JPH0321252A - シスプラチン高張液 - Google Patents
シスプラチン高張液Info
- Publication number
- JPH0321252A JPH0321252A JP1294763A JP29476389A JPH0321252A JP H0321252 A JPH0321252 A JP H0321252A JP 1294763 A JP1294763 A JP 1294763A JP 29476389 A JP29476389 A JP 29476389A JP H0321252 A JPH0321252 A JP H0321252A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- cisplatin
- sodium chloride
- chloride
- milligrams
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 102
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 101
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 100
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 76
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 abstract description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 abstract description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 abstract description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 abstract description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100459438 Caenorhabditis elegans nac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001669680 Dormitator maculatus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000946191 Galerina sp Laccase-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000034404 cisplatin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
(1)発明の分野
本発明はシスプラチンの薬学的組戒物に関する。
(2)背景技術
シスプラチンは重要な抗腫瘍剤として出現し、現在米国
において転移性精巣癌、転移性卵巣癌および進行膀胱癌
の治療に対して承認されている。
において転移性精巣癌、転移性卵巣癌および進行膀胱癌
の治療に対して承認されている。
シスプラチンは通常、使用前に注射用水、u. s.
p, 、で再構戊される凍結乾燥粉末として入手でき
る。例えば、米国国立癌研究所、癌治療ディビジョンは
研究者に凍鮎乾燥シスプラチンを提供し、それは水で再
構成すると毎艷に対し、シスプラチンlmgs塩化ナト
リウム9■およびマンニトール10■を含む溶液を生じ
、生ずる溶液のpt+は約3.5〜5.5である(NC
I治験薬、薬学データ (NC I Investi
gational Drugs, Pharm−ace
utical Data ). 1 9 8 5*
9pT 4 〜7 7)。
p, 、で再構戊される凍結乾燥粉末として入手でき
る。例えば、米国国立癌研究所、癌治療ディビジョンは
研究者に凍鮎乾燥シスプラチンを提供し、それは水で再
構成すると毎艷に対し、シスプラチンlmgs塩化ナト
リウム9■およびマンニトール10■を含む溶液を生じ
、生ずる溶液のpt+は約3.5〜5.5である(NC
I治験薬、薬学データ (NC I Investi
gational Drugs, Pharm−ace
utical Data ). 1 9 8 5*
9pT 4 〜7 7)。
米国特許第4. 670. 262号には低級アルコー
ルを含む凍結乾燥シスプラチン組底物が開示されている
。
ルを含む凍結乾燥シスプラチン組底物が開示されている
。
即用(ready−to−use) シスプラチン溶
液が米国特許第4. 310, 515号および欧州特
許出願第143. 478号中に開示された。最近の日
本公開62/292. 722〔ダーウェント(Der
went) Na 8 8−032992)には生理食
塩水中の、腎毒性を低下するために塩化マグネシウムを
含むシスプラチンの溶液が開示されている。しかし、水
性環境中のシスプラチンの固有の不安定性のために、再
構或した凍結乾燥シスプラチンまたは即用シスプラチン
溶液はかなりの量の「アクア化白金種」の形戒を示す。
液が米国特許第4. 310, 515号および欧州特
許出願第143. 478号中に開示された。最近の日
本公開62/292. 722〔ダーウェント(Der
went) Na 8 8−032992)には生理食
塩水中の、腎毒性を低下するために塩化マグネシウムを
含むシスプラチンの溶液が開示されている。しかし、水
性環境中のシスプラチンの固有の不安定性のために、再
構或した凍結乾燥シスプラチンまたは即用シスプラチン
溶液はかなりの量の「アクア化白金種」の形戒を示す。
これらの分解生戊物はシスプラチン毒性に対する潜在的
物質として関係づけられ、従って、これらの種をできる
だけ少なく含む配合物をもつことが望まれる。
物質として関係づけられ、従って、これらの種をできる
だけ少なく含む配合物をもつことが望まれる。
グリーン(Greene) ほか〔アメリカン・ジャー
ナル・オブ・ホスピタル・ファーマシイ (八m.J,
Hosp, Pharmacy). 1979, 3
6 :38〜43)はMCIシスプラチン配合物を用い
て、室温で0.9%塩化ナトリウム溶液で再構或した後
1時間未満にシスプラチンの約3%が分解し、その水準
が約24時間一定に保たれ;一層大きいシスブラチン減
が、より低い塩化ナトリウム濃度で観察されたことを示
した。グリーン(Greene)の研究におけるシスプ
ラチン食塩水溶液のpHは約4であった。
ナル・オブ・ホスピタル・ファーマシイ (八m.J,
Hosp, Pharmacy). 1979, 3
6 :38〜43)はMCIシスプラチン配合物を用い
て、室温で0.9%塩化ナトリウム溶液で再構或した後
1時間未満にシスプラチンの約3%が分解し、その水準
が約24時間一定に保たれ;一層大きいシスブラチン減
が、より低い塩化ナトリウム濃度で観察されたことを示
した。グリーン(Greene)の研究におけるシスプ
ラチン食塩水溶液のpHは約4であった。
ヒンカル(llincal)はか〔ジャーナル・オブ・
バレンテラル・ドラッグ・アソシエーション(J,Pa
renteral Drug Assoc.) .
1 9 7 9. 3 3 :107〜16〕は0.
