JPH05262651A - 向精神薬の安定化溶液 - Google Patents
向精神薬の安定化溶液Info
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- JPH05262651A JPH05262651A JP2413592A JP41359290A JPH05262651A JP H05262651 A JPH05262651 A JP H05262651A JP 2413592 A JP2413592 A JP 2413592A JP 41359290 A JP41359290 A JP 41359290A JP H05262651 A JPH05262651 A JP H05262651A
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アミトリブチリン等の、ある種の抗うつ剤の
安定化された水溶液を提供する。 【構成】 Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニン、ＤＬ−メ
チオニン、またはこれらの混合物等の安定化化合物との
混合形態で抗うつ剤を含む、安定化された水性製剤。 【効果】 安定化された製剤は、光、比較的高い温度、
時間の経過、および過酸化物にさらされた場合に、より
良好な安定性を示し、結果として製品寿命がより長くな
る。安定化される抗うつ剤には、ミルタザピン、ミアン
セリン、セチプチリン、アミトリプチリンが包含され
る。
安定化された水溶液を提供する。 【構成】 Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニン、ＤＬ−メ
チオニン、またはこれらの混合物等の安定化化合物との
混合形態で抗うつ剤を含む、安定化された水性製剤。 【効果】 安定化された製剤は、光、比較的高い温度、
時間の経過、および過酸化物にさらされた場合に、より
良好な安定性を示し、結果として製品寿命がより長くな
る。安定化される抗うつ剤には、ミルタザピン、ミアン
セリン、セチプチリン、アミトリプチリンが包含され
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般的には医薬組成物
（製剤）に関するものであり、特定的にはある種の抗う
つ剤の安定化された水溶液に関するものである。
（製剤）に関するものであり、特定的にはある種の抗う
つ剤の安定化された水溶液に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ある種の抗うつ剤（例、アミトリプチリ
ン）の溶液は、あまり安定ではない。これらは、一定の
条件下において、退色、粒子形成、および／または濃度
低下を生じる。例えば、これらは、光に当たった場合、
過酸化物が溶液中で生成した場合、過酸化物を添加した
場合、またはこのような溶液を高温下で保存する場合
に、退色または濃度低下を示す。粒子もまた、これらの
条件下で、このような溶液中に形成されることがある。
退色、乳白光の発生、濃度低下および粒子形成は、すべ
て不安定性の証拠となる。これら不安定性の証拠は、比
較的速やかに、時々はその日のうちに起こる可能性があ
り、調剤者が頻繁に新しい溶液を混合することを余儀な
くされる。
ン）の溶液は、あまり安定ではない。これらは、一定の
条件下において、退色、粒子形成、および／または濃度
低下を生じる。例えば、これらは、光に当たった場合、
過酸化物が溶液中で生成した場合、過酸化物を添加した
場合、またはこのような溶液を高温下で保存する場合
に、退色または濃度低下を示す。粒子もまた、これらの
条件下で、このような溶液中に形成されることがある。
退色、乳白光の発生、濃度低下および粒子形成は、すべ
て不安定性の証拠となる。これら不安定性の証拠は、比
較的速やかに、時々はその日のうちに起こる可能性があ
り、調剤者が頻繁に新しい溶液を混合することを余儀な
くされる。
【０００３】アミトリプチリンオキサイド２水和物を含
有する乾燥製剤を安定化する試みは、１９８４年６月２
８日に公開されたドイツ特許出願ＤＥ３２４７６７６Ａ
１（米国特許Ｎｏ．４，５６７，２０２に対応）に示さ
れている。この特許出願では、アミノトリプチリンオキ
サイド水和物とある種のアミノ酸を包含する有機酸を含
有する製剤を示している。有機酸、特にクエン酸が、ア
ミノトリプチリンの安定化に使用されている。
