PT92300A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo cisplatina - Google Patents

Description

BRrSIQLrMrERS.SnyiBB.ÇOMEANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOStCflES FARMACÊUTICAS CONTENDO CrSPLATTNA'! 1, - Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composiçoes farmacêuticas que contem cisplatina. 2. - Antecedentes A cisplatina surgiu como um agente antineoplãsico importante e esta aprovado correntemente nos Estados Unidos para o tra tamento do cancro testfcular metastãsico, cancro do ovário metas-tãstco e cancro da Bexiga em estado avançado, A cisplatina e correntemente comercializada soB a forma de um pÕ liofilizado que e reconstituído com agua para injecta-veis, U.S,P,, antes do uso. Por exemplo, a Divisão de Tratamento de Cancro do National Câncer ínstitute fornece cisplatina liofiH zada que após reconstituição com agua proporciona uma solução que contem por cada ml 1 mg de cisplatina, 9 mg de cloreto de sódio e 10 mg de manitol; o pH da solução resultante está compreendido entre cerca de 3,5 e 5,5 [NCI Tnvestigational Drugs, Pfiarmaceuti -cal Data, pp, 74-77, 1985J. A patente de invenção norte-america na n? 4 570 262 descreve uma composição de cisplatina liofilizada que contém um álcool inferior. As soluçoes de cisplatina prontas para uso -2-

estão descritas na patente de invenção norte-americana n? 431051 5 e no pedido de patente de invenção europeia n9 143478, Uma patente de invenção recente, japonesa Kokai n9 62/292722 (Derwent N9 88-032992} descreve uma solução de cisplatfna em solução fisio lógica de cloreto de sódio e contendo cloreto de magnésio com uma nefrotoxicidade menor, Contudo, devido ã instabilidade inerente ã cisplatina em meio aquoso, as soluções de cisDlatina ligfilizai das reconstituídas ou soluções de cisplatina prontas para uso mostram a formação de quantidades consideráveis de "produtos de platina com agua". Estes produtos de degradação tem sido considerados agentes possíveis da toxicidade da cisplatina e, portanto, sera útil obter composições que contenham o menos possível d£ queles produtos.

Greene et a 1, Am, J, Hosp, Pharmacy 36, (1979) 38-43 , mostraram através da utilização de composições de NCI cisplatina que em menos de 1 hora após a reconstituição com solução de cloreto de sódio a 0,9 % ã temperatura ambiente, degradava-se aproxi_ madamente 3% de cisplatina e que esse nível permanecia constante durante 24 horas; ainda se observou maior perda de cisplatina com concentrações de cloreto de sódio menores, 0 pH das soluções de cloreto de sodio de cisplatina no estudo de Greene era aproxima-damente de 4. Hincal et al, , J, Parenteral Drug Assoe,,"33, (19.79)., 107-1 6, referiram o efeito estabilizador do cloreto de sodio até 0,9¾ nas soluções aquosas de cisplatina durante 24 ho ras, No mesmo estudo descobriu-se que a cisplatina e instável em solução de hidrogeniocarbonato de sodio a 5% de pH 7,5, ã tem peratura de 25°C, e sugere-se que a solução alcalina de ctsplati_ na deve ser evitada, uma vez que o equilíbrio pode ser desfavora velmente deslocado a pH mais elevado,

Litterst, Toxico!. Anol, Pharmacol, , - 61, C1981J, 99-108, estudou a toxicidade por meio da administração a murganhos de uma solução de cisplatina em solução hipertÓnica que tinha cloreto de sódio a 4,5 !, A cisplatina utilizada foi obtida da Divisão de Tratamento de Cancro do National Câncer Institute, 0 estudo demonstrou que a cisplatina administrada em solução salina concentrada é significativamente menos tóxica do que o farmaco administrado com água ou com solução salina normal,

Aamdal et al., J, Natl, Câncer Inst, -73, C"*984] 743-752, também prepararam uma solução de cloreto de sódio hipertõnico com cisplatina utilizando composições comercializadas que continham alem da cisplatina, manitol e cloreto de sódio, Prepararam-se soluções contendo 1 mg/ml de cisplatina e 1,8 4¾ e 6,0¾ p,v. de cloreto de sodio e avaliou-se o efeito das concentrações elevadas de. cloreto de sódio na actividade antitumoral da cisplatina, em murganhos, A cisplatina liofilizada que se utilizou obte ve-se na Farmitalia Cario Erba [Milão, Γtã1 iaJ e nos Oristol Labo ratorios [Syracuse NY][,

