EA012463B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиперазина - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиперазина Download PDF

Info

Publication number
EA012463B1
EA012463B1 EA200700067A EA200700067A EA012463B1 EA 012463 B1 EA012463 B1 EA 012463B1 EA 200700067 A EA200700067 A EA 200700067A EA 200700067 A EA200700067 A EA 200700067A EA 012463 B1 EA012463 B1 EA 012463B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
drops
liquid pharmaceutical
hydroxybenzoates
oral administration
Prior art date
Application number
EA200700067A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700067A1 (ru
Inventor
Доменико Фанара
Жан Скувар
Клер Пулен
Михель Делерс
Original Assignee
Юсб Фархим Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34925743&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012463(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Юсб Фархим Са filed Critical Юсб Фархим Са
Publication of EA200700067A1 publication Critical patent/EA200700067A1/ru
Publication of EA012463B1 publication Critical patent/EA012463B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описана жидкая композиция, содержащая активное вещество, относящееся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, и уменьшенные количества консервантов.

Description

Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей активное вещество, такое как цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин.
Известно, что целый ряд веществ, относящихся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, являются веществами, обладающими полезными фармакологическими характеристиками.
В европейском патенте ЕР 58146, поданном от имени ИСВ, 8.Ά., описаны замещенные бензгидрилпиперазины, обладающие общей формулой
в которой Ь обозначает группу -ОН или -ΝΗ2, X и X', взятые по отдельности, обозначают атом водорода, атом галогена, линейный или разветвленный алкоксильный радикал, присоединенный к атому С1 или С4, или трифторметильный радикал, т равно 1 или 2, η равно 1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Из этих соединений 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусная кислота, также известная под названием цетиризин, и ее дигидрохлорид хорошо известны вследствие своей антигистаминной способности.
Активные вещества, относящиеся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, предпочтительно включают 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту (цетиризин), 2[2-[4-[бис(4-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту (эфлетиризин), их оптически активные изомеры, если они применимы, а также их фармацевтически приемлемые соли.
В области фармацевтики во время их получения растворы и капли обычно готовят в виде стерильных композиций. Однако в случае нарушения герметичности контейнеров и постоянном использовании фармацевтических композиций в течение некоторого периода времени, каждый раз, когда контейнеры используются и их крышки открываются и закрываются, эти фармацевтические композиции непрерывно подвергаются опасности загрязнения микроорганизмами, находящимися в окружающей среде или организме человека.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что активные вещества, относящиеся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, в водных растворах обладают консервирующей способностью.
Задачей настоящего изобретения является получение жидкой фармацевтической композиции, содержащей активное вещество, относящееся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, выбранных из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин, и уменьшенное количество консервантов.
Настоящее изобретение основано на неожиданном установлении того, что фармацевтическая композиция, включающая активное вещество, относящееся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, и уменьшенное количество консервантов, стабильна в течение длительного периода времени. Стабильность означает способность противодействовать микробному загрязнению.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую активное вещество, относящееся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, и количество парагидроксибензоатов, применяющихся в качестве консервантов, составляет менее 3 мг/(мл композиции), что является нормальной концентрацией для консервирования водных растворов.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую активное вещество, выбранное из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин, и по меньшей мере один консервант, в которой количество консерванта в случае парагидроксибензоатов составляет более 0 и менее 1,5 мг/(мл композиции), и в случае других консервантов соответствует бактерицидному воздействию парагидроксибензоатов при концентрации, составляющей более 0 и менее 1,5 мг/мл.
Обычно фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, является жидкой и предпочтительно водной.
В фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, активное вещество обычно выбрано из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, если активное вещество выбрано из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и их фармацевтически приемлемые соли.
