CN113332239B - 一种盐酸肾上腺素注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药化学领域，具体涉及一种盐酸肾上腺素注射液及其制备方法。在本发明通过控制注射液中含氧量小于等于2ppm以及控制灌封时安瓿瓶内顶空氧气的体积含量小于等于3％，灌封后采用121℃灭菌12min得到最终产品。通过所述制备方法制备的盐酸肾上腺注射液，符合国家药品标准，且相比《中国药典》2020年版标准要求，显著提高了盐酸肾上腺素注射液的稳定性，更能稳定控制肾上腺素磺酸、D‑肾上腺素的增长，降低了因杂质和异构体的增加而给患者带来的用药安全隐患。

Description

一种盐酸肾上腺素注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种注射液及其制备方法，具体涉及一种盐酸肾上腺素注射液及其制备方法。
背景技术
肾上腺素为(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚，是直接作用在α和β肾上腺素能受体上的肾上腺髓质和内源性儿茶酚胺的活性成分，主要适用于因支气管痉挛所致严重呼吸困难，可迅速缓解药物等引起的过敏性休克，亦可用于延长浸润麻醉用药的作用时间，为各种原因引起的心脏骤停进行心脏复苏的主要抢救用药。
肾上腺素结构式如下：
Figure BDA0003150963710000011
肾上腺素的分子式：C9H13NO3，分子量为：183.21。
天然和合成药物均以L构型为活性体，肾上腺素结构上含有β-苯乙胺的骨架，L构型受多种因素影响会转变为D构型，致使产品的药理活性降低。在生产实际中，针对活性组分L构型异构化而导致的药理活性降低，常规手段是通过生产过程过量投料，以补充产品药理活性上的降低，但是因为临床使用时并未区分L构型和D构型的含量，实际存在着用药安全隐患。另一方面，肾上腺素活性组分受环境因素影响亦极易降解为肾上腺素磺酸等杂质。查阅国内外药典，中国药典ChP2020和英国药典BP2020都对肾上腺素磺酸含量进行了控制，BP2020对D-肾上腺素含量也有严格规定。
国家食品药品监督管理局评审中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文--《关于发布化学药品注射液机和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》，其文规定了：小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法(F0≥12)，如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0≤12)，但均应保证产品灭菌后的SAL(灭菌保证水平sterility assurance level)不大于10-6。采用其他F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的样品，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
如中国发明专利申请CN102335125A(盐酸肾上腺素注射液及其制剂工艺)公开了一种常用的肾上腺素注射液的制备方法，其采用无菌生产工艺进行生产，并采用100℃下灭菌30min；但无菌生产工艺对厂房等操作条件要求较高，生产成本亦较高，无菌保证水平不如终端灭菌工艺。中国发明专利申请CN105982851A(一种盐酸肾上腺素注射液及其制备方法)也是采用100℃下灭菌30min的方法制备盐酸肾上腺素注射液。进一步地，中国发明专利申请CN108078917A(一种盐酸肾上腺素注射液的制备方法)认为CN105982851A所采用的100℃下灭菌30min的方法会由于高温导致盐酸肾上腺素注射液产生对映异构体，因而采用了无菌生产工艺以及终端未灭菌的方式；同样，无菌生产工艺的条件苛刻，成本较高，如不在终端采用灭菌方式，如果生产过程中有任何纰漏，都将导致产品质量的严重问题。
