PT97164B - Processo para a estabilizacao de uma preparacao que contenham o composto 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenamida e de composicoes farmaceuticas que o contenham - Google Patents
Processo para a estabilizacao de uma preparacao que contenham o composto 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexenamida e de composicoes farmaceuticas que o contenham Download PDFInfo
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Description
(I) ΝΟΗ CH3-CH - C*CH-Í-C0NH2 Νθ2 CH2CH3 descrlcão da técnica anterior Ê bem conhecido da publicação de patente Japonesa Laid-aberta no 59-152366 que a (E)-4-etÍl-2-hidroxi--imino-5-nitro-3-hexanamida ou os seus sais aceites como fárma-cos possuem activldade farmacológica como um fármaco vasodilata dor, fármaco anti-tromSótico, fármaco para a angina pectoris ou análogos e# está descrita na publicação atrás referida que este composto pode ser fabricado como fármaco na forma de past-Ihas, cápsulas, grânulos, supositórios e análogos e que se po· dem utilizar vários excipientes no seu fabrico. A partir de outros estudos confirmou-se que o composto atrás referido# em par ticular# (+,)-(£)-4-etil-2-[ (E)-hidroxi-imino]-5-nitro-3—hexana mida ou o sal possui uma actividade farmacológica excelente.
Uma vez que este composto é chamado FK409 por estes requerentes e uma vez que os estudos clínicos estão agora a decorrer o composto a ser estabilizado pelo processo da presente invenção é representado daqui em diante por este nome. 0 FK409 possui fraca estabilidade e# quando# por exemplo, se deixa em repouso a 40»C durante 2 meses# de-compoe-se completamente numa substância fundida castanha escura que perde a sua actividade farmacológica. Para fabrico de fármacos nalgumas das formas atrás referidas ó necessário misturar-se com excipiente próprios mas quando se mistura com excipientes# é extremamente fraco em estabilidade e o conteúdo do ingrediente activo é grandemente reduzido quando se deixa em repcji so durante 1 mês a 40&C. r- A presente invenção relaciona-se com o ape - 2 — feiçoamento neste assunto e basei-sa em proporcionar um estabilizador eficaz para evitar a decomposição do FK409 e manter a sua actividade farmacológica durante um longo período de tempo. Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um método de estabilização do FK409 ou de fármacos que o contêm como o ingrediente farmacolêgicamente activo. Ainda um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um FK409 ou fárma-cos contendo como o ingrediente farmacolêgicamente activo esta-· bilizados* 0 estabilizador da presente invenção é caracterizado pelo facto de incluir um ou vários grupos de ácidos polibásicos, ácidos gordos com um número de átomos de carbono de 16 a 20» ácido ascêrbico, ácido eritêrbico e ribofla-vina e o método desta invenção caracteriza-se pelo facto de se obter a estabilização por mistura do estabilizador# atrás referido, em fármacos contendo FK409» e por a estabilidade do FK409 como um ingrediente farmacolêgicico ser nitidamente melhorado e por se obterem fármacos contendo FK409 que se distinguem pela durabilidade de actividade. Efectuaram-se estudos em vários compostos para verificar o seu efeito estabilizante, isto é, para verificar se eram eficazes para evitar decomposição de FK409# e# como um resultado, descobriu-se que os compostos seleccio-nados de um grupo constituídos por ácido polibásicos, ácidos gordos com um número de átomos de carbono de 16 a 20, ácido ascêrbico, ácido eritêrbico e riboflavina possuem excelentes efeitos de estabilização* Como ácidos polibásicos podem referir-se ácidosdibásicos, tais como, ácido tartárico, ácido as-pártico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malénico e ácidos gultárico, ácidos tribásicos, tais como, ácido cítrico ou seus anidridos* Quando os ácidos policarboxílicos atrás exemplificados possuem 1 ou mais átomos de carbono assimétricos, tais como, ácido tartárico, ácido ma-lõnico ou ácido cítrico, podem utilizar-se cada uma das formas D, forma L ou misturas racêmlcas. - 3 -
Como ácidos gordos de 16 a 20 átomos de carbono podem referir-se ácidos gordos saturados, tais como# ácido palmítico# ácido heptadecinóico# ácido esteárico# ácido monodecanóico e ácido araquico e ácido gordos insaturados# tais como# ácido undecílico# ácido oleico e ácido elaídico. Des tes# os que possuem efeito de estabilização particularmente importantes são os ácidos oxi-di-carboxílicos# tais como# ácido tartárico e seus anidridos# ácido esteárico assim como um ácidc gordo saturado com 18 átomos de carbono no grupo de ácidos gordos de 16 a 20 átomos de carbono, ácido ascórbico (vitamina C) ácido eritórbico# riboflavina (vitamina B2), etc. 0 sal de FK409 pode ser um sal farmaceuticamente aceitável incluindo os sais orgânicos ou inorgânicos.
