CN113197848B

CN113197848B - 一种重酒石酸间羟胺药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN113197848B
Application number: CN202110564960.0A
Authority: CN
Inventors: 王亮; 焦琴; 包婷婷; 曹佳欣
Original assignee: Chengdu Xinjie Hi Tech Development Co ltd
Current assignee: Chengdu Xinjie Hi Tech Development Co ltd
Priority date: 2021-05-24
Filing date: 2021-05-24
Publication date: 2023-06-09
Anticipated expiration: 2041-05-24
Also published as: CN113197848A

Abstract

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺药物组合物及其制备方法，包括：药学可接受量的重酒石酸间羟胺；药学可接受量的渗透压调节剂氯化钠；药学可接受量的pH缓冲剂；以及注射用水。本发明药物组合物不含有焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，解决了重酒石酸间羟胺注射液制备、贮存和使用中，容易氧化的问题。

Description

一种重酒石酸间羟胺药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种重酒石酸间羟胺药物组合物及其制备方法。

背景技术

重酒石酸间羟胺注射液在临床中用于防治椎管内麻醉时发生的急性低血压；对于出血、药物过敏、手术并发症及脑外伤或脑肿瘤合并休克而引起的低血压，可用于辅助性对症治疗。也可用于辅助治疗心源性休克或败血症所致的低血压。综上所述，重酒石酸间羟胺注射液有着广乏的应用前景。但是重酒石酸间羟胺注射液在使用前的制备、保存及使用中，极易被氧化破坏，导致其疗效降低或者丧失，影响质量。因此如何提供一种优秀的解决办法，从而避免氧化破坏，成为实验者迫切需要解决的问题。

重酒石酸间羟胺化学名称为：(-)-α(1-氨乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐，分子式：C₉H₁₃NO₂·C₄H₆0₆，分子量：317.29，其结构式为：

重酒石酸间羟胺为白色结晶性粉末；呈柱状或颗粒状。在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。

重酒石酸间羟胺注射液，选择澳大利亚Phebra Pty Ltd公司上市的商品名为Aramine的产品为原研制剂，规格为1ml:10mg，目前在澳大利亚、新西兰、爱尔兰等国家上市销售。

重酒石酸间羟胺注射液推荐剂量15至100mg，加入氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中滴注；对于重度休克，可以直接静脉注射，建议剂量为0.5至5mg，随后在500ml输液中加入本品15至100mg稀释后滴注；对于直接静脉注射，建议使用较低的浓度0.5mg/ml。

根据重酒石酸间羟胺注射液原研制剂的说明书中所给出的辅料信息及相关资料信息，处方的组成信息见表1。

表1原研制剂的处方组成

成分	单支用量	功能
			重酒石酸间羟胺	10mg/ml(以间羟胺计)*	活性成分
氯化钠	8.5mg/ml	渗透压调节剂
			焦亚硫酸钠	2.0mg/ml	抗氧剂
注射用水加至	1ml	溶剂

注*：处方中以间羟胺计，在投料时需要折算成重酒石酸间羟胺，单支用量折算后为18.975mg。

研究者考察了重酒石酸间羟胺在添加0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液、双氧水及放置光照4500±500lux条件下进行破坏，发现在在氧化下极易破坏生成杂质F。经分析该杂质F为重酒石酸间羟胺的α-羟基氧化物,其结构式如下：

研究者了解到相关专利为解决氧化破坏问题，采取了各种手段，其中：

专利CN107157925A中加入亚硫酸氢钠、依地酸钙钠、硫辛酸，并向溶液中通入氮气。

专利CN106389312A中加入焦亚硫酸钠、依地酸盐作为抗氧化剂，并向溶液中通入二氧化碳。

专利CN103371969A中以焦亚硫酸钠做为抗氧化剂，并向药液中通入了二氧化碳。

专利CN102802668A中选自亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐和亚硫酸盐化合物之中的至少一种抗氧化剂的稳定化组合物，将重酒石酸间羟胺与抗氧化剂比例控制在0.70-1.30间。

上述公开的专利中均加入了一种或几种抗氧化剂(亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、依地酸盐等)，这些抗氧剂如焦亚硫酸钠可能氧化成亚硫酸盐，而亚硫酸盐可能产生的一些严重不良反应，通常包括支气管痉挛和过敏在内的高度敏感性反应。亚硫酸盐继续被氧化生成硫酸盐，硫酸盐对身体伤害更大。不难发现，抗氧化剂在氧化成亚硫酸盐、硫酸盐过程中，pH并不稳定，更加剧了重酒石酸间羟胺的氧化破坏。上述专利均未对如何建立一个稳定的pH环境的同时避免重酒石酸间羟胺被氧化破坏进行考察。

发明内容

基于上述问题，一方面，本发明提供一种重酒石酸间羟胺药物组合物，该重酒石酸间羟胺药物组合物不含有焦亚硫酸钠，同时建立了一种稳定pH环境，从而克服现有重酒石酸间羟胺氧化的问题。