9%塩化ナトリウムまでのシスプラチン水溶液に対する
24時間にわたる安定化効果を報告した。同一研究にお
いて、シスプラチンが25℃でpH7.5の5%炭酸水
素ナトリウム溶液中で不安定であると認められ、シスプ
ラチンのアルカリ性溶液は平衡が高pllで不利にシフ
トされることができるので回避すべきことが示唆された
。
バレンテラル・ドラッグ・アソシエーション(J,Pa
renteral Drug Assoc.) .
1 9 7 9. 3 3 :107〜16〕は0.
9%塩化ナトリウムまでのシスプラチン水溶液に対する
24時間にわたる安定化効果を報告した。同一研究にお
いて、シスプラチンが25℃でpH7.5の5%炭酸水
素ナトリウム溶液中で不安定であると認められ、シスプ
ラチンのアルカリ性溶液は平衡が高pllで不利にシフ
トされることができるので回避すべきことが示唆された
。
リタースト(Litterst) ( }ヰシコロジ
ー・アンド●アブライド●ファルマコロジ−(Toxi
col,Appl, Pharmacol,). 1
9 8 1 . 6 1 : 9 9 〜108〕
は4.5%塩化ナトリウムを含む高張液中で投与された
シスプラチンのマウス中の毒性を研究した。使用された
シスプラチンは米国国立癌研究所、癌治療ディビジョン
から入手された。その研究は高塩溶液中で投与されたシ
スプラチンが水または生理食塩水中で投与された薬物よ
りも有意に低い毒性であることを示した。
ー・アンド●アブライド●ファルマコロジ−(Toxi
col,Appl, Pharmacol,). 1
9 8 1 . 6 1 : 9 9 〜108〕
は4.5%塩化ナトリウムを含む高張液中で投与された
シスプラチンのマウス中の毒性を研究した。使用された
シスプラチンは米国国立癌研究所、癌治療ディビジョン
から入手された。その研究は高塩溶液中で投与されたシ
スプラチンが水または生理食塩水中で投与された薬物よ
りも有意に低い毒性であることを示した。
アムダル(Aamdal)はか〔ジャーナル・オブ・ザ
・ナショナル・カンサー・インスティチュート(J.N
atl.Cancer inst.), 1 9 8
4. 7 3 :743〜752〕はまた、シスプ
ラチンに加えてマンニトールおよび塩化ナトリウムを含
む市販配合物を用いてシスプラチンを高張塩溶液中に調
製した。1■/−シスプラチン並びに1.8%、4.0
%および6.0%(W/V)塩化ナトリウムを含む溶液
を調製し、シスプラチンの抗腫瘍活性に対する高塩化ナ
トリウム濃度の効果をマウス中で評価した。
・ナショナル・カンサー・インスティチュート(J.N
atl.Cancer inst.), 1 9 8
4. 7 3 :743〜752〕はまた、シスプ
ラチンに加えてマンニトールおよび塩化ナトリウムを含
む市販配合物を用いてシスプラチンを高張塩溶液中に調
製した。1■/−シスプラチン並びに1.8%、4.0
%および6.0%(W/V)塩化ナトリウムを含む溶液
を調製し、シスプラチンの抗腫瘍活性に対する高塩化ナ
トリウム濃度の効果をマウス中で評価した。
使用された凍結乾燥シスプラチンはファーミクリア・カ
ルロ−xルバ[Fermitalia Carlo B
rba(Milan,Italy>)およびブリストノ
レ・ラボラトリーズ(Bristol Laborat
ories( Syacuse, NY) )から入手
された。
ルロ−xルバ[Fermitalia Carlo B
rba(Milan,Italy>)およびブリストノ
レ・ラボラトリーズ(Bristol Laborat
ories( Syacuse, NY) )から入手
された。
オゾルス(Ozols)はか〔アナルス・オブ・インタ
ーナル・メディシン(Ann Internal Me
d、),19(14.100:19〜24〕は40mg
/m’シスプラチンを2 5 0rriI!の3%食塩
水中で30分注入として投与したo 2m′の体表面積
を仮定すると、投与された溶液は0.32■/rdのシ
スプラチン濃度を有したであろう。
ーナル・メディシン(Ann Internal Me
d、),19(14.100:19〜24〕は40mg
/m’シスプラチンを2 5 0rriI!の3%食塩
水中で30分注入として投与したo 2m′の体表面積
を仮定すると、投与された溶液は0.32■/rdのシ
スプラチン濃度を有したであろう。
前記3研究において、溶液のpHが調整されず、溶液の
安定性が評価されなかった。我々は5%塩化ナトリウム
により再構或されたlバイアルのシスプラチンのpHを
測定し、それは4.75であった。
安定性が評価されなかった。我々は5%塩化ナトリウム
により再構或されたlバイアルのシスプラチンのpHを
測定し、それは4.75であった。
これはNCIモノグラフ中に与えられたpH範囲に一致
する。0、9%塩化ナトリウムによる再構或は、塩の濃
度がpHに対しわずかの効果を有すると思われるので類
似のpHを有する溶液を生ずると予想される。
する。0、9%塩化ナトリウムによる再構或は、塩の濃
度がpHに対しわずかの効果を有すると思われるので類
似のpHを有する溶液を生ずると予想される。
発明の概要
本発明は、毎一に対して1■までのシスプラチンおよび
塩化ナトリウム約20〜100mgにより生威されるも
のに等価の量の薬学的に許容できる塩化物イオン源を含
み、溶液のpt+が約5.0〜約7.5の範囲内にある
ことができる安定な即用シスプラチン水溶液を提供する
。
塩化ナトリウム約20〜100mgにより生威されるも
のに等価の量の薬学的に許容できる塩化物イオン源を含
み、溶液のpt+が約5.0〜約7.5の範囲内にある
ことができる安定な即用シスプラチン水溶液を提供する
。
本発明の他の観点はシスプラチン毎部に対し、25〜1
00部の薬学的に許容できる塩化物イオン源を含み、剤
形が低級アルカノールを実質的に含まない、非経口希釈
剤による再構或のためのシスプラチン薬学的剤形を提供
する。
00部の薬学的に許容できる塩化物イオン源を含み、剤
形が低級アルカノールを実質的に含まない、非経口希釈
剤による再構或のためのシスプラチン薬学的剤形を提供
する。
発明の詳細な説明
シスプラチンは水溶液中で不安定であることが知られ、
速やかに種々の「アクア化白金種」、二量体、三量体の
形或と平衡を生ずる〔フェアリーほか(Fairlie
and Whitehouse) ,バイオケミカル
・7 7 /l/? :] Oジー(Biochem.
