HU210641B - Process to stabilize 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexénamid, közelebbről a (±)-(E)-4etil-2-/(E)-hidroxi-imino/-5-nitro-3-hexénamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói stabilizálására.

Az 59-152366 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentésből jól ismert, hogy az (E)-4-etil-2-hidroxi-imino-5-nitro-3-hexénamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója (sói) gyógyászati aktivitással rendelkeznek mint értágítók, trombózis ellen ható szerek, az angina pectoris gyógyszerei stb. Ez a közzétett szabadalmi leírás azt is tartalmazza, hogy a vegyület gyógyszerként kikészíthető tabletta, kapszula, pellet, kúp stb. alakjában és a gyógyszerkészítmények előállítására különböző segédanyagok alkalmazhatók.

További vizsgálatok megerősítették, hogy az előbbiekben említett vegyület, közelebbről a /+/-(E)-4-etil2-/(E)-hidroxi-imino/-5-nitro-3-hexénamid vagy sója kiváló farmakológiai aktivitással rendelkezik. Ezt a vegyületet az FK409 névvel jelöljük és erre vonatkozóan jelenleg klinikai vizsgálatok vannak folyamatban. A találmány szerinti eljárással stabilizálandó vegyületet ezért a következőkben ezen a néven fogjuk említeni.

Az FK409 stabilitása alacsony és ha pl. 40 °C-on 2 hónapon át hagyjuk állni, teljesen lebomlik sötétbarna olvadt anyaggá és farmakológiai aktivitása megszűnik. Gyógyszerek előállítása során - egyes, előbbiekben említett gyógyszerformák esetében - megfelelő kötőanyaggal kell ezt összekeverni, de az ilyen keverék stabilitása rendkívül alacsony és az aktív komponens mennyisége jelentősen csökken, ha 1 hónapon át 40 °C-on hagyjuk állni.

Az irodalomban különböző karbonsavakat alkalmaznak stabilizátorként. Például a 8 700 518 sz. holland szabadalmi leírás zsírsavak, a 61 219 354 sz. japán és 208 825 sz. csehszlovák szabadalmi leírás eritorbinsav, a 2 206 028 sz. francia szabadalmi leírás és WO 84/00095 sz. nyilvánosságrahozatali irat több-bázisú savak, például malonsav, borkősav és citromsav stabilizátorként történő alkalmazását ismerteti, teljesen eltérő hatóanyagok esetén.

Ugyanakkor az FK409 anyag komplex jellege miatt eddig nem sikerült megfelelő stabilizátort találni, és a stabilizálás mechanizmusai olyan eltérőek, hogy sohasem lehet előre meghatározni, hogy egy ismert stabilizátor hatékony lesz-e, vagy nem.

A találmány továbbfejlesztést jelent ilyen vonatkozásban és olyan stabilizátor kidolgozására irányul, amely hatásos az FK409 lebomlásának megelőzésére, ily módon a farmakológiai aktivitás hosszú időn át való fenntartására.

A találmány tárgya eljárás az FK409 stabilizálására.

A találmány szerinti stabilizátor a borkősav. A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy a stabilizátort összekeverjük az FK409-vegyüIettel. Ennek hatására az FK409 mint gyógyászati szempontból aktív komponens stabilitása jelentősen javul és az FK409-et tartalmazó gyógyszerek az aktivitás elért tartóssága folytán tűnnek ki. Számos vegyületet vizsgáltunk stabilizáló hatásuk meghatározására, azaz annak megállapítására, hogy ezek aktívak-e az FK409 bomlásának megelőzésére. Ennek eredményeként azt állapították meg, hogy a borkősav, főleg a DL-borkősav, kiváló stabilizáló hatást fejt ki.

Az FK409 sója egy gyógyászati szempontból elfogadható só lehet, ideértve a szerves és a szervetlen sókat.

A stabilizálószerként hozzáadható vegyület menynyisége tekintetében nincsen korlátozás, de ez előnyösen legalább az FK409 mennyiségének 0,1 tömeg%-a, még előnyösebben 0,3-5 tömeg%-a.

Előállíthatok a találmány szerinti stabilizált vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmazhatnak szerves vagy szervetlen vivőanyagokat vagy kötőanyagokat, és külső, orális vagy nem-orális bevitelre megfelelőek. Előállíthatok szilárd, félig szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti stabilizált hatóanyagot tartalmazzák.