技术方案是：一种重酒石酸间羟胺药物组合物，包括：

药学可接受量的重酒石酸间羟胺；

药学可接受量的渗透压调节剂氯化钠；

药学可接受量的pH缓冲剂；以及

注射用水。

本发明通过加入pH缓冲剂，建立一个稳定的pH环境，不需要加入焦亚硫酸钠而克服了重酒石酸间羟胺氧化的问题。

可选地，所述药物组合物为注射液。

可选地，所述重酒石酸间羟胺药物组合物中，以1000ml计，药学可接受量的重酒石酸间羟胺含量为17—19g，药学可接受量的渗透压调节剂氯化钠含量为8—9g。

可选地，所述pH缓冲剂为枸橼酸和枸橼酸钠的混合物。

可选地，枸橼酸为无水枸橼酸或枸橼酸一水合物，枸橼酸钠为枸橼酸钠无水物、枸橼酸钠一水合物或枸橼酸钠二水合物。

可选地，所述pH缓冲剂为枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物的混合物。

可选地，所述重酒石酸间羟胺药物组合物中，以1000ml计，枸橼酸一水合物含量为0.2-0.6g，枸橼酸钠二水合物含量为0.05-0.6g。

可选地，所述重酒石酸间羟胺药物组合物pH为3.2-4.5。

可选地，所述重酒石酸间羟胺药物组合物pH为3.5-4.2。

可选地，所述重酒石酸间羟胺药物组合物pH为3.8-3.9。

本申请通过枸橼酸钠二水合物与枸橼酸一水合物联合使用作为注射液的缓冲对，为重酒石酸间羟胺间羟胺注射液建立一个稳定的pH环境，解决了重酒石酸间羟胺氧化的问题。

可选地，所述重酒石酸间羟胺药物组合物使用中，重酒石酸间羟胺的α-羟基氧化物的含量≦0.5％。

可选地，所述重酒石酸间羟胺的α-羟基氧化物的含量≦0.3％。

另一方面，本发明还提供一种制备重酒石酸间羟胺药物组合物的方法。

技术方案是：一种制备上述的重酒石酸间羟胺药物组合物的方法，其特征在于：

⑴将渗透压调节剂氯化钠、pH缓冲剂溶解于注射用水中；

⑵将重酒石酸间羟胺溶解于注射用水中；

⑶将⑵加入⑴中，混合，控制pH；

⑷定容，测定pH和溶氧量；

⑸超滤除热源后；灌装；终端灭菌。

可选地，所述⑸中，用四级过滤系统进行超滤除热源，取1ml灌装于2ml无色中硼硅安瓿中，熔封；终端灭菌为121℃灭菌15分钟。

本发明的原理及有益效果在于：

本申请方法通过pH缓冲剂的加入，虽然未加入焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，却能有效抵御重酒石酸间羟胺的氧化破坏，保证重酒石酸间羟胺注射液制备、贮存、运输和使用中的稳定性，给研究者提供了一种新的思路。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明。

本发明提供的实施例仅为进一步解释本发明，不应解释为对本发明的任何限制。

本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

本发明中，如无特别说明，％指wt％。

实施例1：

Phebra Pty Ltd公司的原研制剂配方见处方1-1。下表2的处方2-1到7-1为根据本实施例的制备方法制备出的注射液。处方1-1作为与处方2-1到7-1的对比。

表2

物料名称

处方1-1

处方2-1

处方3-1

处方4-1

处方5-1

处方6-1

处方7-1

重酒石酸间羟胺

18.975g

氯化钠

8.50g

枸橼酸一水合物

N/A

0.359g

0.32g

0.290g

0.280g

0.260g

0.230g

枸橼酸钠二水合物

N/A

0.084g

0.14g

0.216g

0.226g

0.326g

0.402g

焦亚硫酸钠

2.0g

N/A

注射用水加至

1000ml

pH

N/A

3.2

3.5

3.8

3.9

4.2

4.5

溶氧量D0:mg/L

2.13

2.34

2.42

2.30

1.87

2.23

2.06

备注：N/A表示不适用。

一种重酒石酸间羟胺注射液的制备方法，包括以下步骤：

⑴取处方用量60％的注射用水，称取处方量的渗透压调节剂氯化钠、枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物溶解于注射用水中，搅拌5-10分钟。

⑵另取处方用量35％的注射用水，加入处方量的重酒石酸间羟胺，搅拌8-15分钟。

⑶将⑵中药液在搅拌状态下加入⑴中，搅拌10-15分钟，取样测定pH，控制在目标值±0.05。

⑷定容至处方量，搅拌10-15分钟，取样测定pH和溶氧量。

⑸超滤除热源后；灌装；终端灭菌即得。

本步骤中，用四级过滤系统进行超滤除热源后，取1ml灌装于2ml无色中硼硅玻璃安瓿中，熔封；终端灭菌(121℃灭菌15分钟)即得。

实施例2：

为证明本申请处方的抗氧化特性，本实施例的工艺中通入了氧气进行破坏。

Phebra Pty Ltd公司的原研制剂通入氧气的配方见处方1-2。下表3的处方2-2到7-2为根据本实施例的制备方法制备出的注射液。处方1-2作为与处方2-2到7-2的对比。