Термин цетиризин означает рацемат [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты и ее гидрохлорид, который хорошо известен как цетиризингидрохлорид; его левовращающий и правовращающий энантиомеры известны, как левоцетиризин и декстроцетиризин. Способы получения цетиризина, его индивидуальных оптических изомеров или его фармацевтически приемлемой соли описаны в европейском патенте 0058146, патенте Великобритании 2225320, патенте Великобрита
- 1 012463 нии 2225321, патенте США 5478941, заявке на европейский патент 0601028, заявке на европейский патент 0801064 и заявке на международный патент \УО 97/37982.
Термин левоцетиризин при использовании в настоящем изобретении означает левовращающий энантиомер цетиризина. Точнее, он означает, что активное вещество содержит не менее 90 мас.%, предпочтительно не менее 95 мас.% одного индивидуального оптического изомера цетиризина и не более 10 мас.%, предпочтительно не более 5 мас.% другого индивидуального оптического изомера цетиризина. Каждый индивидуальный оптический изомер можно получить по обычным методикам, т.е. с помощью выделения из соответствующей рацемической смеси или асимметрического синтеза. Каждый индивидуальный оптический изомер можно получить из их рацемической смеси по обычным методикам, таким как описанные в заявке на патент Великобритании № 2225321. Кроме того, каждый индивидуальный оптический изомер можно получить из рацемической смеси путем ферментативного биокаталитического разделения, такого как описанное в патентах США № 4800162 и 5057427.
Термин эфлетиризин при использовании в настоящем изобретении означает 2-[2-[4-[бис(4фторфенил)метил]-1-пиперазинил]этокси]уксусную кислоту. Эфлетиризин описывается общей формулой I в европейском патенте № 58146, который относится к замещенным производным бензгидрилпиперазина. Обнаружено, что эфлетиризин обладает превосходным антигистаминным воздействием. Он относится к фармакологическому классу антагонистов гистаминового рецептора Ηι и ίη νίίτο обнаруживает высокое сродство и селективность по отношению к рецепторам Ηι. Он применим в качестве антиаллергического и антигистаминного средства. Две псевдополиморфные кристаллические формы эфлетиризингидрохлорида, а именно безводный эфлетиризингидрохлорид и эфлетиризингидрохлоридмоногидрат описаны в европейском патенте № 1034171, а другая псевдополиморфная форма эфлетиризингидрохлорида описана в заявке на международный патент \УО 03/009849. Способы получения эфлетиризина или его фармацевтически приемлемой соли описаны в европейском патенте 1034171 и в заявках на международный патент \УО 97/37982 и \УО 03/009849.
Термин фармацевтически приемлемые соли при использовании в настоящем изобретении означает не только соли присоединения с фармацевтически приемлемыми нетоксичными органическими и неорганическими кислотами, такими как уксусная, лимонная, малеиновая, янтарная, аскорбиновая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислоты, но и их соли металлов (например, соли натрия или калия) или соли аммония, соли аминов и соли аминокислот. Наилучшие результаты получены при использовании гидрохлоридов.
Под консервантами мы понимаем химические вещества, которые подавляют развитие микроорганизмов или, в идеальном случае, уничтожают их; так что противомикробный агент способен в растворе ограничивать или устранять рост микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы. Консерванты должны соответствовать требованиям Европейской Фармакопеи и Фармакопеи США: в продукте, инкубированном большим количеством бактерий и грибов, консервант в течение заданного периода времени должен уничтожать бактерии и грибы и снижать их количество до установленного значения.
Примерами консервантов являются п-гидроксибензоаты (метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат, С1-С20алкилпарагидроксибензоат и их натриевые соли), акринол, метилрозанилинхлорид, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетилпиридинийбромид, хлоргексидин, хлоргексидинацетат, бензиловый спирт, спирт, хлорбутанол, изопропанол, этанол, тимеросал, фенол, сорбиновая кислота, сорбаты калия и кальция, бензойная кислота, бензоаты калия и кальция, бензоат натрия, ацетат кальция, кальцийдинатрийэтилендиаминтетраацетат, пропионат кальция, сорбат кальция, диэтилпирокарбонат, диоксид серы, сульфит натрия, бисульфит натрия, борная кислота, тетраборат натрия, пропионовая кислота, пропионаты натрия и кальция, тиосульфат натрия и их смеси. Обычно консервант выбран из группы, включающей тимеросал, хлоргексидинацетат, бензиловый спирт, бензалконийхлорид, п-гидроксибензоаты (метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат, С1С20алкилпарагидроксибензоат) и их смеси.