因此，开发一种高质量且稳定、成本低廉、无菌保证水平高(F0≥12)的盐酸肾上腺素注射液的制备方法，满足中国药典2020年二部盐酸肾上腺素注射液的质量标准，并且将有关物质，如肾上腺素磺酸和D-肾上腺素含量控制到较低水平,是科研和医药生产领域的一项研究难点和热点。
发明内容
本发明旨在提供一种能有效控制肾上腺素磺酸和D-肾上腺素含量且可以采用终端灭菌工艺的盐酸肾上腺素注射液的制备方法，以制备一种质量稳定可控、安全可靠的盐酸肾上腺素注射液，降低因杂质和异构体的增加而给患者带来的用药安全隐患，同时成本低廉。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种盐酸肾上腺素注射液的制备方法：通过控制注射液中含氧量小于等于2ppm以及控制安瓿瓶内顶空氧气的体积含量小于等于3％，灌封后采用121℃灭菌12min的终端灭菌。本发明的申请人通过研究后意外地发现，当注射液中的氧含量和安瓿瓶内顶空氧气含量被控制在一定范围内后，原本不能采用高温高压灭菌的盐酸肾上腺素注射液，可以采用高温高压灭菌了，并且采用高温高压灭菌后，不仅使得本方法制得的产品满足中国药典2020年版标准要求的F0≥12，还稳定控制了肾上腺素磺酸、D-肾上腺素的增长。
进一步地，本发明所述控制注射液中含氧量小于等于2ppm的方式包括多种：可以是仅在灌封前控制配制好的注射液中含氧量小于等于2ppm，灌封前的其他步骤中可以不对溶液中的含氧量进行处理；也可以是配制过程中针对部分步骤的溶液选择性控制溶液中含氧量小于等于2ppm，并且在灌封前控制或确认配制好的注射液中含氧量小于等于2ppm；或全部配制过程中的溶液都控制含氧量小于等于2ppm，并且在灌封前控制或确认配制好的注射液中含氧量小于等于2ppm。
优选的，本发明所述制备方法为将氯化钠、焦亚硫酸钠、L(+)-酒石酸、氢氧化钠、依地酸二钠加入含氧量小于等于2ppm的注射用水中溶解后，加入盐酸调节pH为3.0-4.5，再加入肾上腺素，加入盐酸保持溶液pH为3.0-4.5,补加注射用水至全量，控制注射液含氧量小于等于2ppm，经过滤、控制安瓿瓶内顶空氧气的含量小于等于3％灌封、121℃灭菌12min。
进一步地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在配制容器中加入适量的注射用水，使注射用水中含氧量小于等于2ppm；
(2)将氢氧化钠用适量的注射用水溶解，备用；
(3)将氯化钠、焦亚硫酸钠、L-(+)酒石酸、依地酸二钠以及上述步骤(2)获得的氢氧化钠溶液加入上述步骤(1)配制好的注射用水中；
(4)加入盐酸调节步骤(3)获得溶液的pH为3.0-4.5，加入肾上腺素搅拌溶解，加入盐酸保持溶液pH为3.0-4.5，添加注射用水至总量，控制注射液含氧量小于等于2ppm；
(5)将步骤(4)获得的溶液过滤；
(6)将步骤(5)获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，控制安瓿瓶内产品顶空氧气的体积含量小于等于3％，灌封后采用121℃灭菌12min。
进一步地，所述过滤为先经过至少一次0.45μm微孔滤膜过滤，再经过至少两次0.22μm微孔滤膜过滤。
进一步地，通入氮气或二氧化碳等惰性气体控制步骤(1)中注射用水、步骤(4)中注射液和步骤(6)中安瓿瓶顶空的氧含量。
进一步地，所述步骤(1)中控制含氧量小于等于2ppm的方法为：抽真空先排出配置容器及管路中的空气，再通入氮气，循环3次后，加入注射用水至相应的量，通氮至注射用水中含氧量小于等于2ppm。
进一步地，所述步骤(6)中，采用灌装前、灌装后二级充氮或灌装前、灌装后、预热、拉丝前四级充氮的方式，在灌封时安瓿瓶内充入氮气控制产品顶空氧气的体积含量小于等于3％。