A találmány szerinti hatóanyag (komponens) bármilyen szokásos, nem-toxikus vivőanyaggal összekeverhető, amely gyógyászati szempontból elfogadható, és alkalmas tabletták, pelletek, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók, szuszpenziók és hasonlók előállítására. Ilyen vivőanyagként említhetjük a vizet, dextrózt, laktózt, arabmézgát, zselatint, mannitot, keményítőpépet, magnézium-szilikátot, talkumot, kukoricakeményítőt, keratint, kolloid szilikagélt, burgonyakeményítőt és karbamidot szilárd, félig szilárd vagy folyékony alakban, amelyek megfelelők a gyógyszergyártásban való felhasználáshoz. Segédanyagok, stabilizálószerek, sűrítők, színezőanyagok és aromaanyagok ugyancsak alkalmazhatók. Használhatunk tartósítószereket vagy bakteriosztatikumokat is, amelyek segítségével stabilan fenntartható a gyógyszer vagy a hatóanyag aktivitása, bármilyen alakban. A találmány szerinti stabilizált (I) képletű vegyület különböző alakú, állandóan ható gyógyszerek előállítására is felhasználható. Az előbbiekben említett gyógyszerek különböző alakú hosszú hatástartamú gyógyszerekként is alkalmazhatók.

Az FK409 stabilitása a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott kötőanyaggal összekeverve alacsony és az aktivitás gyorsan megszűnik, ha a keveréket magasabb hőmérsékleten tároljuk. A bomlás azonban jelentős mértékben megelőzhető, ha borkősavat adunk hozzá, stabilizálószerként. A kapott készítmény vagy gyógyszer farmakológiai aktivitásának hatástartama jelentősen javul.

A találmány szerinti gyógyszer FK409 tartalmát helyesen annak függvényében határozhatjuk meg, hogy milyen a betegség stádiuma - amelyre a gyógyszert eőírták valamint a gyógyszer-alak, és hogy elérhető-e az adott módon a kívánt gyógyászati hatás.

Ha a találmány szerinti gyógyszert emberben kívánjuk alkalmazni, különböző alakokban készíthetjük ezt ki, amelyek alkalmasak az i. v. vagy i. m. beadásra (injekció), a kután felvitelre (így a flastromok esetében), a kúpként való ill. orális alkalmazásra. Az adagolás függ a betegség stádiumától és a beteg korától, de általában az FK409 hatásos dózisa kb. 0,1100 mg/kg/nap és a szokásos egyszeri adagja általában 10 mg, 50 mg, 100 mg vagy 250 mg.

HU 210 641 Β

Példa

Először az FK409 stabilitását tanulmányoztuk abban az esetben,

- ha azt kapszulában tartottuk,

- ha azt kötőanyaggal összekeverve tároltuk és

- ha azt stabilizálószerként borkősavval kevertük össze (meghatározva az FK409 fennmaradó mennyiségét).

A kísérlet során azonban az egyes mintákat üvegekbe töltöttük, a megtöltött üvegeket lezártuk, meghatározott hőmérsékleten tartottuk és meghatározott idő elteltével folyadékkromatográfiás módszerrel meghatároztuk az FK409 maradék mennyiségét és ennek arányát a kiindulási tartalomhoz.

Az egyes készítmények összetételét az 1. táblázatban, az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

	A minta száma	1	2	3	4
Összetétel (mg)	FK409	3	3	3	3
laktóz	-	87	84	-
D-man- nit	' -	-	-	84
DL-bor- kősav	-	-	3	3
Összesen	3	90	90	90

2. táblázat

	Maradék, %
	1	2	3	4
	minta
eredeti FK409 por	100	100	100	100
Tárolási körülmények:
40 °C 1 hónap	0	0	95,3	98,6
3 hónap	-	-	82,4	99,1
szobahőmérs., 6 hónap	0	0	96,1	100

Mint az 1. és a 2. táblázatból látható, az FK409 eredeti por alakban (1 minta) vagy egy kötőanyaggal összekeverve (2 minta) teljesen elveszti farmakológiai aktivitását 1 hónapon át 40 °C-on való tárolás során, de ha (stabilizálószerként) megfelelő mennyiségű borkősavat adunk hozzá, az FK409 bomlása jelentős mértékben megelőzhető és a maradék %-os mennyiség nagymértékben megnő.