Объектом настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, включающая активное вещество, выбранное из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин, и по меньшей мере один консервант, выбранный из группы, включающей метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, смесь метилпарагидроксибензоата с этилпарагидроксибензоатом и смесь метилпарагидроксибензоата с пропилпарагидроксибензоатом, в которой количество консерванта в случае парагидроксибензоатов составляет более 0 и менее 1,5 мг/(мл композиции).
Наилучшие результаты получены при использовании смеси метилпарагидроксибензоата с пропилпарагидроксибензоатом в массовом соотношении 9/1.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит количество п-гидроксибензоатов (метил-п-гидроксибензоат/пропил-п-гидроксибензоат в массовом соотношении 9/1), выбранное из диапазона от 0,0001 до 1,5 мг/(мл композиции). Предпочтительно, если она содержит количество, выбранное из диапазона от 0,01 до 1,125 мг/мл. Более предпочтительно, если она содержит количество консервантов, выбранное из диапазона от 0,1 до 1 мг/мл.
Количество выбранного консерванта определяют путем сопоставления с количеством парагидро
- 2 012463 ксибензоата, приводящим к такому же консервирующему эффекту. Оптимальное количество консерванта, применяющегося в настоящем изобретении, зависит от его природы. Предпочтительным является такое количество консерванта, которое приводит к такому же консервирующему эффекту, как количество парагидроксибензоата, находящееся в диапазоне от 0,2 до 1,125 мг/(мл фармацевтической композиции).
Под пациентом мы понимаем детей, подростков и взрослых, предпочтительно детей в возрасте 2 лет. Целевые пациенты обычно обладают возрастом от 2 лет и более.
Предпочтительная суточная доза составляет от примерно 0,0005 до примерно 2 мг левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли на 1 кг массы тела пациента. Особенно предпочтительная суточная доза составляет от примерно 0,001 до примерно 2 мг на 1 кг массы тела пациента. Наилучшие результаты получены при суточной дозе, составляющей примерно от 0,005 до 1 мг на 1 кг массы тела пациента. Дозу можно вводить один раз в течение дня лечения или разделить на меньшие дозы и вводить, например, от 1 до 4 раз в сутки, а предпочтительно от 1 до 3 раз в сутки, и для получения пациентом всей заданной дозы вводить в течение примерно 24 ч. Наилучшие результаты получены при введении композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, два раза в сутки для младенцев и 5 мг один раз в сутки для детей и взрослых. Точные дозы, в которых вводят композиции, могут меняться в зависимости от типа применения, пути применения, потребностей пациента, которые определяет опытный лечащий врач. Точную дозу для пациента специалист может специально подобрать с учетом тяжести патологического состояния, конкретного использующегося препарата и других лекарственных средств, которые может принимать пациент.
Фармацевтические формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить по обычным методикам, которые используют фармацевты. Эти формы можно вводить вместе с другими компонентами или биологически активными средствами, фармацевтически приемлемыми поверхностноактивными веществами, инертными наполнителями, носителями, разбавителями и растворителями.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают любой обычный терапевтически инертный носитель. Фармацевтические композиции могут содержать инертные, а также фармакодинамически активные добавки. Жидкие композиции могут, например, находиться в форме стерильного раствора, смешивающегося с водой. Кроме того, также могут содержаться вещества, обычно применяющиеся в качестве консервирующих, стабилизирующих, влагоудерживающих и эмульгирующих агентов, а также вещества, такие как соли, для изменения осмотического давления, вещества для изменения рН, такие как буферы, и другие добавки. При желании в фармацевтические композиции можно включить антиоксидант. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители или носители для композиций включают физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, декстрозу и воду. Композиции также могут включать специальные стабилизирующие агенты, такие как сахара, включая маннозу и маннит. Носители и разбавители могут быть органическими или неорганическими веществами, такими как, вода, желатин, лактоза, крахмал, гуммиарабик, полиалкиленгликоль, соединения целлюлозы и т.п. Предварительным условием является то, чтобы все вспомогательные вещества и соединения, применяющиеся для приготовления фармацевтических композиций были нетоксичными.