有する乾燥製剤を安定化する試みは、１９８４年６月２
８日に公開されたドイツ特許出願ＤＥ３２４７６７６Ａ
１（米国特許Ｎｏ．４，５６７，２０２に対応）に示さ
れている。この特許出願では、アミノトリプチリンオキ
サイド水和物とある種のアミノ酸を包含する有機酸を含
有する製剤を示している。有機酸、特にクエン酸が、ア
ミノトリプチリンの安定化に使用されている。
【０００４】Ｂｅｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ Ｌｔｄ． のＧＥ２，０８２，９１０Ａ（１９８２
年３月１７日公開）は、不活性担体中のアミトリプチリ
ンとＬ−トリプトファンからなる医薬組成物（例、シロ
ップ剤）を示している。このＬ−トリプトファンは、ア
ミトリプチリン由来の副作用を軽減する作用のあること
が報告されている。
ｓ Ｌｔｄ． のＧＥ２，０８２，９１０Ａ（１９８２
年３月１７日公開）は、不活性担体中のアミトリプチリ
ンとＬ−トリプトファンからなる医薬組成物（例、シロ
ップ剤）を示している。このＬ−トリプトファンは、ア
ミトリプチリン由来の副作用を軽減する作用のあること
が報告されている。
【０００５】Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
のＥＰ９３，３７３Ａ（米国特許４，６０３，１３１に
対応）は、鼻粘膜への刺激を抑制するのに有用な液状医
薬組成物を示している。この成分には、三環系抗うつ
剤、ある種の緩衝液、それに「防腐剤」を含有する。こ
の防腐剤としては、以下のものが挙げられている。塩化
ベンザルコニウム、エデト酸２ナトリウム、硫酸水素ナ
トリウム、酢酸フェニル水銀、塩化セチルピリジニウ
ム、チメロサル、クロロブタモール、セチルトリメチル
アンモニウムブロマイド、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンおよびブチルパラベン。
のＥＰ９３，３７３Ａ（米国特許４，６０３，１３１に
対応）は、鼻粘膜への刺激を抑制するのに有用な液状医
薬組成物を示している。この成分には、三環系抗うつ
剤、ある種の緩衝液、それに「防腐剤」を含有する。こ
の防腐剤としては、以下のものが挙げられている。塩化
ベンザルコニウム、エデト酸２ナトリウム、硫酸水素ナ
トリウム、酢酸フェニル水銀、塩化セチルピリジニウ
ム、チメロサル、クロロブタモール、セチルトリメチル
アンモニウムブロマイド、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンおよびブチルパラベン。
【０００６】
発明の要旨 一般的に、本発明は、水およびメチオニン（例えばＬ−
メチオニン（「Ｌ−ＭＥＴ」））と混合された、窒素含
有ヘテロ環化合物の安定な水性製剤を包含する。このヘ
テロ環化合物は、一般的に、芳香環および非芳香環を含
む三環系または四環系抗うつ剤である。この特定のヘテ
ロ環化合物は、水系の特定の安定化剤により少なくとも
部分的に安定化される。この製剤は、所望の温度で所望
の時間、水溶液中のヘテロ環化合物を安定化させるのに
十分な量の安定化剤を含む。
メチオニン（「Ｌ−ＭＥＴ」））と混合された、窒素含
有ヘテロ環化合物の安定な水性製剤を包含する。このヘ
テロ環化合物は、一般的に、芳香環および非芳香環を含
む三環系または四環系抗うつ剤である。この特定のヘテ
ロ環化合物は、水系の特定の安定化剤により少なくとも
部分的に安定化される。この製剤は、所望の温度で所望
の時間、水溶液中のヘテロ環化合物を安定化させるのに
十分な量の安定化剤を含む。
【０００７】好ましい態様の説明 好ましいヘテロ環化合物は、ミルタザピン（実施例
Ｉ）、ミアンセリン（実施例ＩＩ）、アミトリプチリン
塩酸塩（実施例ＩＩＩ）セチピリンまたは「セチプチリ
ヌム」（実施例ＩＶ）、これらの誘導体、これらの酸付
加塩およびこれらの混合物を含む。これらの化合物は、
抗うつ作用（「向精神」）化合物として公知である。
Ｉ）、ミアンセリン（実施例ＩＩ）、アミトリプチリン
塩酸塩（実施例ＩＩＩ）セチピリンまたは「セチプチリ
ヌム」（実施例ＩＶ）、これらの誘導体、これらの酸付
加塩およびこれらの混合物を含む。これらの化合物は、
抗うつ作用（「向精神」）化合物として公知である。
【０００８】使用するヘテロ環化合物（「ヘテロ環」）
は、実用に供される水性製剤用量中、非経口的もしくは
経口的に治療上有効性を示すに十分な濃度でこの水性製
剤中に存在するものとする。本明細書中で使用されてい
