JPH04217915A - ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド含有製剤用の安定化剤、安定化方法及び安定化された製剤 - Google Patents

４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド含有製剤用の安定化剤、安定化方法及び安定化された製剤

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JPH04217915A JP3089545A JP8954591A JPH04217915A JP H04217915 A JPH04217915 A JP H04217915A JP 3089545 A JP3089545 A JP 3089545A JP 8954591 A JP8954591 A JP 8954591A JP H04217915 A JPH04217915 A JP H04217915A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、下記化学式（Ｉ）　
で示される４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニ
トロ−３−ヘキセンアミドもしくは医薬として許容され
るその塩。
【０００２】
【化２】
【０００３】殊に　（±）　−（Ｅ）　−４−エチル−
２−［（Ｅ）　−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３
−ヘキセンアミドまたは医薬として許容されるその塩、
またはそれを活性成分として含有する製剤用の安定化剤
および同製剤の安定化法、並びに該安定化剤を含有させ
ることにより安定化された製剤に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】（Ｅ）　−４−エチル−２−ヒドロキシ
イミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミドまたは医薬と
して許容されるその塩が、血管拡張剤、抗血栓症剤、狭
心症治療剤等としての薬理活性を有していることは、特
開昭５９−１５２３６６　号公報により公知となってお
り、この化合物が、錠剤、カプセル、ペレット、坐剤等
の形態で製剤化し得ること、また製剤化に当たり様々の
賦形剤が併用され得ることも、上記公開公報に記載され
ている。
【０００５】この化合物、特に　（±）　−（Ｅ）　−
４−エチル−２−［（Ｅ）　−ヒドロキシイミノ］−５
−ニトロ−３−ヘキセンアミドまたは医薬として許容さ
れるその塩は優れた薬理効果を有するものであることが
確かめられており、この発明の出願人は、この化合物を
ＦＫ４０９と称して臨床研究を進めているので、この明
細書ではＦＫ４０９の用語をもって、この発明で安定化
される化合物を代表的に説明するものとする。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ところでＦＫ４０９は
安定性が悪く、たとえば４０℃で２か月間放置すると完
全に分解して黒褐色の融解物となり、薬理活性を失う。 またＦＫ４０９を製剤化する際には賦形剤と配合される
が、賦形剤と共に配合したものの安定性も非常に悪く、
４０℃、１か月間の放置で活性成分の含有量は著しく減
少する。
【０００７】この発明はこの様な事情に着目してなされ
たものであって、その目的は、ＦＫ４０９の分解を抑制
し、長期間に亘って良好な薬理活性を持続せしめ得る様
な安定化剤を提供しようとするものである。本発明の他
の目的は、ＦＫ４０９またはこれを活性成分として含む
製剤の安定化方法を提供しようとするものである。本発
明の更に他の目的は、ＦＫ４０９の有する優れた薬理活
性を長期間に渡って持続し得る様な安定化された製剤を
提供しようとするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この発明に係る安定化剤
の構成は、多塩基酸、炭素数１６〜２０の脂肪酸、アス
コルビン酸、エリソルビン酸、リボフラビンよりなる群
から選択される１種または２種以上よりなるものである
ところに要旨を有するものであり、また本発明方法は、
該安定化剤をＦＫ４０９含有製剤中に配合して安定化さ
せるところに要旨を有するものであり、それによりＦＫ
４０９の薬理活性成分としての安定性は著しく高められ
、活性持続性に優れたＦＫ４０９含有製剤が与えられる
。
【０００９】
【作用】この発明の発明者等は、ＦＫ４０９の分解を抑
制すべく、様々の化合物について安定化作用の有無を調
べた。その結果、多塩基酸、炭素数１６〜２０の脂肪酸
、アスコルビン酸、エリソルビン酸およびリボフラビン
よりなる群から選ばれる化合物に優れた安定化作用が認