Фармацевтические композиции можно вводить путем ингаляции с распылением. Для ингаляции с распылением можно использовать любую обычную фармацевтическую композицию. Другим предпочтительным способом введения является применение аэрозолей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить перорально. Их также можно вводить путем закапывания в нос и с помощью аэрозолей. Фармацевтические композиции, которые можно использовать для перорального введения, являются жидкими, например, находятся в форме аэрозолей, сиропов, капель и т. п.
Фармацевтические формы, такие как капли, капли для носа, глазные капли и ушные капли, готовят с помощью обычных фармацевтических методик. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, смешивают с твердым или жидким, нетоксичным и фармацевтически приемлемым носителем, а также возможно смешивают с диспергирующим агентом, стабилизирующим агентом и т.п. Если это является целесообразным, то также можно прибавить подсластители, красители и т.п.
Предпочтительно, если фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, вводят в обычной для перорального введения форме, в виде жидкого препарата для перорального введения, такого как сироп.
Для детей наилучшие результаты получены при использовании дозированной формы для перорального введения, предпочтительно жидких препаратов, таких как сиропы.
Преимуществом настоящего изобретения является то, что снижение концентрации консервантов уменьшает опасность аллергической реакции у чувствительных пациентов.
Другим преимуществом настоящего изобретения является возможность облегчить способ приготовления, исключив солюбилизацию больших количеств консервантов, свободно не растворяющихся в воде.
Настоящее изобретение дополнительно описывается с помощью приведенных ниже примеров. Пример 1. Консервирующее воздействие цетиризина.
- 3 012463
Готовят раствор для перорального введения и капли. Составы приведены в табл. 1.
Таблица 1
Препараты цетиризина Раствор для перорального введения Капли
Цетиризингидрохлорид (мг) 1 10
Сорбит. 70% раствор (мг) 450 -
Глицерин(мг) 200 250
Раствор для перорального введения Капли
Прониленгликоль(мг) 50 350
Сахаринат натрия (мг) 1 10
Ароматизатор со вкусом 0,1754 -
банана (мг)
Ацетат натрия (мг) 4,2 10
Уксусная кислота до рН 5 до рН 5
Очищенная вода (мл) до 1 до 1
Исследования эффективности противомикробного консервирующего воздействия проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Образцы раствора для перорального введения и капель инокулируют суспензиями бактерий и дрожжей Ркеийотоиак аегидтока АТСС 9027, ЕксйепсШа сой АТСС 8739, §1арйу1ососсик аигеик АТС С6538, СалФйа а1Ысаик АТСС 10231 и АкрегдШик шдег АТСС 16404. Определяют количество жизнеспособных микроорганизмов в 1 мл исследуемых препаратов. Результаты приведены в табл. 2 и 3.