る用語、水性製剤とは、必ずしも水だけである必要はな
いが、主要溶媒として水を含有する製剤のことである。
ヘテロ環化合物の有効な用量は、診療医によく知られて
いる。例えば、就寝前に、アミトリプチリン塩酸塩５ｍ
ｇ／ｍｌを含む経口液２０ｍｌを投与すると、うつ病患
者の治療に十分であると考えられる。
は、実用に供される水性製剤用量中、非経口的もしくは
経口的に治療上有効性を示すに十分な濃度でこの水性製
剤中に存在するものとする。本明細書中で使用されてい
る用語、水性製剤とは、必ずしも水だけである必要はな
いが、主要溶媒として水を含有する製剤のことである。
ヘテロ環化合物の有効な用量は、診療医によく知られて
いる。例えば、就寝前に、アミトリプチリン塩酸塩５ｍ
ｇ／ｍｌを含む経口液２０ｍｌを投与すると、うつ病患
者の治療に十分であると考えられる。
【０００９】安定化剤Ｌ−ＭＥＴと共に使用する上で、
特に好ましいヘテロ環化合物は、ミルタザピンおよびミ
アンセリンである。その理由は、これらの化合物の効力
が、この安定化剤により安定化されるためである。
特に好ましいヘテロ環化合物は、ミルタザピンおよびミ
アンセリンである。その理由は、これらの化合物の効力
が、この安定化剤により安定化されるためである。
【００１０】ヘテロ環の酸付加塩は、主に溶解性を考慮
に入れると、水性製剤の使用に好ましい。薬理学的に許
容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、フマル酸、アスコル
ビン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、パルミ
チン酸または他の周知酸等の薬理学的に許容しうる有機
酸または無機酸から、好ましく生成される。特に、塩酸
塩が好ましい。
に入れると、水性製剤の使用に好ましい。薬理学的に許
容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、フマル酸、アスコル
ビン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、パルミ
チン酸または他の周知酸等の薬理学的に許容しうる有機
酸または無機酸から、好ましく生成される。特に、塩酸
塩が好ましい。
【００１１】本明細書中で使用されている用語「安定
化」とは、相対的な言葉である。安定化剤または安定化
化合物により安定化されるということは、不安定性の証
拠の発現を抑制するかもしくは遅らせる作用を意味す
る。例えば、安定化化合物（「安定化剤」）を加えるこ
とにより、不安定化刺激の存在下（例えば高温（４０
℃）における溶液の保存）で、退色に要する時間が延長
される場合（例えば１週間が２週間になる）、溶液は
「安定化」されたと考えることとする。
化」とは、相対的な言葉である。安定化剤または安定化
化合物により安定化されるということは、不安定性の証
拠の発現を抑制するかもしくは遅らせる作用を意味す
る。例えば、安定化化合物（「安定化剤」）を加えるこ
とにより、不安定化刺激の存在下（例えば高温（４０
℃）における溶液の保存）で、退色に要する時間が延長
される場合（例えば１週間が２週間になる）、溶液は
「安定化」されたと考えることとする。
【００１２】特定のヘテロ環化合物と共に使用する上で
好ましい安定化剤は、Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニ
ン、ＤＬ−メチオニンおよびこれらの混合物である。Ｌ
−メチオニンは、主に、ヒトにおいて比較的毒性が低い
ことから、特に好ましい。
好ましい安定化剤は、Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニ
ン、ＤＬ−メチオニンおよびこれらの混合物である。Ｌ
−メチオニンは、主に、ヒトにおいて比較的毒性が低い
ことから、特に好ましい。
【００１３】溶液中の安定化剤の濃度は、一般的に、溶
液を安定化すべき時間数により変化する。例えば、Ｌ−
ＭＥＴは、一般的に、溶液の約０．０５ｍｇ／ｍｌから
約５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。０．０５ｍｇ／
ｍｌの濃度は、ミルタザピン水溶液を、６０℃、暗所に
て数日間安定化する上で十分である。この条件は、投与
時または投与少し前に、この化合物の非経口混合剤を調
合する病院において使用する上で、十分であると考えら