Pharmacol.),31,933 (1982)
)。これらの分解生戒物の形或はシスプラチン活性の損
失だけでなく、またシスプラチンよりも潜在的に一層毒
性の物質の増加を意味する。研究は0.9%塩化ナトリ
ウム溶液中のシスプラチンが一層低い塩化ナトリウム濃
度を有する溶液よりも少い程度に分解することを示した
けれども、シスプラチンの損失はなお室温で24時間で
約3%である。さらに、平衡がアルカリ性条件のもとて
分解生成物へ不利にシフトするので、これまで人半可能
な即用溶液はすべて約2〜約4の範囲内のpHを有する
。そのような酸性注射溶液は非常に刺激性で、従って化
学療法をうける患者にとって追加の負担であることがで
きる。
速やかに種々の「アクア化白金種」、二量体、三量体の
形或と平衡を生ずる〔フェアリーほか(Fairlie
and Whitehouse) ,バイオケミカル
・7 7 /l/? :] Oジー(Biochem.
Pharmacol.),31,933 (1982)
)。これらの分解生戒物の形或はシスプラチン活性の損
失だけでなく、またシスプラチンよりも潜在的に一層毒
性の物質の増加を意味する。研究は0.9%塩化ナトリ
ウム溶液中のシスプラチンが一層低い塩化ナトリウム濃
度を有する溶液よりも少い程度に分解することを示した
けれども、シスプラチンの損失はなお室温で24時間で
約3%である。さらに、平衡がアルカリ性条件のもとて
分解生成物へ不利にシフトするので、これまで人半可能
な即用溶液はすべて約2〜約4の範囲内のpHを有する
。そのような酸性注射溶液は非常に刺激性で、従って化
学療法をうける患者にとって追加の負担であることがで
きる。
上記欠点は、シスプラチン水溶液に高濃度の塩化物イオ
ンを供給し、それにより現在人手できるものよりも生理
学的pHに近い安定な即用シスプラチン溶液の調製を可
能にすることにより克服できることが見出された。
ンを供給し、それにより現在人手できるものよりも生理
学的pHに近い安定な即用シスプラチン溶液の調製を可
能にすることにより克服できることが見出された。
本発明の即用シスプラチン溶液はl■/mal’までの
シスプラチンおよび塩化ナトリウム約20〜約1 0
0 mg/rrf!により生戊されるものに等価の量の
薬学的に許容できる塩化物イオン源を含む。溶液のpH
は約5.0〜7.5に調整される。好ましくはシスプラ
チン濃度は約0.2〜約1.0mg/mfである。
シスプラチンおよび塩化ナトリウム約20〜約1 0
0 mg/rrf!により生戊されるものに等価の量の
薬学的に許容できる塩化物イオン源を含む。溶液のpH
は約5.0〜7.5に調整される。好ましくはシスプラ
チン濃度は約0.2〜約1.0mg/mfである。
好ましい塩化物イオン源は塩化ナトリウムであり、それ
は好ましくは約40〜約60+ng/iの濃度で存在し
、約50■/rdが最も好ましい。我々は塩化ナ}IJ
ウムが60mg/rn!より高い濃度で存在できるけれ
ども、一層高い塩濃度が即用シスプラチン溶液に有意な
追加安定性を与えないことを認めた。溶液に対する好ま
しいpH範囲は約5.6〜約6.5であり、最も好まし
くは約6.0〜約6.5である。本発明のシスプラチン
溶液は、公知即用シスプラチン溶液と実質的に同様の方
法で使用できる。
は好ましくは約40〜約60+ng/iの濃度で存在し
、約50■/rdが最も好ましい。我々は塩化ナ}IJ
ウムが60mg/rn!より高い濃度で存在できるけれ
ども、一層高い塩濃度が即用シスプラチン溶液に有意な
追加安定性を与えないことを認めた。溶液に対する好ま
しいpH範囲は約5.6〜約6.5であり、最も好まし
くは約6.0〜約6.5である。本発明のシスプラチン
溶液は、公知即用シスプラチン溶液と実質的に同様の方
法で使用できる。
本発明の溶液はシスプラチンを塩化ナトリウムを含む水
中に所望濃度に溶解することにより容易に泪製される。
中に所望濃度に溶解することにより容易に泪製される。
アクア化種の前記形戊のために、塩化ナトリウムを最初
に水中に溶解し、次いでシスプラチンを加えることが好
ましい。塩化ナトリウムが好ましい塩化物イオン源であ
るけれども、他の薬学的に許容できる塩化物イオン源、
例えば塩化カリウム、塩化カルシウム、N−メチルグル
カミン塩酸塩、塩化コリンなどもまた使用できる。
に水中に溶解し、次いでシスプラチンを加えることが好
ましい。塩化ナトリウムが好ましい塩化物イオン源であ
るけれども、他の薬学的に許容できる塩化物イオン源、
例えば塩化カリウム、塩化カルシウム、N−メチルグル
カミン塩酸塩、塩化コリンなどもまた使用できる。
必要であれば、溶液のpHを薬学的に許容できる酸例え
ば塩酸、または薬学的に許容できる塩基例えば水酸化ナ
トリウム、の添加により所望水準に調整する。溶液は他
の戒分を実質的に含まないことができ、またはそれが他
の薬学的添加物例えばマンニトールを含むことができる
。保存剤もまた望むならば添加できる。バルクシスプラ
チンは光から保謹すべきであり;従って調製法は、好ま
しくは低い光暴露下に、暗所中または非常に弱めた光中
