RU2519764C1 - Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций - Google Patents

Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций Download PDF

Info

Publication number
RU2519764C1
RU2519764C1 RU2012151433/15A RU2012151433A RU2519764C1 RU 2519764 C1 RU2519764 C1 RU 2519764C1 RU 2012151433/15 A RU2012151433/15 A RU 2012151433/15A RU 2012151433 A RU2012151433 A RU 2012151433A RU 2519764 C1 RU2519764 C1 RU 2519764C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paracetamol
aqueous solution
solution
stable aqueous
stabilizing
Prior art date
Application number
RU2012151433/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Юлия ТСЕТИ
Original Assignee
Уни-Фарма Клеон Тсетис Фармасьютикал Лабораториз С.А.
Юлия ТСЕТИ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уни-Фарма Клеон Тсетис Фармасьютикал Лабораториз С.А., Юлия ТСЕТИ filed Critical Уни-Фарма Клеон Тсетис Фармасьютикал Лабораториз С.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2519764C1 publication Critical patent/RU2519764C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Abstract

Изобретение относится к стабильному водному раствору парацетамола, применяемому для внутривенных инфузий. Водный раствор включает парацетамол, по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина. Предпочтительно в качестве стабилизаторов используют 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин, монотиоглицерин и тиамин гидрохлорид. Водный раствор парацетамола по изобретению остается стабильным при хранении в течение более 30 суток при повышенных температурах, в частности при 70оС. 18 з. п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к включающей парацетамол фармацевтической композиции для парентерального введения посредством внутривенной инфузии (капельного введения), имеющей оптимальное значение pH 6,0 (составляющее от 5,5 до 6,5), включающей по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина, имеющих подходящую концентрацию, которые способны стабилизировать и солюбилизировать парацетамол даже при повышенных температурах.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к жидкой композиции парацетамола для инъекций по п.1 формулы изобретения, которая стабильна даже при повышенных температурах в течение длительного периода времени.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Парацетамол считается одним из основных активных метаболитов фенацетина и ацетанилида, оказывающим обезболивающее (аналгезирующее) и жаропонижающее действие. Обезболивающее и жаропонижающее действие парацетамола эквивалентно соответствующему действию аспирина, но при этом он также оказывает слабое противовоспалительное действие, и поэтому его применение для лечения воспалительных ревматических заболеваний ограничено.
Известно большое количество фармацевтических препаратов, вводимых перорально или даже местно (топически). Тем не менее, получение фармацевтического препарата для инъекций и, в частности, готового к применению раствора для внутривенного вливания (перфузии), вызывает затруднения из-за того, что парацетамол не слишком хорошо растворим в воде, и его растворы в водных средах нестабильны в присутствии кислорода и/или при воздействии света и разлагаются в результате протекания множества хорошо известных реакций разложения, которые описаны, например, в публикации: "Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol", K.T. Koshy, J.L. Lach, J. Pharmaceutical Sciences, Vol.50 (2) (February 1961), p.113-118. Подобная нестабильность в водной среде проявляется в виде присутствия продуктов разложения, вызывающих окрашивание раствора.
Различные вещества, вызывающие окрашивание раствора, включают бензохиноимины, которые оказывают токсичное действие на печень человека.
Кроме того, окрашивание фармацевтических растворов и, в частности, композиций для инъекций, которые должны быть абсолютно прозрачными, представляет собой серьезную проблему, поскольку наличие окрашивания указывает на присутствие в композиции нежелательных соединений и, следовательно, приводит к отбраковке продукта для инъекций еще до его применения.
Одной из причин разложения парацетамола является протекание реакций химического окисления, в которых основным инициатором разложения является кислород, присутствующий в растворе. Второй причиной разложения может являться деацетилирование аминогруппы, в результате которого образуется пара-аминофенол, который, в свою очередь, быстро разлагается, образуя пара-бензохинонимин. После образования фенолятной формы реакция деацетилирования протекает как при кислом pH, так и (гораздо быстрее) при щелочном pH.
