CN109998990A - 一种小规格盐酸肾上腺素注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域,具体涉及一种小规格盐酸肾上腺素注射液及其制备方法。所述注射液,每10ml注射用水中包含:肾上腺素1‑2mg、乙二胺四乙酸钙钠3‑10mg、依地酸二钠1‑5mg、氯化钠60‑100mg;基于一个总的发明构思,本发明还公开了该小规格盐酸肾上腺素注射液的制备方法。本发明所制得盐酸肾上腺素注射液经过稳定加速试验,各项指标均在相关质量标准范围内,说明利用本申请技术方案制备的盐酸肾上腺素注射液是一种安全可靠的注射液。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,具体涉及一种小规格盐酸肾上腺素注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸肾上腺素注射液主要适用于因支气管痉挛所致的严重呼吸困难,可迅速缓解药物等引起的过敏性休克,亦可用于延长浸润麻醉用药的作用时间,是各种原因引起的心脏骤停进行心肺复苏的主要抢救用药。
目前国内上市的盐酸肾上腺素注射液有1ml:1mg、0.5ml:0.5mg等规格,上述产品的剂型规格较为单一,且对于体重较轻者,如儿童使用时,需酌情稀释,增加了临床用药的配制程序,增大了用药风险;因此开发一种小规格的盐酸肾上腺素注射液是十分必要的;
专利CN108078917A公开了一种盐酸肾上腺素的制备方法,该方法制备的盐酸肾上腺素注射液中包含肾上腺素、盐酸、氯化钠、依地酸二钠、焦亚硫酸钠和水,是一种安全可靠的肾上腺素注射液。然而,相关研究表明,肾上腺素在亚硫酸根存在下,会生成无生理活性,无光学活性的肾上腺素磺酸(epinephrine sulfonic acid),所以即使加入抗氧化剂,效果也不是太好,物料还是极易被氧化;而专利CN105982851A公开了一种盐酸肾上腺素注射液,包含肾上腺素、氯化钠、依地酸二钠和水,所述配方中去除了焦亚硫酸钠,从而使注射液中不含有磺化物,避免了无光学活性肾上腺素磺酸的形成;但是在该注射液的制备过程中采用了高温灭菌的工序,增加了盐酸肾上腺素对应异构体的产生几率,从而带来用药安全问题。
从药物研发角度来说,减小药物规格并非对常规规格药物原辅料的简单增减,还需要综合考察药物组分配比,优化配方,才能达到更好的药效和稳定性;因此,为确保用药的便捷性和安全性,研发一种小规格盐酸肾上腺素是我们想要解决的技术问题。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明目的是提供一种小规格盐酸肾上腺素注射液,并且基于一个总的发明构思,本发明还公开了该小规格盐酸肾上腺素注射液的制备方法。
为了实现上述技术目的,本发明采用以下技术方案:
一种小规格盐酸肾上腺素注射液,所述注射液,每10ml注射用水中包含:肾上腺素1-2mg、乙二胺四乙酸钙钠3-10mg、依地酸二钠1-5mg、氯化钠60-100mg。
优选的,所述注射液,每10ml注射用水中包含:肾上腺素1mg、乙二胺四乙酸钙钠5-8mg、依地酸二钠2-4mg、氯化钠70-90mg。
进一步优选的,所述注射液,每10ml注射用水中包含:肾上腺素1mg、乙二胺四乙酸钙钠8mg、依地酸二钠3mg、氯化钠80mg。
基于一个总的发明构思,本发明还提供了一种小规格盐酸肾上腺素注射液的制备方法,主要包括以下步骤:
1)在配制罐中加入配制量所需体积的注射用水,待温度降至50-60℃,充氮气30-40min,然后取出一定量备用;
2)在配制罐中加入上述配方量的氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠和依地酸二钠,搅拌至溶解;