で行なわれる。
ば塩酸、または薬学的に許容できる塩基例えば水酸化ナ
トリウム、の添加により所望水準に調整する。溶液は他
の戒分を実質的に含まないことができ、またはそれが他
の薬学的添加物例えばマンニトールを含むことができる
。保存剤もまた望むならば添加できる。バルクシスプラ
チンは光から保謹すべきであり;従って調製法は、好ま
しくは低い光暴露下に、暗所中または非常に弱めた光中
で行なわれる。
lmg/rn1のシスプラチンおよび50■/rn1の
塩化ナトリウムを含むシスプラチン溶液の調製に対する
教示は次のように与えられる: (1)注射用水、U. S. P, 、約900mI
lを20〜30℃で適当な容器に入れる。
塩化ナトリウムを含むシスプラチン溶液の調製に対する
教示は次のように与えられる: (1)注射用水、U. S. P, 、約900mI
lを20〜30℃で適当な容器に入れる。
(2)塩化ナトリウム50gをかくはんしながら加えて
溶解する。
溶解する。
(3)暗所(または非常に弱めた光中〉でシスプラチン
1. 0 gを5分間にわたって急速かくはんしながら
注意深く散入させる。溶解するまでかくはんする(約2
〜4時間が必要である〉。
1. 0 gを5分間にわたって急速かくはんしながら
注意深く散入させる。溶解するまでかくはんする(約2
〜4時間が必要である〉。
(4) 0.1〜1.ON−NaOHを加えてpHを
約5.5〜6.5に調整する。0.5時間かくはんする
。
約5.5〜6.5に調整する。0.5時間かくはんする
。
(5)注射用水、u. s. p. 、で容積を1
1にする。暗所中でさらに1時間かくはんする。
1にする。暗所中でさらに1時間かくはんする。
(6)全体に無菌技術を用い、溶液を光から保護する2
( a〉溶液を適当な0.22ミクロンメンプランフィルタ
ーに通す。
( a〉溶液を適当な0.22ミクロンメンプランフィルタ
ーに通す。
b〉濾液を適当な容器中に捕集する。
C〉所要容積を適当な褐色ガラスバイアルに満たす。適
当な栓[20mmダイキヨウ(Daikyo) ]およ
びアルミニウムふたで・密閉する。
当な栓[20mmダイキヨウ(Daikyo) ]およ
びアルミニウムふたで・密閉する。
それによりlmg/m1のシスプラチン、50mg/一
の塩化ナトリウムを含み、6.5のpHを有するシスプ
ラチン溶液が調製された。同様に、前に用いたシスプラ
チン1.0gの代りに0.5gを、また塩化ナトリウム
5−Ogの代りに25gを用いることにより0. 5
1Ilg/一のシスプラ−チンおよび25mgの塩化ナ
トリウムを含む溶液が得られた。
の塩化ナトリウムを含み、6.5のpHを有するシスプ
ラチン溶液が調製された。同様に、前に用いたシスプラ
チン1.0gの代りに0.5gを、また塩化ナトリウム
5−Ogの代りに25gを用いることにより0. 5
1Ilg/一のシスプラ−チンおよび25mgの塩化ナ
トリウムを含む溶液が得られた。
約0. 6■/一またはそれ以上のシスプラチンを含む
シスプラチン溶液は4℃で保持すればシスプラチン結晶
を析出することができる。しかし、結晶はふりまぜて4
0℃に温めることにより再溶解させることができる。0
. 5 mg/一またはそれ未満のシスプラチンを含む
溶液は4℃で貯蔵したときにシスプラチン結晶を析出し
ない。
シスプラチン溶液は4℃で保持すればシスプラチン結晶
を析出することができる。しかし、結晶はふりまぜて4
0℃に温めることにより再溶解させることができる。0
. 5 mg/一またはそれ未満のシスプラチンを含む
溶液は4℃で貯蔵したときにシスプラチン結晶を析出し
ない。
l■/一のシスプラチン、50■/一または9mg /
at’の塩化ナトリウムを含み、2.5、4.2およ
び6。5のpHを有する溶液の安定性を25℃、37℃
および45℃で評価した。試料を定期的に、シスプラチ
ン、トリクロロアンミノ白金(TCAP)、およびアク
ア化種について高速液体クロマトグラフィーを用いて検
定した。結果は表I中に示される。
at’の塩化ナトリウムを含み、2.5、4.2およ
び6。5のpHを有する溶液の安定性を25℃、37℃
および45℃で評価した。試料を定期的に、シスプラチ
ン、トリクロロアンミノ白金(TCAP)、およびアク
ア化種について高速液体クロマトグラフィーを用いて検
定した。結果は表I中に示される。
表■中のデータから、5%塩化ナトリウムを含む溶液が
同一pHで0.9%塩化ナ} IJウムを含む溶液より
有意に少ないアクア化種を含むことが明らかである。5
%塩化ナ} IJウム溶液がわずかに高い水準のトリク
ロロアンミノ白金(TCAP)を示すけれども、これは
TCAPがシスプラチンまたはアクア化種よりはるかに
激しさの少ない毒性であることが知られているので許容
できる妥協であると考えられる。表■から、5%塩化ナ
トリウムでpH6.5における無傷シスプラチンの量が
、実験の持続期間中pff2.5およびpH4.2にお
けるものに匹敵することもまた明らかである。これはシ
スプラチンがpH2.5および4.2に比べてpH6.