Таблица 2
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения
Время (дни) Рзеидотопаз аеги&поза Е^скепсМа соИ 8тарку1ососсиз аигеиз СашИс1а а1Ысап$ Азрег^Шиз П1%ег
Инокулят 5,5x10·* 4,6х10:* 4,0x10е 3,7x10е 2,3x10е
0 4,9x105 4,7х105 3,1х105 2,6x10е 1,7x106
7 < 100 < 100 < 100 < 100 4,8x10е
14 < 1 < 1 < 1 2 8,2х103
21 < 1 < 1 < 1 < 1 5,5x10е
28 < 1 < 1 < 1 < 1 5,0x10е
Таблица 3
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель
Время (дни) РзеиЗотопаз аеги&поза ЕхскепсШа соН 8(арку1ососсиз аигеиз Сапс1и1а а1Ысапз Азрег^Шиз т%ег
Инокулят 4,0x1 О’* 3,4x105 3,6x10е 3,5x10е 1,8x10е
0 3,5x105 3,8x10е 2,2x105 2,6x10е 1,6x10е
7 < 100 < 100 < 100 < 100 < 104
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
21 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
В обоих случаях во всех инокулированных образцах наблюдается быстрое исчезновение Ркеийотоиак аегидтока. ЕксйепсЫа сой, 81арйу1ососсик аигеик и СаиФйа а1Ысаик.
Для АкрегдШик шдег в растворах для перорального введения значительно уменьшается количество жизнеспособных спор, а в каплях наблюдается их быстрое исчезновение.
Пример 2. Консервирующее воздействие левоцетиризина.
Готовят раствор для перорального введения и капли, содержащие левоцетиризин. Составы приведены в табл. 4.
- 4 012463
Таблица 4
Препараты левоцетиризина
Раствор для перорального введения Капли
Левоцетиризингидрохлорид (мг) 0,5 5
Мальтит-ликазин 80-55 (мг) 400 -
Глицерин 85 %(мг) 235,2 294,1
Пропиленгликоль(мг) - 350
Сахаринат натрия (мг) 0,5 10
Ароматизатор со вкусом фруктов 0,15 -
(мг)
Ацетат натрия (мг) 3,4 5,7
Уксусная кислота 0,5 0,53
Очищенная вода (мл) до 1 до 1
Исследования эффективности противомикробного консервирующего воздействия проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Образцы раствора для перорального введения и капель инокулируют суспензиями бактерий и дрожжей Ркеиботоиак аетидтока АТСС 9027, ЕксйепсШа сой АТСС 8739, §1арйу1ососси8 аигеик АТС С6538, СапФба а1Ысаи§ АТСС 10231 и АкрегдШш пфег АТСС 16404. Определяют количество жизнеспособных микроорганизмов в 1 мл исследуемых препаратов. Результаты приведены в табл. 5 и 6.
Таблица 5
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения
Время (дни) Рзеи^отопаз аеги&поза ЕзскепсЫа соН 81арку!ососсиз аигеиз Οαηάΐάα а1Ысапз Азрег^Шиз т%ег
Инокулят 3,6x105 1,7х105 2,7х105 3,4х105 1,7x10°
0 3,2х105 ι,δχίο5 3,5х105 3,9х105 1,6x10°
7 < 100 < 100 < 100 2,8x104 1,0x10°
14 < 1 < 1 < 1 1,4x104 4,8x105
Время (дни) Рхеи^отопаз аеги&поза ЕзскепсМа соИ 81арку1ососси$ аигеиз СашИЛа а1Ысапг Азрег$И1и5
21 < 1 < 1 < 1 2,6х102 2,2x10°
28 < 1 < 1 < 1 6,2x103 5,3x105
Таблица 6
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель
Время (дни) Рзеш1отопаз аеги&поза ЕзсксгкЫа соИ $1арку1ососсиз аигеиз Сап(Нс1а акЫсапз Азрег§Шиз шдззг
Инокулят 3,6x105 1,7x1ο5 2,7х105 3,4x105 1,7x106
0 3,2х1О5 1,5х1О5 3,1x10° 1,8x10° 1,7x10°
7 < 100 < 100 < 100 < 100 9,0x104
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000
21 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
В обоих случаях во всех инокулированных образцах наблюдается быстрое исчезновение Ркеиботоиа§ аетидшока, ЕксйепсЫа сой, 81арйу1ососси5 аигеик. В каплях также наблюдается исчезновение СапФба а1Ысаи8 и АкрегдШш шдег.