Получение стабильных растворов парацетамола в водных средах возможно при одновременном воздействии нескольких факторов.
1) Установление оптимального pH, при котором образование 4-аминофенола прекращается или сводится к минимуму; так, К. Thomas Koshy и Jon L Lach в цитируемой выше публикации "Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol", J. of Phar. Sci., Vol.50 No. 2 (1961), 113-118, было показано, что гидролиз ацетатной группы парацетамола минимален при pH, составляющем от 4.5 до 6.0.
2) Устранение присутствия кислорода в растворе. Этот способ описан в испанском патенте 2201316, выданном в Испании в результате валидации Европейского патента ЕР 858329 В1, выданного Pharmatop SCR. В этом документе описан способ, согласно которому окисление парацетамола предотвращают, удаляя основной элемент, инициирующий реакцию, т.е. кислород, посредством барботирования азота. Дополнительно раствор хранят в полностью герметичной бутылке, что обеспечивает стабильность парацетамола в растворе в течение длительных периодов времени при наличии минимальных уровней загрязнений и полном отсутствии окрашивания раствора. Можно предположить, что описываемый продукт согласно предшествующему уровню техники должен храниться в подходящих бутылках, предотвращающих попадание в раствор кислорода, и поэтому такие растворы нельзя хранить в отдельных проницаемых для кислорода бутылках, например, изготовленных из полимерных материалов.
Кроме того, в патенте US 6028222 для получения стабильных обезболивающих композиций, содержащих парацетамол, описано применение антагонистов свободных радикалов или акцепторов свободных радикалов, которые могут представлять собой полиолы или органические соединения, замещенные одной или более тиольными функциональными группами. В патенте US 4727064 описано применение алкилированных циклодекстринов для повышения растворимости лекарственных средств, в том числе парацетамола, в воде.
Несмотря на достижения предшествующего уровня техники, ввиду ужесточения требований к качеству и безопасности продукции, существует необходимость дальнейшего повышения стабильности применяемых для внутривенных инфузий водных растворов парацетамола даже при повышенных температурах в течение длительного периода времени и без использования для их хранения абсолютно герметичных емкостей.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, настоящее изобретение относится к стабильному водному раствору парацетамола, применяемому для внутривенных инфузий, который включает по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина.
Суммарная концентрация по меньшей мере одного соединения, стабилизирующего и растворяющего парацетамол в растворе, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, содержащего по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, выбранного из группы, состоящей из солей тиамина, предпочтительно составляет от 0,001 до 20% масс./об.
Значения pH стабильного водного раствора парацетамола согласно изобретению могут составлять от 4,0 до 7,0. Обычно раствор может представлять собой буферный раствор, содержащий буферную композицию, выбранную из по меньшей мере одной из кислотных форм и ионизованных форм следующих соединений: лимонной, яблочной, уксусной, сорбиновой, фосфорной, фумаровой, молочной, глюконовой и винной кислоты или их смесей. Предпочтительно, значение pH составляет от 5,5 до 6,5, и более предпочтительно значение pH доводят до 6. Типичный буфер включает фосфат или цитрат/ацетат натрия и предпочтительно представляет собой дигидрат фосфата динатрия.
Предпочтительный циклодекстрин представляет собой гидроксиалкил-циклодекстрин, в частности 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Обычно концентрация по меньшей мере одного соединения, стабилизирующего и растворяющего парацетамол в растворе, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, составляет от 0,2% масс./об. до 19% масс./об., предпочтительно его концентрация составляет от 0,2% масс./об. до 6,0% масс./об. и более предпочтительно от 0,5 до 3,0% масс./об.
2-Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) предпочтительно выбран из производных, степень замещения которых составляет от 2,5 до 10 гидроксипропильных заместителей в одной молекуле бета-циклодекстрина, более предпочтительно от 3,5 до 8 гидроксипропильных заместителей в одной молекуле бета-циклодекстрина. Молярное отношение количества парацетамола к количеству 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина предпочтительно составляет от 100:1 до 0,1:1, более предпочтительно 5:1, наиболее предпочтительно 1,5:1.
По меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, выбрано из группы, состоящей из тиоглицеринов, цистеина, ацетилцистеина, тиогликолевой кислоты и/или ее солей, дитиотреитола, восстановленного глютатиона, тиомолочной кислоты и/или ее солей, тиомочевины и меркаптоэтансульфоновой кислоты, и обычно представляет собой тиоглицерин, предпочтительно монотиоглицерин, и его концентрация составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.
По меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина, предпочтительно представляет собой гидрохлорид тиамина (тиамин·HCl), и его концентрация предпочтительно составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.
Кроме того, водный раствор может дополнительно содержать другие хелатирующие агенты или комплексообразующие агенты. Хелатирующий или комплексообразующий агент, содержащийся в растворе, может быть выбран из группы, состоящей из ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусной кислоты), нитрилотриуксусной кислоты, этилендиамин-N,N'-диуксусной-N,N'-дипропионовой кислоты, этилендиаминтетра(метилен-фосфорной кислоты), 2,2' (этилендиамино)-димасляной кислоты, этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N',-тетрауксусной кислоты и/или их солей, и предпочтительно представляет собой ЭДТУ. Предпочтительно концентрация хелатирующего или комплексообразующего агента составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.
Стабильный водный раствор парацетамола согласно изобретению может дополнительно включать изотонизирующие агенты, предпочтительно хлорид натрия.
Стабильный водный раствор парацетамола для внутривенной инфузии может быть подвергнут стерилизации нагреванием или фильтрованием.
Типичная концентрация парацетамола составляет от 0,20 до 10% масс./об., предпочтительно от 0,5% до 1,5% масс./об.
Кислород может быть удален из водной среды раствора согласно изобретению барботированием нерастворимого в воде инертного газа (N2).
Композиции согласно изобретению вводят внутривенно, и они стабильны при хранении в течение более 24 месяцев при комнатной температуре. Кроме того, композиции даже могут оставаться стабильными при хранении в течение более 30 суток при повышенных температурах, например при 70°C.
Композиция может быть получена в растворе и может храниться в прозрачных стеклянных контейнерах или бутылках, изготовленных из полимерного материала, например полиэтилена, или в пакетах из мягкого материала, например полиэтилена, поливинилхлорида или полипропилена.
Молярное отношение количества парацетамола к количеству циклодекстрина предпочтительно составляет от 100:1 до 0,1:1, более предпочтительно 5:1 и наиболее предпочтительно 1,5:1.
Типичный раствор содержит от 2 до 200 мг, предпочтительно более 5 мг, наиболее предпочтительно 10 мг парацетамола на один миллилитр раствора.
Содержание комплексообразующего или хелатирующего агента может составлять от 0,001 до 5 мг, предпочтительно от 0,0015 до 1 мг, наиболее предпочтительно 0,1 мг на один миллилитр раствора.
Дополнительно раствор обычно включает от 2 до 150 мг, предпочтительно более 3 мг, наиболее предпочтительно от 6 до 7 мг циклодекстрина на один миллилитр раствора.
Содержание по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, содержащего по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, которое предпочтительно представляет собой монотиоглицерин, может составлять от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,015 до 1 мг, наиболее предпочтительно 0,1 мг на один миллилитр раствора.
Содержание по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, выбранного из группы, состоящей из солей тиамина, которое предпочтительно представляет собой тиамин·HCl, может составлять от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,015 до 1 мг, наиболее предпочтительно 0,1 мг на один миллилитр раствора.
Удобно, если раствор находится в виде, представляющем собой дозировку для однократного введения, которая не превышает 100 миллилитров.
Заявитель настоящего изобретения разработал способ получения стабильного водного раствора, включающего по меньшей мере одно стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе соединение, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина в подходящей концентрации, концентрация парацетамола в котором может составлять более 10 мг на один миллилитр раствора и который при этом стабилен и не требует хранения в холодильнике, если он упакован в прозрачные стеклянные герметично укупоренные флаконы, или в укупоренные пробками стеклянные флаконы, или в бутылки из полимерного материала, например полиэтилена, или в пакеты из мягкого материала, например полиэтилена, поливинилхлорида или полипропилена. "Стабильный" означает, что раствор может храниться по меньшей мере в течение 24 месяцев при комнатной температуре и по меньшей мере 30 суток при повышенной температуре (70°C), но при этом он не окрашивается, и в нем не появляется порошкообразное вещество, видимое невооруженным глазом.