5で広範囲に分解する0.9%塩化ナトリウム溶液と鮮
明な対照をなす。従って、本発明の即用シスプラチン溶
液は公知即用溶液と同様の安定性プロフィルを、高い溶
液酸性度の不利益なしに示す。
同一pHで0.9%塩化ナ} IJウムを含む溶液より
有意に少ないアクア化種を含むことが明らかである。5
%塩化ナ} IJウム溶液がわずかに高い水準のトリク
ロロアンミノ白金(TCAP)を示すけれども、これは
TCAPがシスプラチンまたはアクア化種よりはるかに
激しさの少ない毒性であることが知られているので許容
できる妥協であると考えられる。表■から、5%塩化ナ
トリウムでpH6.5における無傷シスプラチンの量が
、実験の持続期間中pff2.5およびpH4.2にお
けるものに匹敵することもまた明らかである。これはシ
スプラチンがpH2.5および4.2に比べてpH6.
5で広範囲に分解する0.9%塩化ナトリウム溶液と鮮
明な対照をなす。従って、本発明の即用シスプラチン溶
液は公知即用溶液と同様の安定性プロフィルを、高い溶
液酸性度の不利益なしに示す。
前記シスプラチン溶液は凍結乾燥することができる。凍
結乾燥生成物はシスプラチン毎部に対し塩化ナトリウム
25〜100部を含む。薬学的に許容できる添加物例え
ばマンニトールは場合によりシスプラチンに対して約l
O〜150部で含まれることができる。塩化ナトリウム
の量は水による再itで少くとも45mg/一の塩化ナ
トリウム濃度を有する溶液を生ずるのに十分でなければ
ならない。例えば凍結乾燥剤形のバイアルはシスプラチ
ン5〜10mg,塩化ナトリウム225〜500■およ
びマンニトール50〜500■を含むことができる。凍
結乾燥用の溶液のpHは塩酸を用いて約2〜3のpH範
囲に調整できるが、しかしpH調整は必須ではない。臨
床使用には、凍結乾燥シスプラチンを初めに普通の非経
口希釈剤例えば注射用水、U. S. P. 、で
再構或してシスプラチン1mg/mlを含む溶液を生威
させる。
結乾燥生成物はシスプラチン毎部に対し塩化ナトリウム
25〜100部を含む。薬学的に許容できる添加物例え
ばマンニトールは場合によりシスプラチンに対して約l
O〜150部で含まれることができる。塩化ナトリウム
の量は水による再itで少くとも45mg/一の塩化ナ
トリウム濃度を有する溶液を生ずるのに十分でなければ
ならない。例えば凍結乾燥剤形のバイアルはシスプラチ
ン5〜10mg,塩化ナトリウム225〜500■およ
びマンニトール50〜500■を含むことができる。凍
結乾燥用の溶液のpHは塩酸を用いて約2〜3のpH範
囲に調整できるが、しかしpH調整は必須ではない。臨
床使用には、凍結乾燥シスプラチンを初めに普通の非経
口希釈剤例えば注射用水、U. S. P. 、で
再構或してシスプラチン1mg/mlを含む溶液を生威
させる。
以下は本発明の凍結乾燥シスプラチンの典型的な調製操
作である。
作である。
(1)以下すべてに対し非常に弱めた間接光中で、20
〜25℃で、注射用水、U. S, P, 、約9
0 0rnlを適当な校正剤容器に入れる。
〜25℃で、注射用水、U. S, P, 、約9
0 0rnlを適当な校正剤容器に入れる。
(2)かくはんしながら塩化ナトリウム5 0. 0
gおよびマンニトール1 0. 0 gを加える。或分
が溶解するまでかくはんする。
gおよびマンニトール1 0. 0 gを加える。或分
が溶解するまでかくはんする。
(3)シスプラチン1.0gを5分間にわたり敗入する
。シスプラチンが溶解するまでかくはんする。
。シスプラチンが溶解するまでかくはんする。
さらに10分間かくはんする。
(4)かくはんを止め、注射用水、U, S. P
.、で容積を1リットルにする。
.、で容積を1リットルにする。
(5)さらに0.5時間激しくかくはんする。
無菌操作の使用:
(6)溶液を窒素圧下に0.2ミクロン孔径メンブレン
フィルターに通し、濾液を捕集する。
フィルターに通し、濾液を捕集する。
(7)溶液IQmj!を20−アンバーフリントガラス
バイアルに満たす。
バイアルに満たす。
(8)06Fで72時間、次いで80°Fで48時間凍
結乾燥する。
結乾燥する。
(9)20mmダイキョウ(Daikyo)栓を挿入し
、アルミニウムのふたで密閉する。
、アルミニウムのふたで密閉する。
上記操作により、各バイアルはシスプラチン10■、塩
化ナトリウム500■、およびマンニトール100mg
を含む。
化ナトリウム500■、およびマンニトール100mg
を含む。
凍結乾燥したシスプラチンの固態安定性および再構或溶
液の安定性を、次の組或および特性を有する4配合物A
SB,CおよびDを用いて評価した: 配合 シスプラチン (mg/パイアル) NaC 1 (■/バイアル〉 マンニトール (■/バイアル) HCC’) pH(〜lmg/一に再構或) AB 55 250 250 5050 + 6.45 3.38 シスプラチン力価 直接検定 5.000 4.925 4.9
20 5.140Cl添加で検定’) 5.030
4.870 5.040 5.205%変化”
+Q.6 −1. 1 +2. 4 +l
, 3(1)+=凍結乾燥前溶液のpHをIN−H(l
を用いて2.5に調整した;−=pHを調整しなかった
(pH=4.7〜5.0〉。
液の安定性を、次の組或および特性を有する4配合物A
SB,CおよびDを用いて評価した: 配合 シスプラチン (mg/パイアル) NaC 1 (■/バイアル〉 マンニトール (■/バイアル) HCC’) pH(〜lmg/一に再構或) AB 55 250 250 5050 + 6.45 3.38 シスプラチン力価 直接検定 5.000 4.925 4.9
20 5.140Cl添加で検定’) 5.030
4.870 5.040 5.205%変化”
+Q.6 −1. 1 +2. 4 +l
, 3(1)+=凍結乾燥前溶液のpHをIN−H(l
を用いて2.5に調整した;−=pHを調整しなかった
(pH=4.7〜5.0〉。
(2) p}12.5 (HCi!) 1 0%l
Lac1による二倍希釈後検定した。
Lac1による二倍希釈後検定した。
(3)存在するアクア化白金種の量の一般指標。
表 ■
凍結乾燥シスプラチン固体の安定性1)残留する原シス
プラチン 56℃ 2 週 L週 99. 1 (0) 100. 0 (0)99.
6 (0) 98. 1 (. 3)97.
8 (. 6) 3) 96. 6 (. 79)
”97.0(.77)”) 97.4(.86)’)% 配合物 . 45℃ 2週 4週 A 99.8(0)” 100.5(0)8 102.
7(0) 98.7(.4)C 97.3(.69)
