JPH04145025A - ブレオマイシン類の安定な水溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は注射又はインフュージョン（ｉｎｆｕｓｉｏｎ
）での投与に好適な用事再溶解不要なブレオマイシン類
の安定な水溶液製剤に関する。

（従来の技術） ブレオマイシンは、１９６２年梅沢らにより発見された
抗腫瘍性抗生物質であり、放線菌、例えばストレプトミ
セス属に属するストレプトミセス−バーチシラスを通常
の栄養源を含有する液体培地で通気攪拌下に培養するこ
とにより産生され、培養濾液より公知の方法で抽出、精
製することにより、一原子の銅をキレートした青色粉末
として得られる。（梅沢ら、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ　１９Ａ巻、２１０頁、１９６６年） 通常の培養法によれば、末端アミン残基が異なる十数種
のブレオマイシン混合物が生産される。

又、末端アミン残基に対応する第一級アミンを前駆体と
して培養液に添加する方法により培養すれば、一種類の
ブレオマイシンが選択的に産生される。

第一の方法で得られるブレオマイシン混合物及び第二の
方法により得られるペプロマイシンが、それぞれの脱銅
体として癌治療の臨床面で広く使用されており特に偏平
上皮癌を中心に、皮膚癌、頭頚部癌、肺癌、悪性リンパ
腫、前立腺癌などで優れた成績を上げている。

これら臨床で用いられているブレオマイシン類は通常水
溶液中では極めて不安定であり、それぞれ、凍結乾燥粉
末として供給されており用時再溶解し注射、又は１ｎｆ
ｕｓｊｏｎで投与されている。

（発明が解決しようとする課題） しかし、用時溶解して使用する事は繁忙時には極めて面
倒であり、ブレオマイシンのような強力な抗腫瘍剤の場
合には溶解時の事故、例えば液漏れ等は、注射液を作る
個人に健康上の危害を与える危険性もある。そのため、
再溶解を必要としないブレオマイシン類の水溶液製剤の
製造が求められていたが、その不安定性の為未だに実現
されていない。

本発明の目標は、少なくとも冷所（〈１０℃）、２年間
安定な（＜ＩＯＸの含量低下）ブレオマイシン類の水溶
液製剤を供給することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明者らはブレオマイシン水溶液の安定性を向上させ
るため種々検討した結果、ブレオーマイシン類の水溶液
の安定性はその溶液のｐＨに大きく影響されｐＨ４，６
〜６好ましくはｐＨ４，８〜５．６より好ましくはｐＨ
５，０〜５．４に調整する事により安定化されること及
びその溶液の調製に金属塩類を用いることにより更に安
定な水溶液となることを見出し本発明を完成した。

本発明においてはブレオマイシン類の濃度は特に制限は
ないが、使用目的により異なり、注射を目的とする場合
は２〜２０ｍｇ力価／ｍｌ　、　１ｎｆｕｓｉｏｎで用
いる場合には、０．０５〜０．２ｍｇ力価／ｍｌで用い
ることが好ましい。

本発明でｐＨ調整用に用いられる酸としては、生理学的
に許容されるものであれば特に制限はないが、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、燐酸、酢酸、クエン酸、
コハク酸等が挙げられる。ｐＨの安定化という面で、燐
酸、酢酸、クエン酸などの緩衝液の使用がより好ましい
。

又、本発明で同様に用いられる金属塩類としては、上記
の酸の金属塩であれば何でも良いが、特に、安定化の観
点からは、ニッケル、亜鉛、銅、ガリウム、インジウム
、ビスマス等の二価の金属と上記の酸の塩が好ましい。

これら酸、塩類は、単独に、或いは適当に組み合わせて
使用される。

又、これらの濃度はｐＨが前記の範囲なら特に限定はな
いが通常０．００１−１０％、好ましくは０．旧〜５Ｘ
程度である。

本発明の水溶液製剤は通常バイアルまたはアンプルまた
はプラスチック製輸液用ボトルに密封して供給される。

次に、実験例により、本発明のブレオマイシン類の水溶
液製剤が安定である事を示す。

実験例１゜ ブレオマイシンを５ｍｇ力価／ｍｌとなるように０゜０
５Ｍ酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液に溶解し、表Ｉに示す
ｐＨの溶液を調整、これを４０℃、ｌＯ日間保存後、高
速液体クロマトグラフィーにより残存ブレオマイシン量
を定量した。

結果は表１に示すようにｐＨ４，６〜６．０で安定であ
ることを示している。

表１ブレオマイシン水溶液の安定性に対する１）Ｆｌの
影響 ｐＨ ブレオマイシン残存量（ 対初期値Ｘ） ４．０ ４．４ ４．６ ４．８ ５．０ ５．２ ５．４ ５．６ ６．０ ８４．９ ８５．８ ８８．７ ８９．５ ９２．４ ９１．０ ９２．７ ９０．５ ８８．１ 実験例２゜ 後記実施例２の製剤を６０°Ｃ４日間保存後、高速液体
クロマトグラフィーにより残存ブレオマイシン量を定量
した。結果を表２に示す。塩類の添加により著しく安定
化されていることが明らかである。

表２ブレオマイシン水溶液の安定性に対する塩類の添加
の影響 添加塩類 ブレオマイシン残存量 （対初期値Ｘ） 硫酸亜鉛 塩化ニッケル 硫酸インジウム 酢酸銅 硫酸ガリウム 次硝酸ビスマス 次に、実施例により本発明の製剤を具体的に示す 実施例１ ブレオマイシンｔｓｏｍｇ力価を０．０５Ｍの燐酸ナト
リウム溶液に溶解し、クエン酸を加えてｐＨを５に調製
全容を３０ｍ１とし、ミリポアーろ通夜、３ｍｌづつバ
イアル瓶に充填、密栓した。

この製剤を用い、高速液体クロマトグラフィーで残存ブ
レオマイシン量を定量する方法により、３０℃、４０℃
、５０℃の苛酷条件下の安定性を求めた。その結果から
本製剤は、１０℃以下においては２年間の保存が可能で
ある事が予測された。（＜ＩＯＸの含量低下） 実施例２ ブレオマイシン１５０ｍｇ力価、硫酸亜鉛１５ｍｇを生
理食塩水に溶解３０ｍ１としくｐＨ５）　、ミリポアー
ろ通夜３ｍｌづつバイアル瓶に充填、密栓した。

表２に示した他の塩類についても同様に処理し”溶液製
剤とした。

実施例３ ブレオマイシン１５０ｍｇ力価を０．０５Ｍの燐酸ナト
リウムを含む生理食塩水に溶解し、クエン酸を加えてｐ
Ｈを５に調整全容を１０１００Ｏとし、ミリポアーろ通
夜、１００ｍ１づつ輸液用プラスチ・ツク組番こ充填、
密栓した。

（発明の効果） 本発明により得られるブレオマイシン水溶液製剤は使用
時の煩雑さ、危険性を回避するのみでなく、製造工程に
おいても凍結乾燥を省く車力（出来コストの低い製品を
供給出来ると言う利点も持特許出願人　　日本化薬株式
会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ブレオマイシン類０．０５〜２０ｍｇ力価／ｍｌを
   含み、ｐＨが４．６〜６である水溶液製剤 ２、ブレオマイシン類に酸、塩類を加えることにより、
   ｐＨを４．８〜５．６に調整した水溶液製剤