进一步地，所述氯化钠、焦亚硫酸钠、L(+)-酒石酸、氢氧化钠、依地酸二钠和肾上腺素的用量为：1mg/ml的肾上腺素、0.1-2.1mg/ml的氢氧化钠、6-8mg/ml的氯化钠、0.2-0.8mg/ml的焦亚硫酸钠、0.1-4mg/ml的L(+)-酒石酸和0.01-0.4mg/ml的依地酸二钠。
优选的，所述肾上腺素为1mg/ml、氢氧化钠为1mg/ml、氯化钠为7.3mg/ml、焦亚硫酸钠为0.457mg/ml、L(+)-酒石酸为2.25mg/ml、依地酸二钠为0.2mg/ml，pH值为3.9。
本发明的上述制备方法制备得到的盐酸肾上腺素注射液，注射液中氧气含量小于等于2ppm，安瓿瓶顶空氧气的体积含量小于等于3％。
进一步地，本发明所述注射液中含有肾上腺素1mg/ml，氢氧化钠0.1-2.1mg/ml，氯化钠6-8mg/ml，焦亚硫酸钠0.2-0.8mg/ml，L(+)-酒石酸0.1-4mg/ml，依地酸二钠0.01-0.4mg/ml，pH值为3.0-4.5，注射液中含氧量小于等于2ppm，安瓿瓶顶空氧气的体积含量小于等于3％。
优选的，本发明所述注射液中，所述肾上腺素为1mg/ml、氢氧化钠为1mg/ml、氯化钠为7.3mg/ml、焦亚硫酸钠为0.457mg/ml、L(+)-酒石酸为2.25mg/ml、依地酸二钠为0.2mg/ml，所述注射液pH值为3.9，注射液中含氧量小于等于2ppm，安瓿瓶顶空氧气的体积含量小于等于3％。
该注射液在高温高压下灭菌(121℃下灭菌12min)，F0≥12，且产品呈无色或几乎无色的澄明液体，等渗，pH为3.0-4.5，满足中国药典2020年版标准要求，加强了对肾上腺素磺酸的控制，增加了对D-肾上腺素的控制，且能稳定控制肾上腺素磺酸和D-肾上腺素的增长，产品安全有效、质量稳定可控，相较于无菌生产工艺，生产成本低廉。
具体实施方式
以下根据具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用产品、试剂和材料均为市购。
实施例1-4
实施例1-4的组分和配比如表1所示：
表1实施例1-4组分和配比
组分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
肾上腺素 1mg/ml 1mg/ml 1mg/ml 1mg/ml
氯化钠 6.5mg/ml 6.0mg/ml 7.3mg/ml 8mg/ml
焦亚硫酸钠 0.6mg/ml 0.8mg/ml 0.457mg/ml 0.2mg/ml
L(+)-酒石酸 4.0mg/ml 3.5mg/ml 2.25mg/ml 0.1mg/ml
依地酸二钠 0.4mg/ml 0.01mg/ml 0.2mg/ml 0.3mg/ml
氢氧化钠 2.1mg/ml 1.5mg/ml 1mg/ml 0.1mg/ml
盐酸溶液 适量至pH 3.0 适量至pH 3.5 适量至pH 3.9 适量至pH 4.5
注射用水 适量至1ml 适量至1ml 适量至1ml 适量至1ml
实施例1-4的制备方法如下：
实施例1：
(1)在配制容器中加入总量95％的注射用水，通入氮气使含氧量小于等于2ppm:抽真空先排出配置容器及管路中的空气，再通入氮气，循环3次后，加入注射用水至总量体积的95％，通氮至注射用水中含氧量小于等于2ppm；
(2)氢氧化钠用适量的注射用水溶解，备用；
(3)将氯化钠、焦亚硫酸钠、L-(+)酒石酸、依地酸二钠、以及上述步骤(2)获得的氢氧化钠溶液加入上述步骤(1)中配制好的注射用水中；
(4)加入盐酸调节步骤(3)获得溶液的pH为3.0，加入肾上腺素搅拌溶解，加入盐酸保持溶液pH为3.0，添加注射用水至总量，通入氮气控制注射液含氧量小于等于2ppm；
(5)将步骤(4)获得的注射液经过一次0.45μm微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm微孔滤膜过滤；
(6)将上述步骤(5)获得的注射液按灌封操作程序进行无菌灌封，采用灌装前、灌装后、预热、拉丝前四级充氮的方式，控制安瓿瓶内产品顶空氧气的体积含量小于等于3％，灌装后采用121℃灭菌12min。
实施例2：