3)97.4(.8)”D 97.8(.57)” 9
8.0(.58)”1〉 検定時に注射用水、U.
S. P. 、で再構戒した。
プラチン 56℃ 2 週 L週 99. 1 (0) 100. 0 (0)99.
6 (0) 98. 1 (. 3)97.
8 (. 6) 3) 96. 6 (. 79)
”97.0(.77)”) 97.4(.86)’)% 配合物 . 45℃ 2週 4週 A 99.8(0)” 100.5(0)8 102.
7(0) 98.7(.4)C 97.3(.69)
3)97.4(.8)”D 97.8(.57)” 9
8.0(.58)”1〉 検定時に注射用水、U.
S. P. 、で再構戒した。
%TCAPが括弧内に示される。
原始シスプラチン力価はpH2.5 (H(1)、10
%NaC1希釈剤による二倍希釈で測定したものである
。
%NaC1希釈剤による二倍希釈で測定したものである
。
表
■
l■/ml7に再構或し、非経ロビヒクルで希釈したシ
スプラチンの安定性〈24℃〉%残存シスプラチン 5%デキストロース 0.9%NaC1にA 9
4.5 94.8 95。3 9
4.3B 95.6 92.9
96.9 95.5C 83.7
79.6 94.7 93.1D
82,7 79.6 98.5
95.0表■は本発明の実施例〈配合物AおよびB〉
が極端な温度で従来技術系(CおよびD〉より安定であ
ることを示す。そのような組威物は20〜25℃におけ
る生成物の貯蔵を保証できない熱帯地方の国または他の
気候に有用であろう。配合物CおよびDの一般に低い力
価は一部゛は前記のようなアクア化種の形或のためであ
る。
スプラチンの安定性〈24℃〉%残存シスプラチン 5%デキストロース 0.9%NaC1にA 9
4.5 94.8 95。3 9
4.3B 95.6 92.9
96.9 95.5C 83.7
79.6 94.7 93.1D
82,7 79.6 98.5
95.0表■は本発明の実施例〈配合物AおよびB〉
が極端な温度で従来技術系(CおよびD〉より安定であ
ることを示す。そのような組威物は20〜25℃におけ
る生成物の貯蔵を保証できない熱帯地方の国または他の
気候に有用であろう。配合物CおよびDの一般に低い力
価は一部゛は前記のようなアクア化種の形或のためであ
る。
表■中のデータは、シスプラチン凍結乾燥物質中の5%
NaCj!の使用が再構或溶液を、塩化物のないビヒク
ル例えば5%デキストロースを含め、種々の希釈剤中に
希釈することを可能にすることを示す。4および24時
間に残留するシスプラチンパーセントは、5%デキスト
ロース中に0. 9%NaCj!を含む再構或凍結乾燥
物質(配合物CおよびD)の希釈が力価の損失および非
常に多量の毒性アクア化種の形成のために許容されない
ことを示す。また表m中に示されるように、生理食塩水
(0.9%NaCA)を用いた5%Na(l含有再構戒
凍結乾燥物質の10倍希釈が、同様に希釈した0.9%
NaCjt含有再構或凍結乾燥物質のそれに等しい力価
を有する。これは最終溶液中の類似塩化物の濃度が約1
%NaCj!濃度に相当するためである。
NaCj!の使用が再構或溶液を、塩化物のないビヒク
ル例えば5%デキストロースを含め、種々の希釈剤中に
希釈することを可能にすることを示す。4および24時
間に残留するシスプラチンパーセントは、5%デキスト
ロース中に0. 9%NaCj!を含む再構或凍結乾燥
物質(配合物CおよびD)の希釈が力価の損失および非
常に多量の毒性アクア化種の形成のために許容されない
ことを示す。また表m中に示されるように、生理食塩水
(0.9%NaCA)を用いた5%Na(l含有再構戒
凍結乾燥物質の10倍希釈が、同様に希釈した0.9%
NaCjt含有再構或凍結乾燥物質のそれに等しい力価
を有する。これは最終溶液中の類似塩化物の濃度が約1
%NaCj!濃度に相当するためである。
安定性研究に用いたすべてのシスプラチン参照標準溶液
が5%NaC R (w/ v) 、0.0 5 N
−HCfl溶液中に1mg/mlシスプラチンとして新
たに調製されたことに注目すべきである。これは標準中
の「アクア化pt種」の最少の形或を保証する。
が5%NaC R (w/ v) 、0.0 5 N
−HCfl溶液中に1mg/mlシスプラチンとして新
たに調製されたことに注目すべきである。これは標準中
の「アクア化pt種」の最少の形或を保証する。
水または生理食塩水中に調製されたシスプラチン溶液は
「アクア化Pt種」との速やかな平衡のためにシスプラ
チン力価が低く、従ってこれらの標準を用いる検定は不
自然に高いシスプラチン力価を生ずることができる。
「アクア化Pt種」との速やかな平衡のためにシスプラ
チン力価が低く、従ってこれらの標準を用いる検定は不
自然に高いシスプラチン力価を生ずることができる。
本発明の範囲は発明を示すために特に例示した組戒物お
よびバラメーターによって限定されず、特許請求の範囲
によって示されることを理解すべきである。
よびバラメーターによって限定されず、特許請求の範囲
によって示されることを理解すべきである。
Claims (14)
- (1)溶液毎ミリリットルに対して1.0ミリグラムま
でのシスプラチンおよび塩化ナトリウム約20〜100
ミリグラムにより生成されるものに等価の量の薬学的に
許容できる塩化物イオン源を含み、約5.0〜約7.5
のpHを有する非経口投与に適する密閉容器中のシスプ
ラチンの安定水溶液。 - (2)塩化物源が塩化ナトリウムである、請求項(1)
記載の溶液。 - (3)溶液のpHが約5.6〜約6.5である、請求項
(1)記載の溶液。 - (4)溶液中のpHが約6.0〜約6.5である、請求
項(1)記載の溶液。 - (5)溶液毎ミリリットルに対し、塩化物イオンの量が
塩化ナトリウム40〜60ミリグラムにより生成される
ものに等しい、請求項(1)記載の溶液。 - (6)溶液毎ミリリットルに対して塩化ナトリウム約4
0〜60ミリグラムを含み、前記溶液が約5.6〜約6
.5のpHを有する、請求項(2)記載の溶液。 - (7)溶液のpHが約6.0〜約6.5である、請求項
(6)記載の溶液。 - (8)溶液毎ミリリットルに対してシスプラチン約0.
2〜1.0ミリグラムおよび塩化ナトリウム約45〜5
5ミリグラムを含み、前記溶液が約5.6〜約6.5の
pHを有する、請求項(2)記載の溶液。 - (9)溶液のpHが約6.0〜約6.5である、請求項
(8)記載の溶液。 - (10)溶液毎ミリリットルに対してシスプラチン約0
.5〜1.0ミリグラムおよび塩化ナトリウム約50ミ
リグラムを含み、前記溶液が約6.0〜約6.5のpH