Пример 3. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия водных растворов цетиризина с прибавлением п-гидроксибензоатов.
Готовят растворы для перорального введения и капли, содержащие цетиризин, в соответствии с примером 1, а также содержащие смеси п-гидроксибензоатов (метил-п-гидроксибензоат/пропил-пгидроксибензоат в массовом соотношении 9/1). Полные количества п-гидроксибензоатов равны 0,15, 0,45, 0,75 и 1,05 мг/мл. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия этих растворов и капель определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Результаты исследований приведены в табл. 7-14.
- 5 012463
Таблица 7
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 0,15 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) РзеиАотопаз аеги&поза ЕзскепсЫа соН 8(арку1ососсиз аигеиз €αηάίάα а1Ысапз Азрег^Шиз
Инокулят 5,5x10* 4,6x10* 4,0x105 3,7x10* 2,3x10*
0 5,1x10* 4,5x10* 3,0x105 4,0x10* 4,1 хК?
14 < 1 < 1 < 1 < 1 9,1x10*
28 < 1 < 1 < 1 < 1 750
Таблица 8
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 0,45 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) РзеиАотопаз аеги&поза ЕзскепсЫа соП 81арку1ососсиз аигеиз СапсИ^а а1Ысап5 Ахрег^Шиз п^ег
Инокулят 5,5x10* 4,6x10* 4,0x10* 3,7x10* 2,3x10*
0 5,2x10* 4,9x10* 3,3x10* 2,9x10* 1,2x10*
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 2
Таблица 9
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 0,75 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Рзеи^отопаз аеги&поза ЕзскеггскУа соН &арку1ососсиз аигеиз СапсИ(/а а1Ысапз Азрег^Шиз П1%ег
Инокулят 5,5x10* 4,6x10* 4,0x10* 3,7x10* 2,3x10*
0 3,9x10* 4,4x10* 4,0x10* 1,9x10* 1,9x10*
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Таблица 10
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 1,05 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Рзеш/отопаз аеги&поза ЕзскеггсЫа соН 81арку1ососсиз аигеиз СапЛАа а1Ысапз Азрег^Шиз гнрег
Инокулят 5,5x10* 4,6x10* 4,0x10* 3,7x10* 2,3x10*
0 3,3x10* 4,1x10* 3,1x10* 1,4x10* 1,2x10*
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Таблица 11
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель, содержащих 0,15 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Рзеис1отопаз аеги%1П&за ЕзскепсМа соН 81арку1ососсиз аигеиз СапсННа аИнсапз Азрег^Шиз П1£СГ
Инокулят 4,0x10* 3,4x10* 3,6x10* 3,5x10* 1,8x10*
0 4,3x10* 4,0x10* 2,0x10* 2,5x10* 1,5x10*
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < I < 1 < 1 < I
- 6 012463
Таблица 12
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель, содержащих 0,45 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Рзеи^отопаз аеги%1поза ЕзскеггсМа соИ 81арку1ососсиз аигеиз Οαηάΐάα а1Ысапз Азрег^Шиз П1%ег
Инокулят 4,0x105 3,4x10° 3,6x10° 3,5x10° 1,8x10°
0 3,6x10° 3,6x105 1,7x10° 2,1x10° 1,4x10°
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Таблица 13
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель, содержащих 0,75 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Рзеис1отопаз аеги&поза Езскеггскга соН 81арку1ососсиз аигеиз СапсИс1а а1Ысапз Азрег^Шиз пг^ег
Инокулят 4,0x105 3,4x10° 3,6x10° 3,5x10° 1,8x10°
0 4,1х105 3,6x10° 2,βχΐο° 2,5x10° 1,6x10°
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Таблица 14
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель, содержащих 1,05 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) РзеиЗотопаз аеги&поза Езскепскга соН 8{арку1ососсиз аигеиз СапсНЗа а!Ысапз Азрег^Шиз П1£вГ
Инокулят 4,0x10° 3,4x10° 3,6x10° 3,5x10° 1,8x10°
0 3,9x10° 3,7x10° 2,8x10° 2,2x10° 1,3x10°
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 <1
В обоих случаях в инокулированных образцах наблюдается быстрое исчезновение Ркеиботоиак аегидтока, ЕксйепсЫа сой. §1арйу1ососси8 аигеик и СаиФба а1Ысаи8.