(1)在配制容器中加入总量90％的注射用水；
(2)氢氧化钠用适量的注射用水溶解，备用；
(3)将氯化钠、焦亚硫酸钠、L-(+)酒石酸、依地酸二钠、以及上述步骤(2)获得的氢氧化钠溶液加入上述步骤(1)中配制容器中的注射用水中；
(4)加入盐酸调节步骤(3)获得溶液的pH为3.5，加入肾上腺素搅拌溶解，加入盐酸保持溶液pH为3.5，添加注射用水至总量，通入氮气控制注射液含氧量小于等于2ppm；
(5)将步骤(4)获得的注射液经过一次0.45μm微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm微孔滤膜过滤；
(6)将上述步骤(5)获得的注射液按灌封操作程序进行无菌灌封，采用灌装前、灌装后、预热、拉丝前四级充氮的方式，控制安瓿瓶内产品顶空氧气的体积含量小于等于3％，灌装后采用121℃灭菌12min。
实施例3：
(1)在配制容器中加入总量95％的注射用水，通入氮气使含氧量小于等于2ppm:抽真空先排出配置容器及管路中的空气，再通入氮气，循环3次后，加入注射用水至总量体积的95％，通氮至注射用水中含氧量小于等于2ppm；
(2)氢氧化钠用适量的注射用水溶解，备用；
(3)将氯化钠、焦亚硫酸钠、L-(+)酒石酸、依地酸二钠、以及上述步骤(2)获得的氢氧化钠溶液加入上述步骤(1)中配制好的注射用水中；
(4)加入盐酸调节步骤(3)获得溶液的pH为3.9，加入肾上腺素搅拌溶解，加入盐酸保持溶液pH为3.9，添加注射用水至总量，通入氮气控制注射液含氧量小于等于2ppm；
(5)将步骤(4)获得的注射液经过两次0.45μm微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm微孔滤膜过滤；
(6)将上述步骤(5)获得的注射液按灌封操作程序进行无菌灌封，采用灌装前、灌装后二级充氮的方式，控制安瓿瓶内产品顶空氧气的体积含量小于等于3％，灌装后采用121℃灭菌12min。
实施例4：
(1)在配制容器中加入总量85％的注射用水，通入氮气使含氧量小于等于2ppm:抽真空先排出配置容器及管路中的空气，再通入氮气，循环3次后，加入注射用水至总量体积的85％，通氮至注射用水中含氧量小于等于2ppm；
(2)氢氧化钠用适量的注射用水溶解，备用；溶解氢氧化钠的注射用水为通氮至注射用水中含氧量小于等于2ppm的注射用水；
(3)将氯化钠、焦亚硫酸钠、L-(+)酒石酸、依地酸二钠、以及上述步骤(2)获得的氢氧化钠溶液加入上述步骤(1)中配制好的注射用水中；
(4)加入盐酸调节步骤(3)获得溶液的pH为4.5，加入肾上腺素搅拌溶解，加入盐酸保持溶液pH为4.5，添加注射用水至总量，通入氮气控制注射液含氧量小于等于2ppm；
(5)将步骤(4)获得的注射液经过两次0.45μm微孔滤膜过滤，再经过两次0.22μm微孔滤膜过滤；
(6)将上述步骤(5)获得的注射液按灌封操作程序进行无菌灌封，采用灌装前、灌装后二级充氮的方式，控制安瓿瓶内产品顶空氧气的体积含量小于等于3％，灌装后采用121℃灭菌12min。
实施例1-4制备方法中的相关参数如表2：
表2实施例1-4的制备参数
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
肾上腺素溶解pH 3.0 3.5 3.9 4.5
最终pH 3.0 3.5 3.9 4.5
灭菌方式 121℃、12min 121℃、12min 121℃、12min 121℃、12min
实施例5质量结果分析
将实施例1-4中制得的肾上腺素注射液样品与市售参比制剂进行质量对比以及稳定性对比，肾上腺素磺酸和D-肾上腺素结果见表3所示：
表3实施例1-4与参比制剂质量及稳定性对比
Figure BDA0003150963710000091