れる。Ｌ−ＭＥＴ０．１ｍｇ／ｍｌの濃度は、ミルタザ
ピン溶液を、６０℃、暗所で１週間よりやや長い期間安
定化する上で十分である。Ｌ−ＭＥＴ０．２５ｍｇ／ｍ
ｌは、ミルタザピン溶液を、６０℃、暗所で２週間安定
化する上で十分である。また、Ｌ−ＭＥＴ０．５ｍｇ／
ｍｌは、ミルタザピン溶液を、６０℃で４週間以上、さ
らに４０℃（１０６°Ｆ）暗所で６ケ月、３０℃で１２
ケ月、安定化する上で十分である。同様に、Ｌ−ＭＥＴ
０．５ｍｇ／ｍｌは、アミトリプチリン塩酸塩の水溶液
を、明所で、１週間よりやや長い期間、安定化する。さ
らに、Ｌ−ＭＥＴは、他の抗うつ剤、イミプラミン塩酸
塩の光による分解に対して、少なくとも使用濃度で安定
化を示さない。
液を安定化すべき時間数により変化する。例えば、Ｌ−
ＭＥＴは、一般的に、溶液の約０．０５ｍｇ／ｍｌから
約５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在する。０．０５ｍｇ／
ｍｌの濃度は、ミルタザピン水溶液を、６０℃、暗所に
て数日間安定化する上で十分である。この条件は、投与
時または投与少し前に、この化合物の非経口混合剤を調
合する病院において使用する上で、十分であると考えら
れる。Ｌ−ＭＥＴ０．１ｍｇ／ｍｌの濃度は、ミルタザ
ピン溶液を、６０℃、暗所で１週間よりやや長い期間安
定化する上で十分である。Ｌ−ＭＥＴ０．２５ｍｇ／ｍ
ｌは、ミルタザピン溶液を、６０℃、暗所で２週間安定
化する上で十分である。また、Ｌ−ＭＥＴ０．５ｍｇ／
ｍｌは、ミルタザピン溶液を、６０℃で４週間以上、さ
らに４０℃（１０６°Ｆ）暗所で６ケ月、３０℃で１２
ケ月、安定化する上で十分である。同様に、Ｌ−ＭＥＴ
０．５ｍｇ／ｍｌは、アミトリプチリン塩酸塩の水溶液
を、明所で、１週間よりやや長い期間、安定化する。さ
らに、Ｌ−ＭＥＴは、他の抗うつ剤、イミプラミン塩酸
塩の光による分解に対して、少なくとも使用濃度で安定
化を示さない。
【００１４】Ｄ−メチオニンおよびＤＬ−メチオニンの
濃度は、Ｌ−ＭＥＴのそれと同様とする。ショ糖等の非
還元糖を製剤に添加することは、製剤の風味を改善する
上で、経口用製剤において有用であると考えられる。グ
ルコースまたは転化糖等の糖は、避けるべきである。
濃度は、Ｌ−ＭＥＴのそれと同様とする。ショ糖等の非
還元糖を製剤に添加することは、製剤の風味を改善する
上で、経口用製剤において有用であると考えられる。グ
ルコースまたは転化糖等の糖は、避けるべきである。
【００１５】水性製剤の製造方法は、周知である。経口
液、エマルジョンおよび懸濁液の製造法は、Ｃｈａｓｅ
ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｉｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｐｐ１４３８−１４６２
（第１６版、１９８０年Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，
Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）に記載されてい
る。非経口製剤および静脈内投与用混合剤の製造法も、
同じ参照文献の１４６３−１４９７頁に示されている。
水性製剤は、クエン酸で緩衝化されることが好ましい。
液、エマルジョンおよび懸濁液の製造法は、Ｃｈａｓｅ
ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｉｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｐｐ１４３８−１４６２
（第１６版、１９８０年Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，
Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）に記載されてい
る。非経口製剤および静脈内投与用混合剤の製造法も、
同じ参照文献の１４６３−１４９７頁に示されている。
水性製剤は、クエン酸で緩衝化されることが好ましい。
【００１６】液体医薬製剤を製造した後は、遮光容器に
入れ、暗所で保存するのが好ましい。
入れ、暗所で保存するのが好ましい。
【００１７】以下の実施例により、本発明をさらに説明
する。なお、本明細書中の態様または実施例は、本発明