Ozols et al,, Ann, Internai Mea,, 1-00 [1984], 19-24, administraram 4Q mg/m de cisplatina a seres humanos sob a forma de uma perfusão em 250 ml de solução de cloreto de sódio a 3% du rante 3Q minutos. Considerando uma área da superfície corporal 2 de 2m a solução administrada teria uma concentração em cfspla-tina de 0,32 mg/ml, -4-

Nos três estudos anteríormente referidos, o pH das soluções não foi corrigido e a esta&tlidade também não foi avaliada, Determinou-se o pH de uma ampola de cisplatina reconstituída com solução de cloreto de sódio a 5% e encontrou-se o valor de 4,75. Este é consistente com o limite de pH fornecido na monografia de NCI. Esperava-se que a reconstituição com cloreto de sodio a 0,9% proporcionasse uma solução com pH idêntico uma vez que a concentração do sal se apresentava como tendo pouco efeito sobre o pH.

Resumo da Presente Invenção A presente invenção proporciona uma solução aquosa de ci£ platina pronta para uso, estável, que contem em cada ml ate 1 mg de cisplatina e uma fonte, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de iões cloreto em uma quantidade equivalente ã produzi_ da por uma solução de 20 a 1QQ mg de cloreto de sodio; o pH da solução pode variar entre cerca de 5,0 e cerca de 7,5,

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma posolÕgica farmacêutica de cisplatina para reconstituição com um dissolvente para via parentérica que consiste em uma parte de cisplatina e 25 a 100 partes de uma fonte de iões cloreto aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo a forma posolÕgica referida anteríormente substancialmente isenta de alcanÕis inferio res.

Descrição Pormenorizada da rnvenção

Sabe-se que a cisplatina é instável em soluções aquosas -5

e que se estabelece rapidamente o equilíbrio com a formação de vã rios "produtos de platina com agua", dímeros e trTmeros /fairlie e Whitehouse, Biochem., Pftarmacol, 31 (1982], 9337 A formação destes produtos de decomposição não representa sÕ uma perda da actividade da cisplatina-mas também um aumento de substâncias po tencialmente mais tóxicas do que a cisplatina. Ainda que os estudos tenham demonstrado que a cisplatina em solução de cloreto de sódio a 0,9% se decompõe em menor extensão do que em soluções com uma concentração de cloreto de sódio inferior, a perda de ci£ platina Ó ainda aproximadamente de 3% após 24 horas â temperatura ambiente. Alem disso, dado que o equilíbrio é deslocado desfavoravelmente para produtos de degradação sob condições alcalinas, as soluções prontas para uso, comercializadas, deverão ter portaii to, todas um pH compreendido entre cerca de 2 e cerca de 4, Estas soluções injectâveis acidas podem ser muito irritantes e, portaji to, constituir um inconveniente adicional para os doentes submeti_ dos a quimitoerapfa,

Descobriu-se que as objecções citadas anteriormente po-dem eliminar-se mediante a adição a: soluções de cisplatina aqu£ sa de uma concentração elevada de ião cloreto, portanto, permitiii do a preparação de soluções de cisplatina prontas para uso estiveis, que estão mais próximas do pH fisiológico do que as correji temente comercializadas, A solução de cisolatina pronta para uso da presente inveii çao, contem ate 1 mg/ml de cisplatina e uma fonte aceitivel sob o ponto de vista farmacêutico de iões cloreto numa quantidade equi_ valente ã produzida por cerca de 20 a cerca de 100 mg/ml de clore -δ