表3

物料名称

处方1-2

处方2-2

处方3-2

处方4-2

处方5-2

处方6-2

处方7-2

重酒石酸间羟胺

18.975g

氯化钠

8.50g

枸橼酸一水合物

N/A

0.359g

0.32g

0.290g

0.280g

0.260g

0.230g

枸橼酸钠二水合物

N/A

0.084g

0.14g

0.216g

0.226g

0.326g

0.402g

焦亚硫酸钠

2.0g

N/A

注射用水加至

1000ml

pH

N/A

3.2

3.5

3.8

3.9

4.2

4.5

溶氧量D0:mg/L

8.56

8.98

8.46

8.94

8.68

9.02

8.64

备注：N/A表示不适用。

一种重酒石酸间羟胺注射液的制备方法，包括以下步骤：

⑴取处方用量60％的注射用水，向溶液中充入氧气一定时间，然后加入处方量的渗透压调节剂氯化钠、枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物溶解于注射用水中，搅拌5-10分钟。

⑶将⑵中药液在搅拌状态下加入⑴中，搅拌10-15分钟，取样测pH，控制在目标值±0.05。

⑷定容至处方量，搅拌20-30分钟，搅拌过程中持续向溶液中充入氧气，然后取样测pH和溶氧量。

⑸超滤除热源后；灌装；终端灭菌即得。

本步骤中，用四级过滤系统进行超滤除热源后，取1ml灌装于2ml无色中硼硅玻璃安瓿瓶中，熔封；终端灭菌(121℃灭菌15分钟)即得。

实施例3：

为研究更加苛刻的条件，本实施例的工艺中加入了10％的双氧水进行破坏，加入双氧水是比通入氧气其更加剧烈的破坏条件。

Phebra Pty Ltd公司的原研制剂加入双氧水的配方见处方1-3。下表4的处方2-3到7-3为根据本实施例的制备方法制备出的注射液。处方1-3作为与处方2-3到7-3的对比。

表4

物料名称

处方1-3

处方2-3

处方3-3

处方4-3

处方5-3

处方6-3

处方7-3

重酒石酸间羟胺

18.975g

氯化钠

8.50g

枸橼酸一水合物

N/A

0.359g

0.32g

0.290g

0.280g

0.260g

0.230g

枸橼酸钠二水合物

N/A

0.084g

0.14g

0.216g

0.226g

0.326g

0.402g

焦亚硫酸钠

2.0g

N/A

注射用水加至

1000ml

pH

N/A

3.2

3.5

3.8

3.9

4.2

4.5

加入10％双氧水

10ml

备注：N/A表示不适用。

一种重酒石酸间羟胺注射液的制备方法，包括以下步骤：

⑴取处方用量60％的注射用水，然后加入处方量的渗透压调节剂氯化钠、枸橼酸一水合物和枸橼酸钠二水合物溶解于注射用水中，搅拌5-10分钟。

⑷定容至处方量，搅拌10-15分钟，加入10％双氧水10ml，搅拌5-10分钟，混合均匀。

⑸超滤除热源后；灌装；终端灭菌即得。

实施例4：

将注射液处方1-1到7-3作为样品溶液放置高温试验箱中，温度60±5℃，考察氧化杂质F的变化情况。采用的检测方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以0.04％己烷磺酸钠溶液(用磷酸调pH至3.0)-乙腈(己烷磺酸钠溶液：乙腈的体积比为95:5)为流动相A；以0.03％己烷磺酸钠溶液(用磷酸调pH至3.0)-乙腈(己烷磺酸钠溶液：乙腈体积比为40:60)为流动相B，在210nm波长，流速1ml/min，柱温25℃，对样品溶液进行梯度洗脱。高温10天破坏与未破坏样品的杂质F的含量见表5。

表5高温10天与0天稳定性考察杂质F结果

备注：N.D表示没有检测出。

由上表可知，样品溶液中通入氧气或者加入双氧水进行氧化破坏，然后放置高温条件10天后，本申请的pH3.2到pH4.5样品氧化杂质F均低于原研制剂配方样品(处方1-1、1-2、1-3)。表明本申请的处方有更优秀的稳定性。进一步的可说明pH3.8和pH3.9处方样品0天或者10天杂质F的量均较低。

实施例5：血管刺激性实验

将表2的处方1-1到处方7-1进行血管刺激性，见下表6。

表6

实施例6：溶血性试验

将表2的处方1-1到处方7-1进行溶血试验，见下表7。

表7

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实施例7：豚鼠全身主动过敏性试验

将表2的处方1-1到处方7-1进行豚鼠全身主动过敏性试验，见下表8。

表8

实施例8：被动皮肤过敏试验

将表2的处方1-1到处方7-1进行被动皮肤过敏试验，见下表9。

表9

实施例9：皮下注射局部刺激性试验

将表2的处方1-1到处方7-1进行皮下注射局部刺激性试验，见下表10。

表10

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实施例10：肌肉注射刺激性试验

将表2的处方1-1到处方7-1进行肌肉注射刺激性试验，见下表11。

表11

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以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。