の範囲を限定することを意味するものではなく、本発明
の範囲は特許請求の範囲によって規定される。
する。なお、本明細書中の態様または実施例は、本発明
の範囲を限定することを意味するものではなく、本発明
の範囲は特許請求の範囲によって規定される。
【００１８】
実施例Ｉ Ａ．１，２，３，４，１０，１４β−ヘキサヒドロ−２
−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］
［２］ベンズアゼピンのＬ−ＭＥＴによる安定化 １，２，３，４，１０，１４β−ヘキサヒドロ−２−メ
チルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］
［２］（「ミルタザピン」）および類似化合物は、ｖａ
ｎ ｄｅｒ Ｂｕｒｇの米国特許第４，０６２，８４８
号で開示された方法により製剤化することができ、この
内容は、この明細書に包含される。上記の抗うつ化合物
３ｍｇ／ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を含む水溶液を調整し
た。この溶液を、クエン酸でｐＨ４に緩衝化した。さら
にこの溶液は、血液と等張となるに十分な塩化ナトリウ
ムを含んでいた。
−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］
［２］ベンズアゼピンのＬ−ＭＥＴによる安定化 １，２，３，４，１０，１４β−ヘキサヒドロ−２−メ
チルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］
［２］（「ミルタザピン」）および類似化合物は、ｖａ
ｎ ｄｅｒ Ｂｕｒｇの米国特許第４，０６２，８４８
号で開示された方法により製剤化することができ、この
内容は、この明細書に包含される。上記の抗うつ化合物
３ｍｇ／ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を含む水溶液を調整し
た。この溶液を、クエン酸でｐＨ４に緩衝化した。さら
にこの溶液は、血液と等張となるに十分な塩化ナトリウ
ムを含んでいた。
【００１９】１．６０℃、暗所、２週間 Ｌ−ＭＥＴ０．２５ｍｇ／ｍｌを含む上記の抗うつ化合
物水溶液は、６０℃、暗所、２週間の保存で、全く退色
しなかった（ヨーロッパ薬局方基準Ｂ９未満）。対照的
に、Ｌ−ＭＥＴを添加しない上記の抗うつ化合物水溶液
は、同条件下で、有為な退色（Ｂ６）を示した。
物水溶液は、６０℃、暗所、２週間の保存で、全く退色
しなかった（ヨーロッパ薬局方基準Ｂ９未満）。対照的
に、Ｌ−ＭＥＴを添加しない上記の抗うつ化合物水溶液
は、同条件下で、有為な退色（Ｂ６）を示した。
【００２０】２．４０℃、暗所、６ケ月 Ｌ−ＭＥＴ０．５０ｍｇ／ｍｌを含む上記の抗うつ化合
物水溶液は、４０℃以下、暗所、６ケ月の保存後、物理
的および化学的に安定であった。対照的に、Ｌ−ＭＥＴ
を添加しない上記の抗うつ化合物水溶液は、３０℃およ
び４０℃で、重度の退色を示した（それぞれＢＹ５−６
およびＢＹ１−３）。また、４０℃、暗所で保存した場
合、ある程度の濃度低下がみられた。
物水溶液は、４０℃以下、暗所、６ケ月の保存後、物理
的および化学的に安定であった。対照的に、Ｌ−ＭＥＴ
を添加しない上記の抗うつ化合物水溶液は、３０℃およ
び４０℃で、重度の退色を示した（それぞれＢＹ５−６
およびＢＹ１−３）。また、４０℃、暗所で保存した場
合、ある程度の濃度低下がみられた。
【００２１】３．４０℃、暗所、１２ケ月 Ｌ−ＭＥＴ０．５ｍｇ／ｍｌを添加したミルタザピン
（３ｍｇ／ｍｌ）水溶液は、４０℃、暗所、１年間安定
であったが、実施例ＩのＡ．２．項に記載されていると
おり、安定化剤を添加しない試料は、重度の退色を示
し、６ケ月後には濃度低下がみられた。
（３ｍｇ／ｍｌ）水溶液は、４０℃、暗所、１年間安定
であったが、実施例ＩのＡ．２．項に記載されていると
おり、安定化剤を添加しない試料は、重度の退色を示
し、６ケ月後には濃度低下がみられた。
【００２２】４．６０℃、暗所、過酸化水素による不安
定化 Ｌ−ＭＥＴ（０．５ｍｇ／ｍｌ）含有および非含有ミル
タザピン３．０ｍｇ／ｍｌ水溶液に、０．００１％過酸
化水素１．５ｍｌを加えた。１週間後、Ｌ−ＭＥＴ非含
有水溶液は、有意な退色（ＢＹ１）を示し、Ｌ−ＭＥＴ
含有水溶液は、退色の程度がより低かった（Ｂ６）。２
週間後も、結果は変わらなかった。
定化 Ｌ−ＭＥＴ（０．５ｍｇ／ｍｌ）含有および非含有ミル