ιό de sódio. 0 pH da solução e ajustado para um valor compreendido entre 5,0 e 7,5. De preferência, a concentração de cispla-tina esta compreendida entre cerca de 0,2 e cerca de 1,0 mg/ml, A fonte preferida de toes cloreto e o cloreto de sódio que esta presente, de preferencia, numa concentração compreendida entre cerca de 40 e cerca de 60 mg/ml, sendo preferível uma concentração de cerca de 50 mg/ml. Descobriu-se que, embora o cloreto de sodio possa estar presente numa concentração superior a 60mg/ml, quaisquer concentrações de sal superiores não conferem' estabili_ dade adicional significativa as soluçóes de cisplatina prontas para uso. Um nível preferível de pH para a solução deve estar compreendida entre cerca de 5,6 e cerca de 6,5, e ainda com maior preferência entre cerca de 6,0 e cerca de 6,5, A solução de ci£ platina da presente invenção pode utilizar-se substancialmente do mesmo modo que o conhecido para as soluções de cisplatina prontas para uso, A solução da presente invenção ê preparada facilmente por dissolução da cisplatina na concentração desejada em agua conteji do cloreto de sÕdio. Prefere-se dissolver primeiro o cloreto de sódio na agua e em seguida a cisplatina, devido ã formação dos produtos aquosos citados anteriormente, Embora se prefira como fonte de iões cloreto o cloreto de sÕdio, podem-se utilizar outras fontes de iões cloreto aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como o cloreto de potássio, o cloreto de cálcio, o cloridrato de N-metilglucamina, o cloreto de colina e outros , Se apropriado, o pH da solução e ajustado para o valor desejado mediante a adição de um acido aceitável sob o ponto de vista far maceutico, tal como o ácido clorídrico ou uma base aceitável sob -7-

o ponto de vista farmacêutico, como o hidróxido de sódio, A solução pode ser substancialmente isenta de outros ingredientes ou pode conter outros excepientes farmacêuticos, tais como o mani·* tol. Também se podem adicionar, se apropriado, agentes conservantes, A cisplatina, em "bulk" deve ser protegida da luz; poi— tanto o processo de preparação realiza-se de preferência sob expo sição a luz reduzida quer na ausência de luz quer sob luz muito suave.

Instruções para a preparação duma solução de cisplatina contendo 1 mg/ml de cisplatina e 50 mg/ml de cloreto de sÕdio: 1 - Colocar aproximadamente 900 ml de agua para injecta- veis, U,S,P, a uma temperatura compreendida entre 20° e 30°C num contentor apropriado, 2 - Adicionar e dissolver 50 g de cloreto de sódio sob agi tação, 3 - Na ausência de luz ou sob luz muito suave, aspergir cuidadosamente 1,0 g de cisplatina durante um intervalo de 5 minutos com agitação rápida, Agitar atê dissolução [aproximadamente 2 a 4 horas], 4 - Adicionar hidróxido de sÕdio 0,1 a 1,0 N para ajus tar o pH a cerca de 5,5-6,5, Agitar durante 30 minutos , 5 - Completar o volume de 1 litro com água para injecta- -3-

veis U,S,P, Agitar na ausência de luz durante mats 1 hora. S - Utilizar técnicas assépticas e protecçao da solução da luz: a] Passar a solução através de uma membrana filtrar^ te de 0,22 micron, b] Recolher o filtrado num contentor apropriado. cl Encheros volumes prentendidos em ampolas de vidro castanho adequadas. Fechar com rolhas apropriadas (20 mm Daíkyo e capsulas de alumínio].

Preparou-se deste modo uma solução de cisplatina que con^ tinha 1 mg/ml de cisplatina, '50 mg/ml de cloreto de sódio e com pH de 6,5, De um modo idêntico, utilizando 0,5 g em vez de 1,0 g de cisplatina e 25 g em vez de 50 g de cloreto de sÕdio previame£ te utilizados, obtém-se uma solução contendo 0,5 mg/ml de cispla. tina e 25 mg de cloreto de sÕdio,

As soluções de cisplatina contendo cerca de 0,6 mg/ml ou mais de cisplatina podem depositar cristais de cisplatina quando mantidas· H temperatura de 4°C, Contudo, os cristais podem-se re_ dissolver por agitação e aquecimento a 40°C, As soluções que coja tem 0,5 mg/ml ou menos de cisplatina não depositam cristais de cisplatina quando mantidas a temperatura de 4°C. A estabilidade das soluçoes que contem 1 mg/ml de císpla^ tina e quer 50 mg/ml quer 9 mg/ml de cloreto de sodio e com pH compreendido entre 2,5, 4,2 e 6,5 foram analisadas as temperatu ras de 25°, 37° e 45°C, Analisaram-se as amostras oeriodicamen-te para determinação de cisplattna, tricloroaminoplatina (TCAPÍ, e derivados aquosos utilizando-se cromatografia liquida de alta resolução. Os resultados estão apresentados neste Ouadro Γ, 00 -10