Relativamente à quantidade do composto atrás referido a ser adicionada como estabilizador# não bá qualj quer limite# mas# ê, preferível# que não seja inferior a 0#1% em peso# e# mais preferivelmente# que varie entre 0#3 e 5% em peso da quantidade de FK409. A composição de fármaco da presente inverf ção pode misturar-se com veículos ou excipientes orgânicos ou inorgânicos adequados para administração externa# oral ou não oral# tal como# os que são utilizáveis como preparações médicat sólidas, semi-sólidas ou líquidas contendo a substância eficaz desta invenção. A substância eficaz desta invenção (ingrediente) pode misturar-se com qualquer um dos veículos vulgares, nãc> tôxidos permitidos para utilização médica e adequados para a preparação de pastilhas# grânulos# cápsulas, supositórios# soluções# emulsões# suspensões e análogos. Como tais veículos po-j-dem referir-se água, dextrose, lactose# goma arábica# gelatina# manitol, pasta de amido silicato de magnésio, talco# amido de milho# ceratina# sílica colóidal# amido de batata e ureia na forma sólida# semi-sólida ou líquida# sendo também utilizáveis para o fabrico do fármaco, agentes auxiliares# estabilizantes# espessantes# colorantes e aromáticos. Ê também possível utilizar conservantes ou bacteriostatos para manter# de forma estáve] - 4 - a actividade do fármaco ou do seu ingrediente activo numa forma dada. λ composição médica desta invenção é também utilizada para o fabrico de fãrmacos persistentes de várias formas. Ê também possível utilizar os fármacos atrás referidos como fár-macos de longa duração em várias formas. 0 FK409 possui uma estabilidade deficiente quando misturado com um excipiente para o fabrico de fármacos e a sua actividade é rápidamente perdida quando se mantém a mistura em armazém a uma temperatura elevada, mas a sua decomposição pode ser nitidamente evitada quando se adiciona um dos compostos atrás referidos como estabilizador para a preparação ou fármaco resultante tornando-se altamente melbor na durabilidade da actividade farmacológica. 0 conteúdo de FK409 de um fármaco da presente invenção pode ser determinado adequadamente com a fase da doença para a qual o fármaco é prescrito e com a sua forma, se se puder atingir o efeito terapêutico desejado.
Para aplicação ao homem, o fármaco desta invenção pode preparar-se em várias formas adequadas para in-jecção venosa ou muscular, administração cutânea, como no caso de emplastro ou supositórios, ou administração oral. A dosagem depende da fase da doença e da idade do paciente mas,, em geral, a dose eficaz de FK409 varia entre aproximadamente 0,1 e 100mg/ /kg por dia e a dose por tempo normal ê lOrag, SOmg, lOGmg ou 250mg em média. A composição e efeito do fármaco da presente invenção são especificamente descritos adiante com referência ao exemplo referido, mas ê de considerar que esta invenção não limitada pelo exemplo descrito adiante. - 5 -
Estudou-se primeiro a estabilidade do FK409 quando se mantém uma cápsula» quando se armazena misturado com um execipiente e quando se mistura com ácido tartárieo como estabilizador (percentagem resideual de FK409). Contudo nas experiencias as amostras individuais colocaram-se em garrafas de φ.1» vedaram-se despois as garrafas cheias,mantiveram-se a uma temperatura pré-determinada e, depois de decorrer o tempo pré-determinado, mediu-se a percentagem residual de FK409 pelo método cromatogrãfico liquido e determinou-se a sua proporção relativamente ao conteúdo inicial.