タザピン３．０ｍｇ／ｍｌ水溶液に、０．００１％過酸
化水素１．５ｍｌを加えた。１週間後、Ｌ−ＭＥＴ非含
有水溶液は、有意な退色（ＢＹ１）を示し、Ｌ−ＭＥＴ
含有水溶液は、退色の程度がより低かった（Ｂ６）。２
週間後も、結果は変わらなかった。
【００２３】試験したＬ−ＭＥＴ濃度では、明所で、ミ
ルタザピン水溶液を安定化できなかった。従って、たと
えＬ−ＭＥＴを添加しても、水溶液中のミルタザピン
は、遮光すべきである。
ルタザピン水溶液を安定化できなかった。従って、たと
えＬ−ＭＥＴを添加しても、水溶液中のミルタザピン
は、遮光すべきである。
【００２４】実施例ＩＩ１，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ−２−メ
チル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピン一塩酸塩 １，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ−２−メ
チル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピン一塩酸塩（ミアンセリン）は、ｖａｎ ｄｅｒ Ｂ
ｕｒｇによる米国特許第３，５３４，０４１号に記載さ
れた化合物であり、その内容は、本明細書に包含され
る。ミアンセリンとその類似化合物は、これらの特許の
教示に従って製造することができる。
チル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピン一塩酸塩 １，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ−２−メ
チル−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピン一塩酸塩（ミアンセリン）は、ｖａｎ ｄｅｒ Ｂ
ｕｒｇによる米国特許第３，５３４，０４１号に記載さ
れた化合物であり、その内容は、本明細書に包含され
る。ミアンセリンとその類似化合物は、これらの特許の
教示に従って製造することができる。
【００２５】ミアンセリン３．０ｍｇ／ｍｌ溶液を調製
した。この溶液のｐＨを４に調整し、この溶液を０．２
２μフィルターで濾過することにより滅菌した。実験全
体を無菌技術にて行なった。この溶液の１つに、Ｌ−Ｍ
ＥＴが０．５ｍｇ／ｍｌの濃度となるに十分なＬ−ＭＥ
Ｔを加えた。この試料を、６０℃、暗所で、また室温、
明所で保存した。
した。この溶液のｐＨを４に調整し、この溶液を０．２
２μフィルターで濾過することにより滅菌した。実験全
体を無菌技術にて行なった。この溶液の１つに、Ｌ−Ｍ
ＥＴが０．５ｍｇ／ｍｌの濃度となるに十分なＬ−ＭＥ
Ｔを加えた。この試料を、６０℃、暗所で、また室温、
明所で保存した。
【００２６】Ｌ−ＭＥＴ非含有試料を６０℃で保存する
と、１週間以内に退色を示した（ＢＹ３）。明所で保存
した試料は両方共退色を示したが、Ｌ−ＭＥＴ非含有試
料の退色（Ｂ４）の方が、Ｌ−ＭＥＴ含有試料（Ｂ７）
より著しかった。他の試料は、最初の１週間は安定であ
った。２週間後、全ての試料が退色を示したが、Ｌ−Ｍ
ＥＴ非含有試料の退色（６０℃で＞ＢＹ１、明所でＢ
２）の方がＬ−ＭＥＴ含有試料の退色（６０℃でＢ８、
明所でＢ５）より著しかった。
と、１週間以内に退色を示した（ＢＹ３）。明所で保存
した試料は両方共退色を示したが、Ｌ−ＭＥＴ非含有試
料の退色（Ｂ４）の方が、Ｌ−ＭＥＴ含有試料（Ｂ７）
より著しかった。他の試料は、最初の１週間は安定であ
った。２週間後、全ての試料が退色を示したが、Ｌ−Ｍ
ＥＴ非含有試料の退色（６０℃で＞ＢＹ１、明所でＢ
２）の方がＬ−ＭＥＴ含有試料の退色（６０℃でＢ８、
明所でＢ５）より著しかった。
【００２７】実施例ＩＩＩアミトリプチリン塩酸塩のＬ−メチオニンによる安定化 アミトリプチリン塩酸塩は、Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａｒｐ
＆ Ｄｏｈｍｅを含む種々の会社から市販されており、
容易に入手できる。アミトリプチリン３．１４ｍｇ／ｍ
ｌを含む溶液を調製した。２週間試験した他の実施例と
同様、溶液のｐＨをクエン酸緩衝液で４に調整し、その
溶液を０．２２μフィルターで濾過することにより滅菌
した。この実験全体を通して無菌操作で行なった。溶液
の１つに、Ｌ−ＭＥＴが０．５ｍｇ／ｍｌ濃度の溶液と