Было обнаружено, что применение стабилизирующе-растворяющих и стабилизирующих соединений согласно изобретению и предпочтительно хелатирующего агента не только повышает растворимость парацетамола до такой степени, что в конечном объеме, составляющем 100 мл, может растворяться 1000 мг парацетамола, но также позволяет стабилизировать раствор, предотвращая образование порошкообразных веществ и окрашивание при повышенной температуре при хранении в ампулах, флаконах и пакетах.
Раствор может быть приготовлен в виде стандартной лекарственной формы, где каждая стандартная лекарственная форма содержит от 100 до 1500 мг парацетамола включительно, более предпочтительно от 600 до 1000 мг включительно, наиболее предпочтительно 1000 мг парацетамола в объеме, не превышающем 100 миллилитров.
Стабилизированный раствор для инъекций согласно изобретению может быть получен способами, известными в данной области техники.
Стабилизированный раствор для инъекций согласно изобретению может быть упакован в подходящие контейнеры, известные в данной области техники (например, стеклянные ампулы, флаконы, картриджи, в стеклянные герметично укупоренные флаконы, или в укупоренные пробками стеклянные флаконы, или в бутылки из полимерного материала, например полиэтилена, или в пакеты из мягкого материала, например полиэтилена, поливинилхлорида или полипропилена). Стеклянные емкости предпочтительно представляют собой прозрачные стеклянные емкости.
Стабилизированный раствор для инъекций согласно изобретению подходит для внутривенного введения.
Для достижения срока хранения, составляющего по меньшей мере 24 месяца, стабилизированный раствор для инъекций согласно изобретению не обязательно должен храниться при пониженных температурах, что позволяет снижать затраты на охлаждение во время транспортировки и хранения, а также позволяет снижать дискомфорт пациента во время введения раствора.
Для более подробного описания изобретения ниже приведены некоторые неограничивающие примеры его осуществления.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Предпочтительная фармацевтическая композиция согласно изобретению включает (Таблица 1):
Таблица 1
Ингредиент Количество/100 мл
Парацетамол 1000 мг
Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) 666 мг
Монотиоглицерин (MTG) 10 мг
ЭДТУ 10 мг
Тиамин·HCl 10 мг
NaCl 600 мг
Дигидрат фосфата динатрия 35,6 мг
Вода для инъекций до 100 мл
Значение pH готового раствора (HCl или NaOH) 1М 5.5-6.5
Пример 2
Состав стандартной лекарственной формы второй композиции (контрольной, сравнительный пример) представлен в нижеследующей Таблице 2:
Таблица 2
Ингредиент Количество/100 мл
Парацетамол 1000 мг
Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) 666 мг
Монотиоглицерин (MTG) 10 мг
ЭДТУ 10 мг
NaCl 600 мг
Дигидрат фосфата динатрия 35,6 мг
Вода для инъекций до 100 мл
Значение pH готового раствора (HCl или NaOH) 1М 5.5-6.5
Пример 3
В лабораторном масштабе были получены композиции, состав которых приведен в Примерах 1 и 2 настоящего изобретения. Этими композициями заполняли прозрачные стеклянные флаконы и пакеты из полимерного материала (пакеты из мягкого материала) и затем исследовали в соответствии с программой оценки стабильности. В приведенных ниже Таблицах 3 и 4 представлены полученные результаты
Таблица 3
Стабильность партий 1000 г/100 мл (Парацетамол-HPBCD) при 70°C в
течение 20 суток
Пример Химическая стабильность Внешний вид Комментарии
Пример 1 Приемлемая концентрация известного продукта разложения Стабильный прозрачный раствор Удовлетворительно, продолжали испытания
Контрольный Пример 2 Приемлемая концентрация известного продукта разложения Желтый цвет Нестабилен, контрольные испытания продолжали до достижения срока хранения 30 суток
Таблица 4
Стабильность партий 1000 мг/100 мл (Парацетамол-HPBCD) при 70°C в течение 30 суток
Пример Химическая стабильность Внешний вид Комментарии
Пример 1 Приемлемая концентрация известного продукта разложения Стабильный прозрачный раствор Удовлетворительно, испытания продолжали
Контрольный Пример 2 Приемлемая концентрация известного продукта разложения Желтый цвет Нестабилен, контрольные испытания продолжали до достижения срока хранения 40 суток
После выдержки в течение 40 суток при 70°C раствор, полученный в Примере 1, оставался прозрачным и бесцветным (как в прозрачных стеклянных флаконах, так и в пакетах из мягкого материала) и не содержал видимого порошкообразного вещества.