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CM QUADRO I. Degradaçao de solução de cisplatina a 1 mg/ml CO CU COcu "d- oo

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QUADRO I- Degradação de solução de çispTatina a 1 mg/ml (cont,)Meses 25°C Meses 37°C Semanas 45°C οο οο co Λ «V LO 04 οο σ> σι «ΐί- o t— Λ Λ CM «a- r· σ> cn 03 co LO λ 04 ο Ο σ» LO LO Λ ρ— Ο Λ Λ i— ο Ο ο 1-^ ο ο Λ η Λ <Ω Ο-. 04 σ> CO C0 Ο «S η η LO 04 cn CO 04 Γ CO Λ η Λ 04 04 σ> CO CÍ- r— 04 4S Λ η Ο cn C0 co LO CO λ «\ Λ i— ο Ο ο ο r— 04 r— cn 04 04 04 η Α «1 Ο (Ο cn C0 LO cn ΙΟ C0 9S Λ Λ Ο ο r— ο r— cn «—"* 00 A Α Ο Ο Ο ο Γ ΟΟ Ο 04 #1 Λ ο ο ο I— (0 c •r· σ> ο Ο •r~ ί- Ο </> • ο ε (/> CU ο QC Ζ3 CT 03 ίΟ C •r* (/> -Ρ ο <ϋ 4-3 ρ— =3 CL σ. *Ό </> < Ο »Γ“ ο ί Ο h- α. r— m Ο n ίΰ LO ζ: LO zc O· -12-

Os dados representados no Quadro I evidenciam que as soli[ ções que contem cloreto de sodio a 5% possuem significativamente menos produtos aquosos do que as soluções que contem cloreto de sodio a 0,9¾ com o mesmo pH, Embora as soluções de cloreto de sõ dio a 5% mostrem- taxas ligeiramente elevadas de Tricloroaminapla. tina (TCAP), isto e considerado como um compromisso aceitável porque se sabe que a TCAP tem muito menos toxicidade aguda do que a cisplatina ou os produtos aquosos. Também e evidente, a partir do Quadro I, que com cloreto de sodio a 5¾ a quantidade de cispla tina intacta a pH 6,5 e comparável ã de pH 2,5 e de pH 4,2 durante o tempo da experiência. Este e um contraste evidente para a solução de cloreto de sodio a 0,9¾ em que a cisplatina e muito degradada a pH 6,5 em comparação com pH 2,5 e pH 4,2. Assim, as soluções de cisplatina prontas para uso da presente invenção mo£ tram um perfil de estabilidade idêntico ao das soluções prontas para uso conhecidas mas sem a desvantagem de acidez elevada na solução.

As soluções de cisplatina, tal como se descrevem anterior^ mente, podem ser 1iofilizadas. 0 produto Ifofflfzado contem por cada parte de cisplatina 25 a 1QG partes de cloreto de sõdio. Po^ de incluir-se eventualmente, uma carga aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de, por exemplo, manitol, em cerca de 10 a 150 partes relativamente a cisplatina, A quantidade de cloreto de sodio deve ser suficiente para formar uma solução com uma conceji tração de cloreto de sõdio de, pelo menos, 45 mg/ml apos reconsti_ tuição com água, Por exemplo, um frasco - ampola da forma de dosagem 1iofilisada pode conter 5 a 10 mg de cisplatina, 225 a 500 mg de cloreto de sõdio e 50 a 500 mg de manitol. 0 pH 'da -13-