められることを知った。ここで多塩基酸としては、酒石
酸、アスパラギン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、
マレイン酸、マロン酸、グルタル酸などの２塩基酸、並
びにクエン酸などの３塩基酸、或はそれらの酸無水物な
どが例示される。尚上記に示した多塩基酸が、例えば　
　酒石酸、マロンサ酸、クエン酸の様に不斉炭素原子を
含む場合は、夫々Ｄ−体、Ｌ−体もしくはラセミ体を使
用することができる。
【００１０】また炭素数１６〜２０の脂肪酸としては、
パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデ
カン酸、アラキン酸等の飽和脂肪酸；ウンデシル酸、オ
レイン酸、エライジン酸等の不飽和脂肪酸が例示される
。これらの中でも特に優れた安定化作用を発揮するのは
、酒石酸などのオキシジカルボン酸及びその酸無水物、
炭素数１６〜２０の脂肪酸のうち炭素数１８の飽和脂肪
酸であるステアリン酸；アスコルビン酸（ビタミンＣ）
；エリソルビン酸；リボフラビン（ビタミンＢ２）など
である。
【００１１】ＦＫ４０９の塩としては、医薬として許容
される常用の無機塩もしくは有機塩が挙げられる。
【００１２】安定化剤として作用する上記化合物の配合
量は特に限定されないが、その作用を有効に発揮させる
には、ＦＫ４０９の１重量部に対して０．１　重量部以
上、好ましくは０．３　〜５重量部の範囲で配合するの
がよい。
【００１３】また本発明における製剤は、例えば、外用
、経口投与または非経口投与用に適した有機もしくは無
機担体または賦形剤と混合して固体状、半固体状または
液状の医薬製剤の形で使用することができる。有効成分
は、たとえば、錠剤、ペレット、カプセル、座剤、溶液
、エマルジョン、懸濁液およびその他の使用に適したあ
らゆる形に用いる通常の、無毒性の医薬として許容され
る担体と混合することができる。使用され得る担体は、
ぶどう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトー
ル、でん粉ペースト、マグネシウムトリシリケート、タ
ルク、とうもろこしでん粉、ケラチン、コロイドシリカ
、じゃがいもでん粉、尿素その他、固体状、半固体状ま
たは液体状の、製剤製造上適した担体であり、さらに補
助剤、安定化剤、濃厚化剤および着色剤ならびに芳香剤
を使用してもよい。医薬製剤は、また有効成分の活性を
所望の製剤中に安定に維持するために、保存剤または制
菌剤を含有するものであってもよい。またこの製剤は、
様々の形態の持続性製剤として使用することができる。
【００１４】ＦＫ４０９は、前述の如く製剤化の為に賦
形剤等を配合した場合の安定性も悪く、高温短期間の保
管で失活するが、上記特定の化合物を安定化剤として配
合しておくと分解が著しく抑えられ、活性持続性の非常
に良好な製剤を得ることができる。
【００１５】この発明に係る製剤中におけるＦＫ４０９
の含有量は、疾患の程度もしくは状態並びに製剤の形態
に応じて、所定の治療効果が得られる様に適宜決めれば
よい。
【００１６】またこの発明の製剤を人に適用するに当た
っては、その形態に応じて静脈や筋肉内への投与、貼付
剤や坐剤の如き皮膚からの投与、経口投与のいずれを採
用してもよく、投与量は疾患の程度や年令によって異な
るが、一般的にはＦＫ４０９の有効投与量として１日約
０．１　〜１００ｍｇ／Ｋｇ　であり、通常は１回平均
で１０ｍｇ，５０ｍｇ，１００ｍｇ，２５０ｍｇが投与
される。
【００１７】
【発明の効果】この発明は以上の様に構成されており、
前述した特定の化合物を安定剤として使用することによ
って、ＦＫ４０９もしくは賦形剤と共にＦＫ４０９を含
有する製剤における当該ＦＫ４０９の失活を抑制し、そ
の活性持続性を著しく高めることができる。
【００１８】
【実施例】次に、本発明の構成および作用効果を実施例
によって具体的に説明するが、本発明はもとより下記実
施例に限定されるものではない。
【００１９】まず、ＦＫ４０９を単品でカプセルとして
保管したとき、及び賦形剤と混合して保管したとき、並
びにこれらに酒石酸を安定化剤として配合して保管した
をきの安定性（ＦＫ４０９の残存率）を調べた。但し実
験に当たっては、１号瓶に各供試剤を封入して所定温度
に保持し、所定期間経過後液体クロマトグラフ法により
ＦＫ４０９の残存率を測定して、最初の含有量に対する
残存率を求めた。表１に配合組成、表２に実験結果を示
す。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】表１，２からも明らかである様にＦＫ４０
９は、原末のまま　（処方Ｎｏ．１）　、あるいは賦形
剤と共に配合したもの（　処方Ｎｏ．２）　のいずれも
、４０℃、１か月の保管で薬理活性を失うが、これに酒