В Таблицах 3 и 4 приведены результаты испытаний стабильности композиций парацетамола, содержащих 1000 мг парацетамола в 100 мл раствора; очевидно, что раствор согласно изобретению обладает преимуществами по сравнению с контрольным раствором, содержащим стабилизирующие соединения другого состава.
Пример 4
Для получения 100 стандартных лекарственных форм для внутривенных инъекций, содержащих 1000 мг парацетамола в 100 мл раствора, через 8000 мл воды для инъекций барботировали газообразный азот с целью снизить содержание кислорода. Воду нагревали до 50°C. Обработку продолжали в атмосфере газообразного азота. В 60% однократного объема воды для инъекций добавляли 66,675 г HPBCD (степень замещения 4,69) и перемешивали до растворения. Затем раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Раствор подвергали предварительному фильтрованию через 0,45Рд фильтр и затем добавляли 1 г MTG (монотиоглицерина), 1 г ЭДТУ, 60 г NaCl, 1 г тиамин·HCl и 3,56 г дигидрата фосфата динатрия. Раствор перемешивали до полного растворения MTG, ЭДТУ, NaCl, тиамин·HCl и дигидрата фосфата динатрия. Затем доводили значение pH до 6 добавлением 1М HCl. В раствор добавляли 100 г парацетамола и перемешивали до растворения. При необходимости доводили значение pH до 6 и доводили объем до 100%, добавляя воду для инъекций. Полученный 1000 мг/100 мл раствор парацетамола стерилизовали фильтрованием через 0,22Pm фильтры и помещали в предварительно стерилизованные флаконы или пакеты в стерильных условиях. Флаконы или пакеты герметично укупоривали в стерильных условиях в атмосфере азота. По данным анализа ЖХВР композиция содержала 1000 мг парацетамола в 100 мл раствора.

Claims (19)

1. Стабильный водный раствор парацетамола для применения для внутривенных инфузий, включающий по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина.
2. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором суммарная концентрация по меньшей мере одного соединения, стабилизирующего и растворяющего парацетамол в растворе, выбранного из группы, состоящей из циклодекстринов, по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, содержащего по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, и по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, выбранного из группы, состоящей из солей тиамина, составляет от 0,001% до 20% масс./об.
3. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбрано из группы, состоящей из гидроксиалкил-бета-циклодекстринов.
4. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 2, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, выбрано из группы, состоящей из гидроксиалкил-бета-циклодекстринов.
5. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
6. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 3, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
7. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 4, в котором по меньшей мере одно соединение, стабилизирующее и растворяющее парацетамол в растворе, представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
8. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором концентрация по меньшей мере одного соединения, стабилизирующего и растворяющего парацетамол в растворе, составляет от 0,2% масс./об. до 19% масс./об., предпочтительно от 0,2% масс./об. до 6,0% масс./об., особенно предпочтительно от 0,5% масс./об. до 3,0% масс./об.
9. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, выбрано из группы, состоящей из тиоглицеринов, цистеина, ацетилцистеина, тиогликолевой кислоты и/или ее солей, дитиотреитола, восстановленного глютатиона, тиомолочной кислоты и/или ее солей, тиомочевины и меркаптоэтансульфоновой кислоты.
10. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, представляет собой тиоглицерин, предпочтительно монотиоглицерин.
11. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 3, в котором по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, содержащее по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, представляет собой тиоглицерин, предпочтительно монотиоглицерин.
12. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором концентрация по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, содержащего по меньшей мере одну тиольную функциональную группу, составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.
13. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором по меньшей мере одно стабилизирующее соединение, выбранное из группы, состоящей из солей тиамина представляет собой тиамин·HCl.
14. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором концентрация по меньшей мере одного стабилизирующего соединения, выбранного из группы, состоящей из солей тиамина, составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.
15. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, дополнительно включающий хелатирующий агент.
16. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 15, в котором хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, нитрилотриуксусной кислоты, этилендиамин-N,N'-диуксусной-N,N'-дипропионовой кислоты, этилендиамин-тетра(метилен-фосфорной кислоты), 2,2'-(этилендиамино)-димасляной кислоты, этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты и/или их солей, и предпочтительно представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту.
17. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 16, в котором концентрация хелатирующего агента составляет от 0,001% масс./об. до 0,2% масс./об.
18. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором значение pH составляет от 4,0 до 7,0 и раствор представляет собой буферный раствор, где буферная композиция выбрана из по меньшей мере одной кислотной формы и ионизованной формы следующих соединений: лимонной, яблочной, уксусной, сорбиновой, фосфорной, фумаровой, молочной, глюконовой и винной кислоты или их смесей, и предпочтительно представляет собой дигидрат фосфата динатрия.
19. Стабильный водный раствор парацетамола по пункту 1, в котором концентрация парацетамола составляет от 0,20% до 10% масс./об., предпочтительно от 0,5% до 1,5% масс./об.
RU2012151433/15A 2010-05-19 2011-05-18 Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций RU2519764C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10005258A EP2389923B1 (en) 2010-05-19 2010-05-19 Stable ready to use injectable paracetamol formulation
EP10005258.8 2010-05-19
PCT/EP2011/002482 WO2011144335A1 (en) 2010-05-19 2011-05-18 Stable ready to use injectable paracetamol formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2519764C1 true RU2519764C1 (ru) 2014-06-20

Family

ID=42338244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012151433/15A RU2519764C1 (ru) 2010-05-19 2011-05-18 Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8877817B2 (ru)
EP (1) EP2389923B1 (ru)
CN (1) CN102985069B (ru)
AP (1) AP3151A (ru)
BR (1) BR112012029212A2 (ru)
CA (1) CA2799666C (ru)
CY (1) CY1113999T1 (ru)
DK (1) DK2389923T3 (ru)
ES (1) ES2403121T3 (ru)
HK (1) HK1182315A1 (ru)
HR (1) HRP20130184T1 (ru)
MA (1) MA34314B1 (ru)
MY (1) MY160458A (ru)
PL (1) PL2389923T3 (ru)
PT (1) PT2389923E (ru)
RU (1) RU2519764C1 (ru)
SI (1) SI2389923T1 (ru)
SM (1) SMT201300038B (ru)
TN (1) TN2012000516A1 (ru)
UA (1) UA104381C2 (ru)
WO (1) WO2011144335A1 (ru)
ZA (1) ZA201208605B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA201300398B (en) * 2012-11-27 2013-09-25 Genfarma Laboratories S L Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
WO2016008546A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Everbright Pharmaceuticals S.A.R.L. Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
CN105797166A (zh) * 2016-03-30 2016-07-27 吉林长白山药业集团股份有限公司 用羟丙基环糊精包合对乙酰氨基酚制成液体制剂的方法
WO2018192664A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
WO2019180072A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Parenteral pharmaceutical composition comprising neladenoson bialanate
WO2021222835A1 (en) * 2020-04-30 2021-11-04 Purser Danny C Compositions and methods comprising stable reduced glutathione
GR1010637B (el) * 2023-01-13 2024-02-15 Ιουλια Κλεωνος Τσετη Σταθερο υδατικο διαλυμα παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια εγχυση

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
RU2192249C2 (ru) * 1996-08-05 2002-11-10 СКР Фарматоп Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения
EA008908B1 (ru) * 2003-02-14 2007-08-31 Чо Нгуен-Хуан Инъецируемый жидкий состав парацетамола

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH648371A5 (de) 1982-01-29 1985-03-15 Fischer Ag Georg Anschlusseinrichtung fuer armaturen.