从表3中的数据可以看出：0点时，实施例1-4中产品的肾上腺素杂质水平(肾上腺素磺酸、D-肾上腺素)与参比制剂无明显差异。8天高温稳定性考察中，本发明肾上腺素磺酸增长幅度显著较小，实施例1-4相比0点最多增加了6.1％(实施例4)，最低仅增加了3.5％(实施例1)，而参比制剂增加了8.2％；8天强光照稳定性考察中，实施例1-4的8天强光照样品的肾上腺素磺酸均表现出令人惊讶的稳定性，实施例1相比0点仅增加了0.8％，实施例2增加了1.3％，实施例3增加了1.0％，实施例4增加了1.4％，而参比制剂增加了12.7％。
将实施例1-4中制得的肾上腺素注射液样品与参比制剂进行质量对比以及稳定性对比，性状结果见表4所示：
表4实施例与参比制剂质量及稳定性对比
Figure BDA0003150963710000092
Figure BDA0003150963710000101
从表4中的数据可以看出，实施例1-4所得产品在高温和强光条件下放置8天，性状均符合规定，而参比制剂在强光条件下放置4天以上，溶液逐渐显粉红色，不符合规定。

Claims (7)

1.一种盐酸肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将氯化钠、焦亚硫酸钠、L（+）-酒石酸、氢氧化钠、依地酸二钠加入含氧量小于等于2ppm的注射用水中溶解后，加入盐酸调节pH为3.0-4.5，再加入肾上腺素，加入盐酸保持溶液pH为3.0-4.5,补加注射用水至总量获得盐酸肾上腺素注射液，控制注射液含氧量小于等于2ppm，经过滤、控制安瓿瓶内顶空氧气的体积含量小于等于3%，灌封、121℃灭菌12 min；所述肾上腺素为1 mg/ml，所述氢氧化钠为0.1-2.1 mg/ml，所述氯化钠为6-8 mg/ml，所述焦亚硫酸钠为0.2-0.8mg/ml，所述L（+）-酒石酸为0.1-4 mg/ml，所述依地酸二钠为0.01-0.4 mg/ml。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在配制容器中加入适量的注射用水，使注射用水中含氧量小于等于2 ppm；
（2）将氢氧化钠用适量的注射用水溶解，备用；
（3）将氯化钠、焦亚硫酸钠、L-（+）酒石酸、依地酸二钠以及上述步骤（2）获得的氢氧化钠溶液加入上述步骤（1）配制好的注射用水中；
（4）加入盐酸调节步骤（3）获得溶液的pH为3.0-4.5，加入肾上腺素搅拌溶解，加入盐酸保持溶液pH为3.0-4.5，添加注射用水至总量获得盐酸肾上腺素注射液，控制注射液含氧量小于等于2ppm；
（5）将步骤（4）获得的注射液过滤；
（6）将步骤（5）获得的注射液按灌封操作程序进行灌封，控制安瓿瓶内产品顶空氧气的体积含量小于等于3%，灌装后采用121℃灭菌12 min。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述过滤为先经过至少一次0.45μm微孔滤膜过滤，再经过至少两次0.22μm微孔滤膜过滤。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）控制含氧量小于等于2ppm的方法为：抽真空先排出配置容器及管路中的空气，再通入氮气，循环3次后，加入适量的注射用水，通入氮气至注射用水中含氧量小于等于2 ppm。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中，采用灌装前、灌装后二级充氮或灌装前、灌装后、预热、拉丝前四级充氮的方式，控制产品顶空氧气的体积含量小于等于3%。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述肾上腺素为1 mg/ml、氢氧化钠为1 mg/ml、氯化钠为7.3 mg/ml、焦亚硫酸钠为0.457 mg/ml、L（+）-酒石酸为2.25 mg/ml、依地酸二钠为0.2 mg/ml，所述肾上腺素溶解pH值和注射液最终pH值均为3.9。
7.一种盐酸肾上腺素注射液，其特征在于，采用权利要求1-6任一项所述方法制备。
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