なるに十分なＬ−ＭＥＴを添加した。この試料を６０℃
で暗所および室温で明所にて保存した。明所では１週間
を超えると、Ｌ−ＭＥＴ含有試料の方が、Ｌ−ＭＥＴ非
含有試料より、澄明度が良好であった（それぞれ「澄
明」ｖｓ多数の粒子が存在）。２週間後では、Ｌ−ＭＥ
Ｔ含有試料においても多数の粒子が存在するようになっ
た。６０℃、暗所で保存したすべてのアミトリプチリン
塩酸塩溶液は、澄明であり、かつ退色を示さなかった。
＆ Ｄｏｈｍｅを含む種々の会社から市販されており、
容易に入手できる。アミトリプチリン３．１４ｍｇ／ｍ
ｌを含む溶液を調製した。２週間試験した他の実施例と
同様、溶液のｐＨをクエン酸緩衝液で４に調整し、その
溶液を０．２２μフィルターで濾過することにより滅菌
した。この実験全体を通して無菌操作で行なった。溶液
の１つに、Ｌ−ＭＥＴが０．５ｍｇ／ｍｌ濃度の溶液と
なるに十分なＬ−ＭＥＴを添加した。この試料を６０℃
で暗所および室温で明所にて保存した。明所では１週間
を超えると、Ｌ−ＭＥＴ含有試料の方が、Ｌ−ＭＥＴ非
含有試料より、澄明度が良好であった（それぞれ「澄
明」ｖｓ多数の粒子が存在）。２週間後では、Ｌ−ＭＥ
Ｔ含有試料においても多数の粒子が存在するようになっ
た。６０℃、暗所で保存したすべてのアミトリプチリン
塩酸塩溶液は、澄明であり、かつ退色を示さなかった。
【００２８】実施例ＩＶ２（Ｎ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｅ］ピリジノ［３，４−ｃ］シクロ
ヘプタトリエン マレイン酸塩（セチプチリン）のＬ−
メチオニンによる安定化 セチピリン（ケミカルアブストラクツ登録番号５７２６
２−９４−９）マレイン酸塩を３．７７ｍｇ／ｍｌ含む
溶液を調製した。この溶液のｐＨを４に調整し、この溶
液を０．２２μフィルターで濾過することにより滅菌し
た。この実験全体を通して無菌技術で行なった。この溶
液の１つに、Ｌ−ＭＥＴが０．５ｍｇ／ｍｌ濃度の溶液
となるのに十分なＬ−ＭＥＴを加えた。この試料を、６
０℃の暗所および室温の明所で保存した。１週間後、す
べての試料は安定であった。２週間後、暗所のＬ−ＭＥ
Ｔ非含有試料は、澄明でなくなり、多数の粒子を含んで
いたが、Ｌ−ＭＥＴ含有試料は、澄明なままであった。
６０℃、暗所で保存されたセチピリンマレイン酸塩を含
むすべての溶液は、澄明で、退色も示さなかった。
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｅ］ピリジノ［３，４−ｃ］シクロ
ヘプタトリエン マレイン酸塩（セチプチリン）のＬ−
メチオニンによる安定化 セチピリン（ケミカルアブストラクツ登録番号５７２６
２−９４−９）マレイン酸塩を３．７７ｍｇ／ｍｌ含む
溶液を調製した。この溶液のｐＨを４に調整し、この溶
液を０．２２μフィルターで濾過することにより滅菌し
た。この実験全体を通して無菌技術で行なった。この溶
液の１つに、Ｌ−ＭＥＴが０．５ｍｇ／ｍｌ濃度の溶液
となるのに十分なＬ−ＭＥＴを加えた。この試料を、６
０℃の暗所および室温の明所で保存した。１週間後、す
べての試料は安定であった。２週間後、暗所のＬ−ＭＥ
Ｔ非含有試料は、澄明でなくなり、多数の粒子を含んで
いたが、Ｌ−ＭＥＴ含有試料は、澄明なままであった。
６０℃、暗所で保存されたセチピリンマレイン酸塩を含
むすべての溶液は、澄明で、退色も示さなかった。
【００２９】実施例Ｖ−ＶＩＩＩ Ｌ−システイン０．５８７ｍｇ／ｍｌ（実施例Ｖ）、
１，４−ジチオエリシトール０．５２７ｍｇ／ｍｌ（実
施例ＶＩ）、Ｌ−トリプトファン０．６８５ｍｇ／ｍｌ
（実施例ＶＩＩ）およびシスチン０．８０７ｍｇ／ｍｌ
（実施例ＶＩＩＩ）をミルタザピンの安定化剤として、
Ｌ−ＭＥＴの代わり上記の特定の化合物で置き換えて使
用する試みを行ない、明所および６０℃、暗所における
保存後のこの溶液の澄明度および退色を検査した。これ
らの化合物を含む溶液は、化合物を含まない溶液より大
きな退色を示した。
１，４−ジチオエリシトール０．５２７ｍｇ／ｍｌ（実
施例ＶＩ）、Ｌ−トリプトファン０．６８５ｍｇ／ｍｌ
（実施例ＶＩＩ）およびシスチン０．８０７ｍｇ／ｍｌ
（実施例ＶＩＩＩ）をミルタザピンの安定化剤として、
Ｌ−ＭＥＴの代わり上記の特定の化合物で置き換えて使
用する試みを行ない、明所および６０℃、暗所における
保存後のこの溶液の澄明度および退色を検査した。これ
らの化合物を含む溶液は、化合物を含まない溶液より大