を有する、請求項(8)記載の溶液。 - (11)溶液のpHが約6.5である、請求項(10)
記載の溶液。 - (12)シスプラチン毎部に対し、塩化ナトリウム約2
5〜100部を含み、剤形が低級アルカノールを実質的
に含まない、非経口希釈剤による再構成のためのシスプ
ラチンの薬学的剤形。 - (13)さらに、薬学的に許容できる添加物を約10〜
150部含む、請求項(12)記載の剤形。 - (14)添加物がマンニトールである、請求項(13)
記載の剤形。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US270330 | 1981-06-04 | ||
US27033088A | 1988-11-14 | 1988-11-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0321252A true JPH0321252A (ja) | 1991-01-30 |
Family
ID=23030884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1294763A Pending JPH0321252A (ja) | 1988-11-14 | 1989-11-13 | シスプラチン高張液 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0369714A1 (ja) |
JP (1) | JPH0321252A (ja) |
AU (1) | AU613810B2 (ja) |
DD (1) | DD292135A5 (ja) |
DK (1) | DK567689A (ja) |
FI (1) | FI895340A0 (ja) |
HU (1) | HU208074B (ja) |
IL (1) | IL92292A0 (ja) |
NO (1) | NO894505L (ja) |
NZ (1) | NZ231363A (ja) |
OA (1) | OA10033A (ja) |
PT (1) | PT92300A (ja) |
YU (1) | YU216689A (ja) |
ZA (1) | ZA898652B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4987189A (en) * | 1983-07-06 | 1991-01-22 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polycaprolactam-based polymer compositions |
WO2004112778A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | シスプラチン製剤およびその製法 |
JP2013508315A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | バイオ−ベスト アーペーエス | 保存安定性が改善されたspla2加水分解性リポソーム |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54157817A (en) * | 1978-05-30 | 1979-12-13 | Bristol Myers Co | Pharmaceutical prepared solution |
JPS56152415A (en) * | 1980-03-31 | 1981-11-26 | Bristol Myers Co | Pharmaceutical blend |
JPS5832029A (ja) * | 1979-10-02 | 1983-02-24 | ブリストル―マイヤーズ スクイブ カンパニー | 製薬組成物およびその製法 |
JPS5978117A (ja) * | 1982-09-23 | 1984-05-04 | フアーミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 新規な薬理学的組成物およびその製造方法 |
JPS62292722A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体製剤 |
-
1989
- 1989-11-09 FI FI895340A patent/FI895340A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-10 NZ NZ231363A patent/NZ231363A/en unknown
- 1989-11-13 DK DK567689A patent/DK567689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-13 ZA ZA898652A patent/ZA898652B/xx unknown
- 1989-11-13 EP EP89311732A patent/EP0369714A1/en not_active Ceased
- 1989-11-13 OA OA59680A patent/OA10033A/fr unknown
- 1989-11-13 NO NO89894505A patent/NO894505L/no unknown
- 1989-11-13 PT PT92300A patent/PT92300A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-13 IL IL92292A patent/IL92292A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-11-13 JP JP1294763A patent/JPH0321252A/ja active Pending
- 1989-11-14 DD DD89334564A patent/DD292135A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 YU YU02166/89A patent/YU216689A/xx unknown
- 1989-11-14 AU AU44683/89A patent/AU613810B2/en not_active Ceased