As composições das amostras individuais apresentam-se no quadro 1 e os resultados no quadro 2. QUADRO 1
Receita No. 1 2 3 4 FK409 3 3 3 3 Lactose > 87 84 tm Composição (mg) D-Manit - - 84 ácido BL-Tartárico - w 3 3 TOTAL 3 ! ! _ 90 9° | 90 ] Q U λ D 1 Ο 2
Percentagem residual (%} Receita 1 I Receita i Receita I í 2 3 Receita 4 Pó original de FK409 100 i | 100 · 100 100 Condição de j Armazenagem j 40ôC 1 mês 3meses 0 M* 0 S 95.3 i 82.4 98.6 99.1 temp. Ambiente 6 meses 0 96.1 ! 100
Como se pode ver dos quadros 1 e 2« o FK409 na forma de pó/ original (receita ns 1) é misturado com excipiente (receita ns 2)# perde totalmente a sua actividade farmacológica depois de armazenagem durante 1 mês a 40SC, mas quando se adiciona uma dose adequada de ácido tartárico (como estabilizador}/ a decomposição de FK409 é nitidamente evitada e a sua percentagem residual aumenta grandemente* 0 quadro 2 adiante mostra o resultado do estudo de vários compostos relativamente ao seu efeito estabilizador no pô original de FK409.
Dose de Estab£. lizador (g) nw^fjjnwi de azMzensge· e msíflnnT % 40 **C 50 ac 60 BC 1 60 Bc 1 mês 1 mês 18 dias 7 dias FK409 P6 original - 0 0 0 99.3 Ácido DL-Tartárico 1 97,2 98.0 88.1 99.0 Ácido esteárico i 1 99.3 95.2 - - Vitamina C 1 ? 97.1 98.3 87.8 99.0 Ácido Eritôrbico 1 96.3 98.4 83.5 99.8 Vitamina B2 1 97.3 93.9 - 96.0 Ácido DL-Malónico 1 98.9 83.5 32.5 90.1 Anidrido ácido de DL 1 i 70.1 76.3 | t -1 Mb _L Ά dose de estabilizador em g é por 1 grama do p6 original de FK409.
Como é evidente do quadro 3, os compostos utilizados nesta experiência possuem todos excelente efeito estabilizador no FK409» e, em particular» o ácido DL-tartárico ácido esteárico» vitamina C e ácido eritôrbico.
As condições de armazenagem nesta experiênj cia foram das mais severas» sendo 1 mês de armazenagem a 50eC equivalente à armazenagem à temperatura ambiente durante apro-ximadamente 12 meses e, tomando isto em conta» o efeito desta invenção ê verdadeiramente importante. — 8 —
Stpoift» duoBstrov-»· o efeite estaMli-santa do ácido tirtárico e* pastilha* eoa PK409 come Ingrediente actiro. *iaturaram-se os ingredientes da receita apresentada no quadro 4, éo* excepçao «pana» d* estear&to de magnésio, adicionaram-se 40*1 cu água § mistura (aproxlmada-«Minte (135a) e misturou-se uni for «.ementa, a mistura humedeci* da* secou-se pot vácuo e granulou-se, hm grSnuios, adicionou* -»« a quantidade pré-determinada de «atearato de magnésio, depois misturou-se, «oldo«*ee « aietura em pastilha* de 7 mm de diâmetro utilisendo una máquina de fahrico de tastilvas.