きな退色を示した。
【００３０】実施例ＩＸ−ＸＶＩ 実施例Ｉ−ＩＶに示した方法と同様の方法で、ミルタザ
ピン、ミアンセリン、アミトリプチリンまたはセチプチ
リンの製剤を、Ｄ−メチオニンまたはＤＬ−メチオニン
の０．５ｍｇ／ｍｌ溶液により安定化しうる。
ピン、ミアンセリン、アミトリプチリンまたはセチプチ
リンの製剤を、Ｄ−メチオニンまたはＤＬ−メチオニン
の０．５ｍｇ／ｍｌ溶液により安定化しうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/20 Ｊ 7433−4Ｃ (72)発明者 マリア・マルテイナ・フランシスカ・メン テインク オランダ国、5345・カー・イエー・オツ ス、オウデ・ウエイ・38
Claims (10)
- 【請求項１】 Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニン、ＤＬ
−メチオニンおよびこれらの混合物からなるグループか
ら選択された安定化剤を含み、該安定化剤が、水と混合
されており、さらに選択された安定化剤の水中濃度にお
いて、選択された安定化剤によって安定化され得る三環
系または四環系の治療上有用な濃度の窒素含有ヘテロ環
化合物と混合されている安定な水性製剤。 - 【請求項２】 三環系または四環系の窒素含有ヘテロ環
化合物が、混合液１ｍｌあたり約１〜約５ｍｇの量で存
在するミアンセリンである、請求項１に記載の安定な水
性製剤。 - 【請求項３】 三環系または四環系の窒素含有ヘテロ環
化合物が、混合液１ｍｌあたり約１〜約５ｍｇの量で存
在するミルタザピン、またはその薬学的に許容しうる酸
付加塩、もしくはその薬学的に許容しうる四級アンモニ
ウム塩である、請求項１に記載の安定な水性製剤。 - 【請求項４】 該安定化剤が、メチオニンの異性体また
はラセミ体混合物であり、該三環系または四環系の窒素
含有ヘテロ環化合物が、ミルタザピン、ミアンセリン、
アミトリプチリン、セチプチリンおよびこれらの混合物
からなるグループから選択される、請求項１に記載の安
定な水性製剤。 - 【請求項５】 該三環系または四環系の窒素含有ヘテロ
環化合物がミルタザピンである、請求項４に記載の安定
な水性製剤。 - 【請求項６】 ヘテロ環化合物の水溶液を安定化するた
めに、ヘテロ環化合物を安定化するＬ−メチオニン、Ｄ
−メチオニン、ＤＬ−メチオニンあるいはこれらの混合
物の十分な量を下記水性混合液中に溶解することからな
る、ミルタザピン、ミアンセリン、セチプチリン、アミ
トリプチリンおよびこれらの混合物からなるグループか
ら選択されたヘテロ環化合物の水性混合液の安定化法。 - 【請求項７】 混合液中に、ミルタザピン、ミアンセリ
ン、セチプチリン、アミトリプチリンおよびこれらの混
合物から選択された、水溶液１ｍｌあたり約１〜約５ｍ
ｇの量のヘテロ環化合物、および水溶液中の該ヘテロ環
化合物を安定化するためのＬ−メチオニン、Ｄ−メチオ
ニン、ＤＬ−メチオニンまたはこれらの混合物の十分量
を含んでなる安定化された水溶液。 - 【請求項８】 ヘテロ環化合物が、ミルタザピンであ
り、このミルタザピンの化学的安定化手段が、水溶液１
ｍｌあたり約０．０５〜約５ｍｇの量で存在するＬ−メ
チオニン、Ｄ−メチオニン、ＤＬ−メチオニンまたはこ
れらの混合物である、請求項７に記載の安定化された水
溶液。 - 【請求項９】 ミルタザピンの化学的安定化手段が、Ｄ
Ｌ−メチオニンまたはＬ−メチオニンである、請求項８
に記載の安定化された水溶液。 - 【請求項１０】 （ａ）Ｌ−メチオニン、Ｄ−メチオニ
ン、ＤＬ−メチオニンおよびこれらの混合物からなるグ
ループから選択された安定化剤並びに（ｂ）ミルタザピ
ン、ミアンセリン、セチプチリン、アミトリプチリン、
これらの混合物およびこれらの酸付加塩からなるグルー
プから選択された医薬化合物を、（ｃ）水性溶媒中に溶
解して安定化された水性医薬製剤を生成することからな
る安定化された水性医薬製剤の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89203092 | 1989-12-06 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| ZA (1) | ZA909568B (ja) |
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