- 1989-11-14 HU HU895890A patent/HU208074B/hu not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54157817A (en) * | 1978-05-30 | 1979-12-13 | Bristol Myers Co | Pharmaceutical prepared solution |
JPS5832029A (ja) * | 1979-10-02 | 1983-02-24 | ブリストル―マイヤーズ スクイブ カンパニー | 製薬組成物およびその製法 |
JPS56152415A (en) * | 1980-03-31 | 1981-11-26 | Bristol Myers Co | Pharmaceutical blend |
JPS5978117A (ja) * | 1982-09-23 | 1984-05-04 | フアーミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 新規な薬理学的組成物およびその製造方法 |
JPS62292722A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体製剤 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4987189A (en) * | 1983-07-06 | 1991-01-22 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polycaprolactam-based polymer compositions |
WO2004112778A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | シスプラチン製剤およびその製法 |
JP2013508315A (ja) * | 2009-10-23 | 2013-03-07 | バイオ−ベスト アーペーエス | 保存安定性が改善されたspla2加水分解性リポソーム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT92300A (pt) | 1990-05-31 |
FI895340A0 (fi) | 1989-11-09 |
ZA898652B (en) | 1990-07-25 |
HUT52373A (en) | 1990-07-28 |
YU216689A (en) | 1991-06-30 |
AU4468389A (en) | 1990-05-17 |
DK567689D0 (da) | 1989-11-13 |
NO894505D0 (no) | 1989-11-13 |
EP0369714A1 (en) | 1990-05-23 |
HU895890D0 (en) | 1990-02-28 |
DD292135A5 (de) | 1991-07-25 |
DK567689A (da) | 1990-05-15 |
IL92292A0 (en) | 1990-07-26 |
NO894505L (no) | 1990-05-15 |
AU613810B2 (en) | 1991-08-08 |
HU208074B (en) | 1993-08-30 |
NZ231363A (en) | 1992-03-26 |
OA10033A (en) | 1996-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI296523B (en) | Formulations | |
JP4890732B2 (ja) | 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法 | |
JP2024045290A (ja) | ベンダムスチンの製剤 | |
CA2948148C (en) | Formulations of cyclophosphamide liquid concentrate | |
JP6869941B2 (ja) | ある含有量のマイトマイシンcを有する凍結乾燥医薬組成物を製造する方法 | |
JPH0611700B2 (ja) | アントラサイクリングリコシド含有薬学的組成物 | |
KR101420315B1 (ko) | 약학적 액제 조성물 | |
JPS6248629A (ja) | アントラサイクリングリコシド溶液 | |
WO2012013116A1 (zh) | 含氨基酸稳定剂的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
CN117379443A (zh) | 稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉积物 | |
CA3157999A1 (en) | Injectable compositions of ursodeoxycholic acid | |
JP2011137048A (ja) | 新たな用途の薬学的調製物およびその調製物を製造するためのプロセス | |
JPH0321252A (ja) | シスプラチン高張液 | |
JPH0136445B2 (ja) | ||
CN102688183A (zh) | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 | |
JP2022081630A (ja) | ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物 | |
KR102556874B1 (ko) | 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법 | |
CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
KR20030009426A (ko) | 캄프토테신 유도체 및 pH 조정물질을 함유하는 의약조성물 | |
WO2017198224A1 (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
KR20130070556A (ko) | 유기용매 무함유 젬시타빈 수용액 조성물 | |
WO2017037737A1 (en) | Parenteral formulations of levosimendan | |
JP6033931B2 (ja) | 有機溶媒無含有ゲムシタビン水溶液組成物 | |
JP2023553106A (ja) | 改善された凍結乾燥製剤 | |
WO2013154045A1 (ja) | 注射剤用組成物 |