solução para liofilização deve ser corrigido para valores de pH compreendidos entre cerca de 2 e 3 por adição de acido clorTdri co; contudo, não e necessário a correcção do pH, Para aplicação clinica, a cisplatina liofilizada e primeiramente reconstituída, com um dissolvente para via parentirica clássico, tal como a água para injectáveis U.S.P, para se obter uma solução contendo 1 mg/ /ml de cisplatina. 0 processo que se segue e um processo típico para a preparação de cisplatina liofilizada da presente invenção. 1, Sob luz indirecta muito suave para todas as operações e a uma temperatura compreendida entre 20° e 25°C colocar aproximadamente 900 ml de água para injectáveis, U.S.P., num contentor aferido apropriado. 2, Adicionar, com agitação rápida, 50,0 g de cloreto de sodio e 10,0 g de manitol, Agitar ate dissolução com pleta dos ingredientes, 3, Aspergir em 1,Q g de cisplatina durante 5 minutos. Agitar ate dissolução da cisplatina. Agitar durante mais 1Q minutos, 4, Parar a agitação e completar o volume de 1 litro com água para Injectáveis U.S.P, 5, Agitar vigorosamente durante mais 30 minutos, -14

Sob condições assépticas: 6. Passar a solução sob atmosfera de azoto através de uma membrana filtrante com poros de 0,2 mícron e recolher o filtrado. 7. Encher 10 ml de solução em frascos-ampolas de vidro de chumbo âmbar de 20 ml , 8. Liofilizar a temperatura de -18°C (0°F) durante 72 horas e depois a 27°C C80°F} durante 48 horas. 9. Tapar com tampas Daifcyo e fechar com capsulas de al]J mT n i o.

De acordo com o procedimento anterior, cada frasco-ampola contém 10 mg de cisplatina, 5Q0 mg de cloreto de sódio e 100 mg de manitol. A estabilidade de cisplatina liofilisada no estado solido e a estabilidade das soluções reconstituídas determinaram-se utilizando quatro formulações A, B, C e D, com as composições e ca-racterTsticas seguintes: -15-

Formulação A B C D - Cisplatina (mg/frs. ampola] 5 5 5 5 - Cloreto de sódio (mg/frs, ampola] 250 250 45 45' - Manitol Cmg/frs ampola] 50 50 50 50 - HC1^1^ - + - + - pH (reconst. para cerca de 1 mg/ml] 6,45 3,38 6,05 3,35 - Potência em cisplatina doseada directamente 5 ,Q00 4,925 4,920 5,140 - Doseada com adição de Cl^ 5,030 4,870 5,040 5,205 Alteração em percentagem ^ +0,6 “M +2,4 + 1 ,3 11 + = o pH da solução prê-1iofilisada foi ajustado para 2,5

A por adição de acido clorídrico IN X - = o pH não foi aju£ tado (pH = 4,7-5,0), 2} analisado apos uma diluição de duas vezes em um dissolvente com um pH de 2,5 (HC1) e 10% de cloreto de sódio, 3} indicador geral da quantidade de produtos de platina aquosos presentes.

Quadro ΓΓ. Estabilidade de cisplatina solida 1iofilizada^5 % da cisplatina liofilizada original remanescente

Formulação 45°C 56°C 2 semanas 4 semanas 2 semanas 4 semanas A 99,8(0)25 100,5(0) 99,1(0) 100,0(0) B 102,7(0) 98,7(,4) 99,6(0) 98,1(.3) C 97,3 (Q,69}35 97,4(0,8)35 97,8 <0,6)1 2 3 96,6 (0,79) 3) D 97,8 (0,57)35 98,0 ( 0,5 8)3 5 97,0 (0,77)35 97,4 (0,86) 3) 1

Reconstituída com agua para injectãveis V.S.P, no momento do ensaio, 2 2} % de TCPA representada entre parenteses, 3

Potência de cisplatina original determinada com uma diluição de duas vezes em um dissolvente com um pEf de 2,5, e 10¾ de NaCl .

Quadro ΙΓΓ. Estabilidade de cfsplatfna reconstftuTda para 1 mq/ml e diluTda com veTculos para via parenterica % remanescente de cfsplatina Diluição de 10 vezes Diluição de 10 vezes

Formulações com dextrose a 5% com cloreto de sodio a0>}9$ 4 h 24 h 4 h 24 h A 94,5 94,8 95,3 94,3 B 95,6 92,9 96,9' 95,5 C 83,7 79,6 94,7 93,1 D 82,7 79,6 98,5 95,0 0 Quadro 2 mostra que os exemplos da presente invenção (/for mui ações A e B] sao mais estáveis do que os sistemas da Técnica anterior (C e D} a temperaturas extremas. Estas composições serão úteis em países tropicais ou outros climas em que a conservação do produto a uma temperatura compreendida entre 20° e 25°C não se possa assegurar. As potências geralmente menores das comoosições C e D são devidas, em parte, ã formação de produtos aquosos como se descreveu anteríormente.

Os dados presentes no Quadro ΓΓΙ indicam que a utilização de cloreto de sódio a 5! no 1íofílizado" de cisplattna nermite a diluição da solução reconstftuTda com diversos dissolventes incluindo veTculos isentos de cloreto tais como a dextrose a 5¾. A percentagem de cisplattna remanescente apõs 4 e 24 horas demonstra que a diluição do liofilizado reconstituído contendo cloreto de sodio -18-

a 0,9% (Formulações C e D) em dextrose a 5% não serâ aceitável devido a perda de potência e formação de muito grandes quantidades de produtos aquosos tóxicos, Também como se mostra no Quadro ΓΓΓ, uma diluição de 10 vezes de liofimizado reconstituído contendo cl£ reto de sÕdio a 5% usando solução de cloreto de sÓdfo normal (NaCl a 0,9%) exibe uma potência igual ã do liofilizado reconstituído, diluTdo de um modo idêntico, contendo NaCl a 0,9%. Este facto deve-se a uma concentração similar de cloreto de cerca de 1% de cloreto de sÕdio nas soluções finais.

Deve notar-se que todas as soluções-padrão de referência de cisplatina utilizadas para determinação da estabilidade eram de preparação recente com 1 mg/ml de ctsplatina em cloreto de sÕdio a 5% (p/v), soluções de ãcido clorídrico 0,05N. Isto assegura a formação mínima de "produtos de platina aquosos" no padrão.

As soluções de cisplatina preparadas com água ou com solução de cloreto de sÕdio normal terão uma potência de cisplatina m£ nor devida ao equilíbrio rápido com "produtos de platina aquosos", assim os doseamentos utilizando estes padrões podem fornecer uma potência de cisplatina artificialmente elevada.

Deve entender-se que o âmbito da presente invenção não é limitada pelas composições e pelos parâmetros exemplificados espe cificamente para ilustrar a presente invenção, mas e definida pelas reivindicaçÇes que se seguem,

Claims (8)

19- v: REIVINDICAÇÕES 1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo cisplatina, sob a forma de soluções aquosas estáveis, prontas a utilizar, acondicionadas.em um recipiente fechado apropriado para administração por via parentérica, caracterizado pelo facto de se dissolver, em água, até 1,0 mg de cisplatina e uma fonte de ião cloreto aceitável sob o ponto de vista farmacêutico numa quantidade equivalente â produzida por cerca de 20 a 100 mg de cloreto de sõdio para se obter 1 ml de uma solução com um pH compreendido entre cerca de 5,0 e cerca de 7,5.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como fonte de ião cloreto o cloreto de sõdio. 3.- com um pH compreendido entre cerca de 5,6 e cerca de 6,5.

9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo facto de se prepararem soluções com um pH compreendido entre cerca de 6,0 e cerca de 6,5.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteriza-do pelo facto de se prepararem soluções contendo cerca de 0,5 a 1,0 mg de cisplatina e cerca de 50 mg de cloreto de sódio, com um pH compreendido entre cerca de 6,0 e cerca de 6,5.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo facto de se prepararem soluções com um pH próximo de 6,5.

12.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo cisplatina, sob a forma de um liofilizado que se pode reconstituir mediante a adição de um diluente para administração parentérica, caracterizado pelo facto de se associar, a cada parte de cisplatina, cerca de 25 a 100 partes de cloreto de sódio obtendo-se uma composição praticamente isenta de alcanol inferior.

13,- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se incluir ainda cerca de 10 a 150 partes de um adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. -21-

14.- Processo de acordo com a reivindicação 13, caracte-rizado pelo facto de se utilizar como adjuvante o manitol, Lisboa. 10 .de,Novembro de 1989 O Agente Oricial da Propriedade Industriai