JP2001233787A (ja) * 2000-02-04 2001-08-28 Patents Exploitation Co Bv 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物
US20040045546A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-11 Peirce Management, Llc Pharmaceutical delivery system for oral inhalation through nebulization consisting of inert substrate impregnated with substance (S) to be solubilized or suspended prior to use
CA2705733C (en) * 2007-11-13 2015-02-03 Cadence Pharmaceuticals Reduced dose intravenous acetaminophen
US20110015273A1 (en) * 2008-01-17 2011-01-20 Rajnarayana Kandhagatla Stable pharmaceutical aqueous compositions
US20090246276A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
KR101553358B1 (ko) * 2008-02-29 2015-09-15 가부시키가이샤 메이지 항알레르기제

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
RU2192249C2 (ru) * 1996-08-05 2002-11-10 СКР Фарматоп Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения
EP0858329B1 (fr) * 1996-08-05 2003-06-04 SCR Pharmatop Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
EA008908B1 (ru) * 2003-02-14 2007-08-31 Чо Нгуен-Хуан Инъецируемый жидкий состав парацетамола

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RUCHIRAWAT M et al.: "The effect of thiamine deficiency on the metabolism of acetaminophen (paracetamol)" BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol.30, no.14, 15 July 1981 (1981-07-15), pages 1901-1906. Найдено PubMed, PMID: 7271881. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102985069B (zh) 2014-11-26
HK1182315A1 (en) 2013-11-29
CN102985069A (zh) 2013-03-20
AP3151A (en) 2015-03-31
HRP20130184T1 (hr) 2013-05-31
ZA201208605B (en) 2013-09-25
CA2799666A1 (en) 2011-11-24
ES2403121T3 (es) 2013-05-14
AP2012006597A0 (en) 2012-12-31
SI2389923T1 (sl) 2013-06-28
PL2389923T3 (pl) 2013-06-28
PT2389923E (pt) 2013-03-28
MA34314B1 (fr) 2013-06-01
WO2011144335A1 (en) 2011-11-24
BR112012029212A2 (pt) 2020-09-29
CY1113999T1 (el) 2016-07-27
UA104381C2 (ru) 2014-01-27
US8877817B2 (en) 2014-11-04
TN2012000516A1 (en) 2014-04-01
US20130210922A1 (en) 2013-08-15
MY160458A (en) 2017-03-15
SMT201300038B (it) 2013-07-09
EP2389923A1 (en) 2011-11-30
CA2799666C (en) 2016-02-16
DK2389923T3 (da) 2013-03-18
EP2389923B1 (en) 2013-01-30
WO2011144335A8 (en) 2012-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2519764C1 (ru) Стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций
JP4861162B2 (ja) 注射用パラセタモール液状製剤
EP1948133B1 (en) Argatroban formulation comprising an acid as solubilizer
JP2021534253A (ja) 液体ベンダムスチン医薬組成物
US20220096414A1 (en) Levothyroxine liquid formulations
DK2277546T3 (en) Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation
US8404748B2 (en) Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
BR112013020331B1 (pt) Formulação de armazenamento estável de paracetamol em solução aquosa
EP2804597A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
TWI546087B (zh) Containing aqueous preparations of acetaminophen and ibuprofen
US20120190750A1 (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
US20240033215A1 (en) Injectable formulation with enhanced stability containing dexibuprofen and arginin and their medicine vessel for injection
CN102600068A (zh) 稳定即用的可注射扑热息痛制剂
AU2011200289B2 (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
OA16245A (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation.
EP3222271A1 (en) Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof