CN102985069B - 稳定的随时可用的对乙酰氨基酚注射制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于静脉滴注的稳定的对乙酰氨基酚水溶液，该水溶液含有：至少一种选自环糊精所组成组的对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物、至少一种具有至少一个巯基官能团的稳定化合物、以及至少一种选自维生素B1盐所组成组的稳定化合物。

Description

稳定的随时可用的对乙酰氨基酚注射制剂
本发明涉及一种利用静脉滴注进行胃肠外给药的含有对乙酰氨基酚的药物组合物，该组合物的最佳pH值为6.0(在5.5和6.5之间的范围内)；该组合物以适当的浓度含有：至少一种选自环糊精所组成组的对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物、至少一种具有至少一个巯基官能团的稳定化合物、以及至少一种选自维生素B1(Thiamine)盐所组成组的稳定化合物；该组合物甚至能够在高温下使对乙酰氨基酚稳定化并增加其溶解度。
技术领域
本发明涉及一种如权利要求1所述的对乙酰氨基酚注射液组合物，该注射液组合物甚至在高温下储存较长时间后仍然稳定。
背景技术
一般认为对乙酰氨基酚是具有镇痛及解热特性的非那西丁和N-乙酰苯胺的主要活性代谢物。对乙酰氨基酚具有与阿司匹林相当的镇痛及解热作用但同时却显示弱抗炎作用，因此它在炎性风湿性疾病中的应用是有限的。
已知大量的用于口服给药或者甚至局部给药的药物制剂。然而，由于对乙酰氨基酚非常不溶于水并且其溶解于水介质中的溶液因为在氧气和/或光线存在下经过多条降解路径被分解所以不稳定，因此难以获得用于注射的药物制剂，特别是用于静脉滴注的随时可用的溶液；这是众所周知的并且描述于例如由K.T.Koshy和J.L.Lach在“药物科学杂志(J.ofPharmaceutical Science)，，第50卷(第2期)(1961年2月)第113-118页中发表的“N-乙酰基对氨基酚水溶液的稳定性”一文中。导致溶液着色的降解物质的出现，表明了这种对乙酰氨基酚在水介质中的不稳定性。导致溶液着色的不同物质包括在人体中有肝毒性的苯并亚胺醌类。
然而，药物溶液(特别是必须完全透明的注射制剂)中的着色是严重问题，因为该颜色的存在表明制剂中存在有害化合物，因此导致对注射药品的排斥而不被使用。
对乙酰氨基酚降解的一个原因是基于化学氧化反应，其中存在于溶液中的氧气是该降解的主要因素。降解的第二原因可能是产生氨基的对氨基酚的脱乙酰基反应，对氨基酚也快速地被降解而产生对苯醌酰亚胺。一旦出现酚盐的形态，则在酸性pH值和碱性pH值(快得多)下均可发生此脱乙酰基反应。
可以通过若干个相关操作而获得稳定的溶解于水介质中的乙酰氨基酚溶液。
(1)建立防止4-氨基酚形成或者使4-氨基酚形成最小化的最佳pH值，如K.Thomas Koshy和Jon L.Lach在前述J.of Phar.Sci.第50卷第2期(1961)第113-118页的参考文章“N-乙酰基对氨基酚水溶液的稳定性”中所指出，在pH=4.5和pH=6.0之间使对乙酰氨基酚的乙酰基的水解最小化。
(2)防止溶液中氧的存在。此操作描述于授予Pharmatop SCR的西班牙专利第2,201,316号中，并经过西班牙的欧洲专利EP 858,329B1的验证。此专利文件公开了一种方法：利用氮气鼓泡排除引起反应的主要因素(氧气)，由此防止对乙酰氨基酚的氧化。再将该溶液保存在完全密封瓶中，由此长期确保对乙酰氨基酚在溶液中的稳定性并且使杂质水平最小化且使溶液完全无色。可以认为必须将现有技术的此产品保存在防止氧气渗入溶液的适当的瓶中，因此不能将这些溶液保存在单独的透氧瓶(例如塑料材料)中。
此外，美国专利6,028,222公开了利用自由基拮抗剂或自由基清除剂(可以是多元醇或者被一个或多个巯基官能团取代的有机化合物)而提供稳定的对乙酰氨基酚的镇痛制剂。美国专利4,727,064公开了利用烷基化环糊精来提高药物(尤其是对乙酰氨基酚)在水中的溶解度。
尽管有现有技术的成就，但由于对品质和安全性的要求不断提高，因此需要不断地进一步提高用于静脉滴注的对乙酰氨基酚水溶液的稳定性，甚至在高温下经过较长时间后也稳定并且无需将溶液保存在完全密封的瓶中。
发明内容
因此，本发明涉及一种用于静脉滴注的稳定的对乙酰氨基酚水溶液；该水溶液含有：至少一种选自环糊精所组成组的对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物、至少一种具有至少一个巯基官能团的稳定化合物、以及至少一种选自维生素B1盐所组成组的稳定化合物。
至少一种选自环糊精所组成组的对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物、至少一种具有至少一个巯基官能团的稳定化合物、以及至少一种选自维生素B1盐所组成组的稳定化合物的总浓度优选在0.001%和20%m/v之间。
根据本发明的对乙酰氨基酚水溶液可具有在4.0和7.0之间的pH值。通常，该溶液可以是用从柠檬酸、苹果酸、乙酸、山梨酸、磷酸、富马酸、乳酸、葡萄糖酸和酒石酸或者其混合物的酸形式及离子化形式的至少一个中所选出的缓冲组合物而制成的缓冲液。优选地，pH值是在5.5和6.5之间，更优选地将pH值调整到6。一个典型的缓冲剂包括：磷酸盐或者柠檬酸钠/乙酸钠，优选磷酸二钠二水合物。
优选的环糊精是羟基烷基-环糊精，尤其是2-羟基丙基-β-环糊精。通常，至少一种选自环糊精所组成组的对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物的浓度在0.2%m/v和19%m/v之间，优选在0.2%m/v和6.0%m/v之间，更优选在0.5%和3.0%m/v之间。
优选地，2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)是选自每个β-环糊精分子的羟基丙基取代度优选在2.5和10之间、更优选在3.5和8之间的衍生物。对乙酰氨基酚与2-羟基丙基-β-环糊精的摩尔比优选为100:1至0.1:1、更优选为5:1、最优选为1.5:1。
至少一种具有至少一个巯基官能团的稳定化合物选自：硫代甘油类、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、巯基乙酸和/或其盐、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽、硫代乳酸和/或其盐、硫脲和2-巯基乙磺酸，通常是硫代甘油，优选一硫代甘油，该稳定化合物的浓度在0.001%m/v和0.2%m/v之间。
至少一种选自维生素B1盐所组成组的稳定化合物优选维生素B1盐酸盐，其浓度优选在0.001%m/v和0.2%m/v之间。
另外，本发明的水溶液可以进一步含有其它的螯合剂或络合剂。溶液中的螯合剂或络合剂可以选自：EDTA、次氮基三乙酸(nitrilotriaceticacid)、乙二胺-N,N’-二乙酸-N,N’-二丙酸、乙二胺-四(亚甲基磷酸)、2,2’-(乙二胺)-二丁酸、乙二醇二(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸、和/或其盐所组成的组，优选EDTA。优选地，螯合剂或络合剂的浓度在0.001%m/v和0.2%m/v之间。
根据本发明的稳定的对乙酰氨基酚水溶液可以进一步含有等渗剂，优选氯化钠。
可通过加热或者过滤对用于静脉滴注的稳定的对乙酰氨基酚水溶液进行灭菌。
对乙酰氨基酚的典型浓度是在0.20%和10%m/v之间，优选在0.5%和1.5%m/v之间。
可利用水不溶性惰性气体(N2)对根据本发明的溶液的水介质进行去氧。
根据本发明的组合物将以静脉方式给药，如果在室温下储存大于24个月该组合物为稳定。而且，甚至在高温下(例如70℃)储存大于30天后该组合物稳定。
可将该组合物制成溶液，再将该溶液保存在清洁的玻璃容器或者由聚合物材料(例如聚乙烯)制成的瓶中，或者保存在由聚乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯制成的软材料袋中。
对乙酰氨基酚与环糊精的摩尔比优选为100:1至0.1:1、更优选为5:1、最优选为1.5:1。
通常，每毫升该溶液含有2mg至200mg、优选大于5mg、最优选10mg的对乙酰氨基酚。
每毫升该溶液可含有0.001至5mg、优选0.0015至1mg、最优选0.1mg的络合剂或螯合剂。
此外，每毫升该溶液通常含有2mg至150mg、优选大于3mg、最优选在6mg和7mg之间的环糊精。
每毫升该溶液可含有0.01至5mg、优选0.015至1mg、最优选0.1mg的至少一种具有至少一个巯基官能团的稳定化合物(优选一硫代甘油)。
每毫升该溶液可含有0.01至5mg、优选0.015至1mg、最优选0.1mg的至少一种选自维生素B1盐所组成组的稳定化合物(优选维生素B1盐酸盐)。
有利地，该溶液采用不超过100毫升的单位剂量的形式。
具体实施方式
本发明人已发现一种制备以适当浓度含有至少一种选自环糊精所组成组的对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物、至少一种具有至少一个巯基官能团的稳定化合物、及至少一种选自维生素B1盐所组成组的稳定化合物的稳定水溶液的方法；该水溶液不仅能够具有大于10mg/ml溶液的对乙酰氨基酚浓度，而且当把该水溶液包装在清洁的玻璃密封玻璃小瓶、或者带塞的玻璃小瓶、或者由聚合物材料(例如聚乙烯)制成的瓶、或者由聚乙烯或聚氯乙烯或聚丙烯制成的软材料袋中时为稳定且无需冷藏。“稳定”表示该溶液在室温下可以保存至少24个月且在高温(70℃)下可以保存至少30天，并且不出现着色和眼睛可看见的颗粒物。
已发现，根据本发明的溶解稳定化合物及稳定化合物(优选螯合剂)的使用，不仅将对乙酰氨基酚的溶解度增加到能够将1000mg对乙酰氨基酚溶解于100ml最终体积的程度，而且有效地使该溶液稳定化从而在将该溶液在安瓿瓶、玻璃小瓶和袋中并于高温下储存时防止颗粒物和颜色的形成。
可将该溶液调配在单位剂型中，各单位剂量含有100mg至1500mg、更优选600mg至1000mg、最优选1000mg的对乙酰氨基酚，单位剂型的体积不超过100毫升。
可利用本领域已知方法来制备本发明的稳定化注射溶液。
可将本发明的稳定化注射溶液包装入本领域已知的适当容器中(例如，玻璃安瓿瓶、玻璃小瓶、小盒、玻璃密封的玻璃小瓶，或者带塞的玻璃小瓶，或者由聚合物材料(例如聚乙烯)制成的瓶，或者由聚乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯制成的软材料袋)。优选地，玻璃应是清洁玻璃。
本发明的稳定化注射溶液适合于静脉给药。
本发明的稳定化注射溶液在无需在冷藏条件下储存的情况下提供至少24个月的保质期，从而节省运输及储存期间的冷藏费用，并且缓解给药期间的患者不适。
现在，将参考以下非限制性实施例更详细地说明本发明。
实施例
实施例1
根据本发明的优选药物组合物含有：
表1：
成分 量/100ml
对乙酰氨基酚 1000mg
羟基丙基-β-环糊精(HPBCD) 666mg
一硫代甘油(MTG) 10mg
EDTA 10mg
维生素B1盐酸盐 10mg
NaCl 600mg
磷酸二钠二水合物 35.6mg
加注射用水至 100ml
最终pH值(用1M HCl或NaOH调整) 5.5-6.5
实施例2
以下表2中提供第二制剂的单位组合物(对照，比较例)：
表2：
成分 量/100ml
对乙酰氨基酚 1000mg
羟基丙基-β-环糊精(HPBCD) 666mg
一硫代甘油(MTG) 10mg
EDTA 10mg
NaCl 600mg
磷酸二钠二水合物 35.6mg
加注射用水至 100ml