石酸を適量配合するとＦＫ４０９の分解が著しく抑制さ
れ、残存率が大幅に高められる。
【００２３】次に表３は、種々の化合物についてＦＫ４
０９の原末に対する安定化効果を調べた結果を示したも
のである。
【００２４】
【表３】
【００２５】表３からも明らかである様に、この実験で
用いた化合物はいずれもＦＫ４０９に対して優れた安定
化効果を示し、特に酒石酸、ステアリン酸、ビタミンＣ
、エリソルビン酸は非常に優れた安定化効果を有してい
ることが分かる。
【００２６】尚この実験で採用した保管条件はかなり過
酷な条件であり、５０℃で１か月の保管は室温で約１２
か月の保管に相当するものであって、この発明の効果は
非常に優れたものである。
【００２７】次に錠剤とした場合における酒石酸の安定
化剤としての効果を示す。
【００２８】下記表４に示した処方におけるステアリン
酸マグネシウム以外の成分を混合した後、該混合物（約
１３５ｇ）に対して４０ｍｌの水を加えて均一に練合し
、次いで真空乾燥後整粒して造粒物を得る。この造粒物
に所定量のステアリン酸マグネシウムを加えて混合した
後、打錠機で打錠して７ｍｍφの錠剤を得た。
【００２９】得られた各錠剤４０錠を３号瓶に封入、室
温（２５℃）もしくは４０℃で所定期間保管した後、Ｆ
Ｋ４０９の残存率を調べた。
【００３０】結果は表５に示す通りであり、剤形を錠剤
とした場合でも酒石酸はＦＫ４０９に対して優れた安定
化効果を有していることが分かる。
【００３１】
【表４】
【００３２】
【表５】

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　多塩基酸、炭素数１６〜２０の脂肪酸
    、アスコルビン酸、エリソルビン酸、リボフラビンより
    なる群から選択される１種または２種以上よりなるもの
    であることを特徴とする、下記化学式（Ｉ）　で示され
    る４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３
    −ヘキセンアミドもしくは医薬として許容されるその塩
    、またはそれを含有する製剤用の安定化剤。 【化１】
  2. 【請求項２】　　４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−
    ５−ニトロ−３−ヘキセンアミドが、　（±）　−（Ｅ
    ）　−４−エチル−２−［（Ｅ）　−ヒドロキシイミノ
    ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミドである請求項１記
    載の安定化剤。
  3. 【請求項３】　多塩基酸がオキシジカルボン酸である請
    求項１または２記載の安定化剤。
  4. 【請求項４】　　オキシジカルボン酸が酒石酸である請
    求項３記載の安定化剤。
  5. 【請求項５】　　炭素数１６〜２０の脂肪酸が飽和脂肪
    酸である請求項１または２記載の安定化剤。
  6. 【請求項６】　　飽和脂肪酸がステアリン酸である請求
    項５記載の安定化剤。
  7. 【請求項７】　　請求項１〜６のいずれかに記載の安定
    化剤を、化学式（Ｉ）　で示される化合物もしくは医薬
    として許容されるそれらの塩、またはそれを含有する製
    剤と共に配合することを特徴とする、化学式（Ｉ）　で
    示される化合物もしくは医薬として許容されるそれらの
    塩の安定化法。
  8. 【請求項８】　　安定剤が酒石酸である請求項７記載の
    安定化法。
  9. 【請求項９】　　化学式（Ｉ）　で示される化合物もし
    くは医薬として許容されるそれらの塩１重量部に対し、
    安定化剤を０．１　重量部以上配合する請求項７または
    ８記載の安定化法。
  10. 【請求項１０】　　安定化剤の配合量が０．３　〜５重
    量部である請求項９記載の安定化法。
  11. 【請求項１１】　　化学式（Ｉ）　で示される化合物も
    しくは医薬として許容されるそれらの塩、またはそれを
    活性成分として含有する製剤中に、請求項１〜６のいず
    れかに記載の安定化剤を配合したものであることを特徴
    とする安定化された製剤。
  12. 【請求項１２】　　安定剤が酒石酸である請求項１１記
    載の製剤。
  13. 【請求項１３】　　安定化剤を、化学式（Ｉ）　で示さ
    れる化合物もしくは医薬として許容されるそれらの塩１
    重量部に対し０．１　重量部以上配合したものである請
    求項１１または１２記載の製剤。
  14. 【請求項１４】　安定化剤の配合量が０．３　〜５重量
    部である請求項１３記載の製剤。
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