A következő 3. táblázat azoknak a vizsgálatoknak az eredményeit ismerteti, amelyek során azt határoztuk meg, hogy különböző vegyületek milyen stabilizáló hatást fejtenek ki az eredeti poralakú FK409-re.

3. táblázat

	Stabilizátor, dózis (g)	Tárolási körülmények és maradék, %
	40 °C	50 °C	60 °C
	1 hónap	18 nap	7 nap
FK409 Eredeti por	-	0	0	0	99,3
DL-borkősav	1	97,2	98,0	88,1	99,0

A stabilizátor dózisa: g/lg eredeti FK409 por

Mint a 3. táblázatból kitűnik, az ebben a kísérletben alkalmazott DL-borkősav kiváló stabilizáló hatást fejt ki az FK409-re.

Az ebben a kísérletben alkalmazott tárolási körülmények meglehetősen extrémek: 1 hónapi, 50 °C-on történő tárolás kb. 12 hónapi szobahőmérsékleten való tárolással egyenértékű. Ha ezt a körülményt figyelembe vesszük, a találmány szerint elérhető hatás valóban rendkívüli.

A következőkben a borkősavnak a hatóanyagként FK409-et tartalmazó tablettákra kifejtett stabilizáló hatását fogjuk kifejteni.

A 4. táblázatban megadott összetételnek megfelelő komponenseket - a magnézium-sztearát kivételével összekeverjük, a (kb. 135 g tömegű) keverékhez 40 ml vizet adunk és a megnedvesített keveréket homogén állapot eléréséig dagasztjuk, vákuumban szárítjuk és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk az előírt mennyiségű magnézium-sztearátot és összekeverés után a keverékből tablettázógép segítségével 7 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk.

Az így előállított tabletták közül 40 db-ot behelyezünk egy üvegbe, a megtöltött üveget lezárjuk és meghatározott időn át szobahőmérsékleten (25 °C) vagy 40 °C-on tartjuk, majd meghatározzuk az FK409 visszamaradt mennyiségét.

Az 5. táblázatban bemutatott eredményeket kapjuk, és a táblázat adatai alapján nyilvánvaló, hogy a borkősav rendkívül jó stabilizáló hatást fejt ki az FK409-re, még abban az esetben is, ha azt tabletta alakban készítjük ki.

4. táblázat

Összetétel (mg)	A minta száma
FK409 (kompo- nens)	1	2	3	4
DL-borkősav (stabilizátor)	3	12	3	12
D-mannit	107,95	68,95	107,95	68,95
ECG 505	12	12	-	-
Ac-Di-Sol	-	-	12	12
TC-5E	1,35	1,35	1,35	1,35
magnézi- um-sztea- rát	0,7	0,7	0,7	0,7
Összesen	135	135	135	135

HU 210 641 B

ECG 505: kalcium-karboxi-metil-cellulóz (szétesést elősegítő anyag)

Ac-Di-Sol: keresztkötéses nátrium-karboxi-metilcellulóz (szétesést elősegítő)

TC-5E: hidroxi-propil-metil-cellulóz (kötőanyag) magnézium-sztearát (kenőanyag)

5. táblázat

	Maradék aktivitás, %
	1	2	3	4
	minta
Kiindulási	100,0	100,0	100,0	100,0
Tárolási körülmények:
40 °C 1 hónap		98,9	100,0	99,9
6 hónap	96,8	97,3	95,1	95,8
Szobahőmérséklet
1 hónap	100,0	99,9	99,3	100,0
6 hónap	99,2	99,8	99,3	99,6

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1. Eljárás (I) képletű vegyület vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sója stabilizálására, azzal

5 jellemezve, hogy stabilizátorként borkősavat összekeverünk az (I) képletű vegyülettel vagy annak egy gyógyászati szempontból elfogadható sójával. (Elsőbbsége: 1990. 03. 28.)

2. Az 1. igénypont szerinti stabilizálási eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább 0,1 tömegrész borkősavat keverünk össze 1 tömegrész (I) képletű vegyülettel vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójával. (Elsőbbsége: 1990. 03. 28.)

3. A 2. igénypont szerinti stabilizálási eljárás, azzal 15 jellemezve, hogy a stabilizálószerből 0,3-5 tömegrésznyi mennyiséget alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 08.

10.)