最终pH值(用1M HCl或NaOH调整) 5.5-6.5
实施例3
制造本发明实施例1和2中所给出的实验室规模制剂，将其填充入清洁玻璃小瓶和聚合物材料(软材料袋)中并且进行稳定性研究。以下的表3-表4中汇总了所得结果：
表3：
表4：
根据实施例1的溶液在70℃下储存40天后仍然是清洁和无色(在清洁的玻璃小瓶和软材料袋中)，无可见颗粒物。
表3-表4中的稳定性评估表明：根据本发明的1000mg/100ml对乙酰氨基酚制剂及溶液比具有稳定化合物不同组成的对照溶液具有优势。
实施例4
为了制备用于静脉注射的1000mg/100ml对乙酰氨基酚单位制剂，用氮气对8000ml注射用水(WFI)进行吹扫以减少氧气。将水加热至50℃。在氮气覆盖下继续进行处理。将66.675g的HPBCD(DS 4.69)添加到60%的WFI每批体积中并搅拌，直到溶解。然后让该溶液冷却至室温。将该溶液用0.45Pg过滤器进行预过滤，接着添加1g MTG、1g EDTA、60g NaCl、1g维生素B1盐酸盐和3.56g磷酸二钠二水合物。搅拌该溶液，直到所有的MTG、EDTA、NaCl、维生素B1盐酸盐和磷酸二钠二水合物均溶解。然后，用1M HCl将pH值调节至6。将100g对乙酰氨基酚添加到该溶液中并搅拌，直到溶解。将pH值调节至6(要求这样)，用WFI调整到100%体积。通过使用0.22Pm过滤器的过滤，对所形成的1000mg/100ml对乙酰氨基酚溶液进行灭菌，在无菌条件下将该溶液填充入经预先灭菌的玻璃小瓶或袋中。在无菌条件下在氮气中将玻璃小瓶或袋加以密封。该制剂含有1000mg/100ml对乙酰氨基酚，正如用HPLC所确认。

Claims (9)

1.一种用于静脉滴注的稳定的对乙酰氨基酚水溶液，含有：至少一种选自环糊精所组成组的对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物、至少一种具有至少一个巯基官能团的稳定化合物、以及至少一种选自维生素B1盐所组成组的稳定化合物，其中所述至少一种选自维生素B1盐所组成组的稳定化合物的浓度是在0.001％m/v和0.2％m/v之间。
2.如权利要求1所述的稳定水溶液，其中，所述至少一种对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物选自羟基烷基-β-环糊精。
3.如权利要求1或2所述的稳定的对乙酰氨基酚水溶液，其中，所述至少一种对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物是2-羟基丙基-β-环糊精。
4.如权利要求1至3中任一项所述的稳定水溶液，其中，所述至少一种对乙酰氨基酚在溶液中的溶解稳定化合物的浓度是在0.5％m/v和3.0％m/v之间。
5.如前述权利要求中任一项所述的稳定的对乙酰氨基酚水溶液，还含有螯合剂。
6.如权利要求5所述的稳定的对乙酰氨基酚水溶液，其中所述螯合剂选自：EDTA、次氮基三乙酸、乙二胺-N,N'-二乙酸-N,N'-二丙酸、乙二胺-四(亚甲基磷酸)、2,2'-(乙二胺)-二丁酸、乙二醇二(2-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸、和/或其盐。
7.权利要求5或6所述的稳定的对乙酰氨基酚水溶液，其中，所述螯合剂的浓度是在0.001％m/v和0.2％m/v之间。
8.如前述权利要求中任一项所述的稳定的对乙酰氨基酚水溶液，其中，所述pH值是在4.0和7之间，所述溶液用从柠檬酸、苹果酸、乙酸、山梨酸、磷酸、富马酸、乳酸、葡萄糖酸和酒石酸或者其混合物的酸形式和离子化形式的至少一个中所选出的缓冲组合物进行缓冲。
9.如前述权利要求中任一项所述的稳定的对乙酰氨基酚水溶液，其中，对乙酰氨基酚的浓度是在0.5％和1.5％m/v之间。
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