Colocaram*se 40 pastilhas assim e*Hdas numa garrafa de φ 3, vedou-se » garrafa cheia e ar»ac*no*-*e
durante uw perfodo prá*det#r»f.nado lt tenperatur» ambiente (24·φ) cu *0S<\ e. depois, estudou-se a. percentagem residual de FMOO £ ©vidente dos resultados aprerent&d·· no quadro 4 que r» Icido tartárfeo posmmi *m efeito eetaMllea* dor exceleste em FMOe mesmo quando está preparado n* forma de pastilhas. 9 &JLÂJULA........4
Receita N° 1 2 3 4 FK4Q9 (ingrediente 10 40 10 40 farmacêutico) - Ácido DL-Tartárico 3 12 3 12 ( estabilizador) Compo sição D-Manit 107.95 68.95 107.95 68.95 ! (mg) !! ECG 505 12 12 - j i l t AC-Di-Sol - - - 12 121 i t t TC-5E 1.35 1.35 1.35 1.35 Estearato ds magnésio 0.7 0.7 0.7 0.7 Total 135 - 135 135 135 QPABRO 5
Percentagem residual (%) Receita 1 Receita 2 Receita 3 Receitai 4 í j i I j Inicial 100.0 100.0 100.0 íoo.o | i o 0! O 1 mês 98.9 100.0 99.9 100.0 | Condição de Armazenagem 1 6 meses 96.8 97.3 95.1 ! 95.8 temp. Ambiente 1 mês 6 meses 100.0 99.2 99.9 99.8 99.3 99.3 100.0 1 99.6 1 «iitiidicicSis - 1* -
Processo para a estabilização de 4-etll--2-hidroxi-imino-5-nitro-3—hexenaraida de fórmula (I)
NOH
II CH3 -CH - c=ch-c-conh2 N02 CH2CH3 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um fárma-co que contenha como ingrediente activo um composto representado pela fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se incorporar um estabilizador seleccionado entre o grupo constituído por ácidos polibásicos, ácidos gordos possuindo entre 16 e 20 átomos de carbono, ácido ascórbi-co, ácido eritórbico e riboflavina. - 2* -
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto 4-etil-2-hidroxi-iminó--5-nitro-3-hexenamida ser (+)-(E)-4-etÍl-2-[(E)-hidroxi-iminol--5-nitro-3-hexenamida. - 38-
Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o referido ácido polibásico ser um ácido oxldicarboxilico. - 42 .
Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o referido ácido oxldicarboxilico ser o ácido tartárico. 11
Claims (1)
- - 5» - Processo âe acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o ácido gordo que contem entre 16 e 20 átomos de carbono ser um ácido gordo saturado. tm 0 S a* Processo de acordo com a reivindicação 5# caracterizado pelo facto de o referido ácido gordo saturado ser o ácido esteárico. - 72 -Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo facto de a quantidade de estabiliza» dor que se adiciona não ser inferior a 0,1 partes em peso, quaj, do misturado com 1 parte em peso cio composto de fórmula 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitáveis. - 82 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a quantidade de estabilizador adicionada estar compreendida entre 0,315 partes em peso.A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patentes japoneses apresentados em 28 de Março de 1090 e em 10 de Agosto de 1990, sob os n^s. 2-81790 e 2--213051, respectivamente. Lisboa, 27 de Março de 199112 - &JLA.MM.9 "PROCESSO PARA A ESTABILIZAÇÃO BE TJMA PREPARAÇÃO QUE CONTENHAM O COMPOSTO 4-ETIL—2-HIDSOXI-IMINO-5-NITRO-3-HEXENAMIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE O CONTENHAM” A invenção refere-se a um processo paea a estabilização de 4-etil-2-liidroxi-imino-5-nitro-3->]iexenaraida de fórmula (I) NOH II CH3-CH - C=CH-C-CONH2 (I) 1 1 N02 CH2CH3 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um fármaco que contenha como ingrediente activo um composto representado pela fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que compreende incorporar-se um estabilizador seleccionado entre o grupo constituído por ácidos gordos possuindo entre 16 e 20 átomos de carbono, ácido ascórbico, ácido eritórbico e ribofla-vina.
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