3)将配制量的肾上腺素原料药加入适量备用的注射用水中,边搅拌边加盐酸至肾上腺素原料药溶解;然后将配制好的肾上腺素溶液加入配制罐,搅拌10-30min;
4)用盐酸调节配制罐中溶液pH值至3.0-4.5,加入剩余备用注射用水,定容至足量,充分搅拌混匀;
5)将上述溶液经过滤器循环一定时间,取样测定性状、pH值以及可见异物;检测合格后,经过除菌过程,充氮灌封即可。
优选的,所述方法中使用的盐酸浓度为5%-15%。
优选的,上述步骤1)中注射用水的温度为50℃时,步骤3)的搅拌时间为20-30min。
优选的,上述步骤1)中注射用水的温度为60℃时,步骤3)的搅拌时间为10-30min
优选的,所述除菌过程中药液依次经0.45μm折叠筒式过滤器、0.22μm折叠筒式冗余除菌过滤器和0.22μm折叠筒式过滤器;其中所述0.45μm折叠筒式过滤器和0.22μm折叠筒式冗余除菌过滤器上的滤膜为聚醚砜微孔滤膜。
肾上腺素结构中有两个酚羟基,极易氧化,无论是光照还是高温,均会促进其发生氧化反应,因此盐酸肾上腺素注射液不耐受光照和高温;这种不耐受的情况,在本申请小规格注射液的研发过程中更加突出:由于规格减小,使得单支注射液的体积更小,更容易随环境条件而变化,从而增加药剂安全风险;因此本申请技术方案中,通过在盐酸肾上腺素注射液配方中添加金属离子螯合剂,并同时优化辅料配比,从而使所制得小规格盐酸肾上腺素注射液药液分布均匀,稳定性良好;另外,本申请还考察了制备过程对该小规格盐酸肾上腺素注射液的影响,通过优化注射用水温度、盐酸浓度和搅拌时间,配合高效稳定的除菌方式,最大限度的减小药液氧化过程,提高了药物制剂的稳定性。
本发明所制得盐酸肾上腺素注射液经过6个月的稳定加速试验,各项指标均在相关质量标准范围内,说明利用本申请技术方案制备的盐酸肾上腺素注射液是一种安全可靠的注射液。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案,任何不脱离本发明精神和范围的修改或替换,其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围之内。
实施例1
一种盐酸肾上腺素注射液,每支(10mL)包含以下组分:肾上腺素1mg,依地酸二钠3mg,氯化钠80mg;为了考察乙二胺四乙酸钙钠含量对盐酸肾上腺素注射液稳定性的影响,分别选择乙二胺四乙酸钙钠添加量为3mg、5mg、8mg、10mg进行对比试验;
上述盐酸肾上腺素注射液的制备方法,具体包括以下步骤:
1、在配制罐中加入一定体积注射用水,待温度降至55℃,充氮气30min,然后取出适量注射用水备用;
2、在配制罐中加入上述配方量的氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠和依地酸二钠,搅拌10min使溶解;
3、将配制量的肾上腺素原料药加入适量备用的注射用水中,边搅拌边加浓度为10%的盐酸至肾上腺素原料药溶解;然后将配制好的肾上腺素溶液加入配制罐,搅拌30min;
4、测定溶液pH值,并用10%盐酸调节pH值至3.8,加入剩余备用注射用水,定容至足量,充分搅拌混匀;
5、将上述溶液经0.8μm钛棒过滤器粗滤,药液循环10min后,取样测定性状、pH值以及可见异物;
6、检测合格后,将药液经0.45μm折叠筒式过滤器过滤,再经0.22μm折叠筒式冗余除菌过滤器,最后经0.22μm折叠筒式过滤器终端除菌过滤后,充氮灌封即可;其中所述0.45μm折叠筒式过滤器和0.22μm折叠筒式冗余除菌过滤器上的滤膜为聚醚砜微孔滤膜;
由于注射液对温度敏感,在高温下有关物质的变化速度会加快,因此选择在40℃条件下考察添加不同含量乙二胺四乙酸钙钠的注射液的稳定性;放置时间分别为0、5、10天时盐酸肾上腺素注射液的性能对比见表1;
表1 不同放置时间的盐酸肾上腺素注射液性能变化情况对比
从表中可以看出,当乙二胺四乙酸钙钠添加量为3mg,随着放置时间的增加,所制得注射液的pH值、渗透压、杂质含量均比0天出现较大变化;当乙二胺四乙酸钙钠添加量为10mg时,所制得注射液的pH值、渗透压、杂质含量的波动范围反而大于添加量为5mg和8mg的条件;而当乙二胺四乙酸钙钠添加量为5-8mg,所得注射液的参数变化范围较小;
肾上腺素结构中有两个酚羟基,极易氧化,无论是光照还是高温,均会促进其发生氧化反应,因此盐酸肾上腺素注射液不耐受光照和高温;这种不耐受的情况,在本申请小规格注射液的研发过程中更加突出:由于规格减小,使得单支注射液的体积更小,更容易随环境条件而变化。本实施例的结果表明添加5-8mg乙二胺四乙酸钙钠,可以使所得小规格盐酸肾上腺素注射液更稳定。
实施例2
一种盐酸肾上腺素注射液,每支(10mL)包含以下组分:肾上腺素1mg,乙二胺四乙酸钙钠5mg,依地酸二钠3mg,氯化钠80mg,其余为注射用水;
为了考察盐酸浓度对所配制的注射液稳定性的影响,在注射液制备过程中,分别使用5%、10%、15%、20%、30%和40%浓度的盐酸调节pH值,其他制备过程参照实施例1;所述制得的盐酸肾上腺素注射液在40℃条件分别放置0天、5天和10天,注射液性能变化见表2;
表2 不同盐酸浓度条件下制得肾上腺素注射液的性能对比
从表中可以看出,当盐酸浓度为5%、10%、15%时,所制得的肾上腺素注射液pH值、单杂质含量和总杂质含量比较为接近;放置时间到10天时,上述注射液的pH值和杂质含量的波动范围较小,这说明所制得肾上腺素注射液的成分稳定性较好;当盐酸浓度为20%时,所制得的肾上腺素注射液单杂质含量高于浓度为5%-15%的条件,且随着盐酸浓度的增加,注射液中单杂质的含量也会增加;另外,当盐酸浓度为20%、30%和40%时,随着放置时间的增加,注射液的pH值和杂质含量的波动范围逐渐增大,这说明过大的盐酸浓度会影响盐酸肾上腺素注射液的性能及其稳定性。
实施例3
一种盐酸肾上腺素注射液,每支(10mL)包含以下组分:肾上腺素1mg,乙二胺四乙酸钙钠5mg,依地酸二钠3mg,氯化钠100mg,其余为注射用水;
为了考察配制药液所用注射用水的温度对所制得盐酸肾上腺素质量的影响,在注射液制备过程中,注射用水温度分别为40℃,50℃,60℃,70℃时,充入氮气;然后加入配制量所需氯化钠、 乙二胺四乙酸钙钠和依地酸二钠,并加入配制好的盐酸肾上腺素溶液,搅拌30min;分别于搅拌时间10min、20min、30min取样测定药液具体参数,其他配制过程参照实施例1;上述制备过程中所用盐酸的浓度为8%;不同条件下所制得盐酸肾上腺素注射液的纯度和杂质含量见表3;
表3 不同注射用水温度对所制得盐酸肾上腺素注射液性状的影响
从上表可以看出,当注射用水温度为40℃时,搅拌时间30min药液中还存在明显的不溶性颗粒,测定肾上腺素含量仅为95%左右,说明该温度条件下肾上腺素原料药不能很好的溶解;当注射用水温度为50℃时,搅拌时间达到20min,所得注射液呈无色澄明状,测定肾上腺素含量达到99.6%,说明肾上腺素原料药完全溶解;而当注射用水温度为60℃时,搅拌10min即可得到肾上腺素含量为99.7%的药液制剂;当注射用水温度为70℃,虽然搅拌10min所得药液中肾上腺素的含量达到99.6%,但是其中杂质含量高于50℃和60℃的条件,且随着搅拌时间的增加,杂质含量增加。因此在实际生产中,选择合适的注射水温度及搅拌时间,能够较快的使原辅料完全溶解,并且保证药液的稳定性。
试验例1
将实施例1中最优条件,即乙二胺四乙酸钙钠为8mg时所制备的盐酸肾上腺素注射液在温度30±2℃、相对湿度75±5%条件下进行稳定性加速试验,结果如表4所示;
表4 实施例1中制备的盐酸肾上腺素注射液加速试验结果
结果显示,经过6个月的稳定加速试验,所得盐酸肾上腺素注射液的杂质含量略有增加,但是各项指标均在相关质量标准范围内,符合质量标准要求。
试验例2
将实施例2中盐酸浓度为15%时所制备的盐酸肾上腺素注射液,在温度30±2℃、相对湿度75±5%条件下进行稳定性加速试验,结果如表5所示;
表5实施例2中制备的盐酸肾上腺素注射液加速试验结果
结果显示,经过6个月的稳定加速试验,所得盐酸肾上腺素注射液的杂质含量略有增加,但是各项指标均在相关质量标准范围内,符合质量标准要求。
试验例3
将实施例3中注射用水60℃、搅拌时间为20min条件下所制备的盐酸肾上腺素注射液,在温度30±2℃、相对湿度75±5%条件下进行稳定性加速试验,结果如表6所示;
表6实施例3中制备的盐酸肾上腺素注射液加速试验结果
结果显示,经过6个月的稳定加速试验,所得盐酸肾上腺素注射液的杂质含量略有增加,但是各项指标均在相关质量标准范围内,符合质量标准要求。肾上腺素结构中有两个酚羟基,极易氧化,无论是光照还是高温,均会促进其发生氧化反应,因此盐酸肾上腺素注射液不耐受光照和高温;但是利用本申请技术方案制备的盐酸肾上腺素注射液在有效期内相对稳定,是一种安全可靠的注射液。
Claims (8)
1.一种小规格盐酸肾上腺素注射液,其特征在于,所述注射液,每10ml注射用水中包含:肾上腺素1-2mg、乙二胺四乙酸钙钠3-10mg、依地酸二钠1-5mg、氯化钠60-100mg。
2.如权利要求1所述小规格盐酸肾上腺素注射液,其特征在于,所述注射液,每10ml注射用水中包含:肾上腺素1mg、乙二胺四乙酸钙钠5-8mg、依地酸二钠2-4mg、氯化钠70-90mg。
3.如权利要求2所述小规格盐酸肾上腺素注射液,其特征在于,所述注射液,每10ml注射用水中包含:肾上腺素1mg、乙二胺四乙酸钙钠8mg、依地酸二钠3mg、氯化钠80mg。
4.一种小规格盐酸肾上腺素注射液的制备方法,其特征在于,主要包括以下步骤:
1)在配制罐中加入配制量所需体积的注射用水,待温度降至50-60℃,充氮气30-40min,然后取出一定量备用;
2)在配制罐中加入上述配方量的氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠和依地酸二钠,搅拌至溶解;
3)将配制量的肾上腺素原料药加入适量备用的注射用水中,边搅拌边加盐酸至肾上腺素原料药溶解;然后将配制好的肾上腺素溶液加入配制罐,搅拌10-30min;
4)用盐酸调节配制罐中溶液pH值至3.0-4.5,加入剩余备用注射用水,定容至足量,充分搅拌混匀;.
5)将上述溶液经过滤器循环一定时间,取样测定性状、pH值以及可见异物;检测合格后,经过除菌过程,充氮灌封即可。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述方法中使用的盐酸浓度为5-15%。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:上述步骤1)中注射用水的温度为50℃时,步骤3)的搅拌时间为20-30min。
7.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:上述步骤1)中注射用水的温度为60℃时,步骤3)的搅拌时间为10-30min。
8.如权利要求4-7任一项所述的制备方法,其特征在于,所述除菌过程中药液依次经0.45μm折叠筒式过滤器、0.22μm折叠筒式冗余除菌过滤器和0.22μm折叠筒式过滤器;其中,所述0.45μm折叠筒式过滤器和0.22μm折叠筒式冗余除菌过滤器上的滤膜为聚醚砜微孔滤膜。
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