Для АкрегдШик шдег в растворе для перорального введения значительно уменьшается количество жизнеспособных спор, а в каплях наблюдается их быстрое исчезновение.
Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности.
Пример 4. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия водных растворов левоцетиризина с прибавлением п-гидроксибензоатов.
Готовят растворы для перорального введения и капли, содержащие левоцетиризин, в соответствии с примером 2, а также содержащие смеси п-гидроксибензоатов (метил-п-гидроксибензоат/пропил-пгидроксибензоат в массовом соотношении 9/1). Полные количества п-гидроксибензоатов равны 0,375, 0,75 и 1,125 мг/мл. Эффективность противомикробного консервирующего воздействия этих растворов и капель определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Результаты исследований приведены в табл. 15-20.
Таблица 15
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 0,375 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Рзеискэтопаз аеги&поза Езскепскга соН 81арку1ососсиз аигеиз СапсИс1а а1Ысапз Азрег$Шиз пг%ег
Инокулят 3,6x10° 1,7x10° 2,7x10° 3,4x10° 1,7x10°
0 3,7x10° 1,3x10° 2,8x10° 3,8x10° 1,6x10°
14 < 1 < 1 < 1 1,7x104 1,6x10°
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
- 7 012463
Таблица 16
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 0,75 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Рзеидотопаа аеги&поза соП 81арку1ососсиз аигеиз Сат/άίάα а!Ысапз Азрег^Шиз пг%ег
Инокулят 3,6х105 1,7x105 2,7x1ο3 3,4x103 1,7x106
0 3,5х103 1,6x103 2,4х103 3,4x103 1,6x106
14 < 1 < 1 < 1 5,5х102 1,4x104
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Таблица 17
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце раствора для перорального введения, содержащего 1,125 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Рзеидотопаз аеги^гпоза ЕзскепсЫа соН 8гарку1ососси$ аигеиз €αηάίί!α а1Ысапз Азрег^Ши.1 т%ег
Инокулят 3,6x103 1,7х105 2,7х103 3,4x103 1,7x10°
0 3,9x103 1,2x103 3,0x103 3,5х103 1,4x10°
14 < 1 < 1 < 1 < 10 < 1000
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Таблица 18
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель, содержащих 0,375 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Р&еидотопаз аеги&поза ЕзскепсЫа соИ 81арку1ососси8 аигеиз СапсНАа а!Ысанз Ахрег%И!их т%ег
Инокулят 3,6хЮ3 1,7x103 2,7x103 3,4x103 1,7x10°
0 3,1х103 1,2x103 2,6х103 1,7х 103 1,8x10°
14 < 1 < 1 < 1 < 10 < 1000
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Таблица 19
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель, содержащих
0,75 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) РзеиЗотопаз аеги^поза ЕзскейсЫа соИ 8(арку1ососсиз аигеиз Сап<Нс1а а1Ысап$ Азрег%Ши$ П1%ег
Инокулят 3,6хЮ3 1,7x103 2,7x10° 3,4x103 1,7x10°
0 3,1x10° 1,0x103 3,0x10° 1,8x10° 1,4x10°
14 < 1 < 1 < 1 < 10 < 1000
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Таблица 20
Содержание микроорганизмов в инокулированном образце капель, содержащих
1,125 мг/мл п-гидроксибензоатов
Время (дни) Р$еис1отопаз аеги^поза ЕзскепМа соИ 8(арИу1ососсиз аигеиз СашГи!а а1Ысапз Азрег§Н1из Н1%ег
Инокулят 3,6x10° 1,7x10° 2,7x10° 3,4x10° 1,7x10°
0 2,9x103 6,9x104 2,7x103 5,Οχ 104 1,5x10°
14 < 1 < 1 < 1 < 10 < 1000
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Во всех случаях в инокулированных образцах наблюдается быстрое исчезновение Ркеиботопак аегцдтока, ЕксйепсЫа сой, 81арйу1ососси5 аигеик и СапбИа а1Ысап8.
Для АкрегдШик шдег в растворе для перорального введения значительно уменьшается количество жизнеспособных спор, а в каплях наблюдается их быстрое исчезновение.
Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности.
Пример 5. Раствор для назального введения, содержащий эфлетиризин и п-гидроксибензоаты.
Готовят раствор, содержащий эфлетиризин. Состав приведен в табл. 21.
- 8 012463
Эфлетиризингидрохлорид (мг) 6
Гидроксипропилметилцеллюлоза (мг) 5
Дигидрофосфат натрия (мг) 8,1
Гидрофосфат натрия (мг) 6,3
Динатриевая соль 0,5
этилендиаминтетрауксусной кислоты (мг)
Хлорид натрия (мг) 1,93
Гидроксид натрия до рН 6,5
п-Гидрокси бензоаты (мг) 0,375
Очищенная вода (мл) до 1
Таблица 21
Препарат эфлетиризина
Раствор для назального введения
Эффективность противомикробного консервирующего воздействия этого раствора определяют в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности.
Пример 6. Растворы для перорального введения и капли, содержащие эфлетиризин.
Готовят растворы для перорального введения и капли, содержащие эфлетиризин. Составы приведены в табл. 22.
Таблица 22 Препараты эфлетиризина
Раствор для перорального введения Капли
Эфлетиризингидрохлорид (мг) 1 10
Мальтит-ликазин 80-55 (мг) 400 -
Глицерин 85 % (мг) 235,2 294,1
Пропиленгликоль(мг) - 350
Сахаринат натрия (мг) 0,5 10
Ароматизатор со вкусом 0,15 -
фруктов (мг)
Ацетат натрия (мг) 4,2 10
Уксусная кислота до рН 5 до рН 5
п-Гидроксибензоаты (мг) 0,375 0,375
Очищенная вода (мл) ДО 1 ДО 1
Исследования эффективности противомикробного консервирующего воздействия проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности.
Сравнительный пример. Глазные капли, содержащие эфлетиризин и тимеросал, хлоргексидинацетат и п-гидроксибензоаты.
Готовят 3 препарата глазных капель, содержащих эфлетиризин. Составы приведены в табл. 23.
Таблица 23
Препараты эфлетиризина
Эфлетиризингидрохлорид (мг)
Борная кислота (мг)
Гидроксид натрия
Тимеросал (мг) Хлоргексидинацетат (мг) п-Гидроксибензоаты (мг) Очищенная вода (мл) _________Капли________
1010
2020 до рН 7 до рН 7 до рН 7 0,05 --
-0,05
- - 0, 375 до 1 до 1 до 1
Исследования эффективности противомикробного консервирующего воздействия проводят в соответствии с Европейской Фармакопеей (глава 5.1.3). Во всех случаях обеспечено соблюдение рекомендованных критериев эффективности.

Claims (7)

1. Жидкая фармацевтическая композиция, включающая активное вещество, выбранное из группы, включающей цетиризин, левоцетиризин и эфлетиризин, и по меньшей мере один консервант, выбранный из группы, включающей метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, смесь метилпарагидроксибензоата с этилпарагидроксибензоатом и смесь метилпарагидроксибензоата с пропилпарагидроксибензоатом, в которой количество консерванта в случае парагидроксибензоа
- 9 012463 тов составляет более 0 и менее 1,5 мг/мл композиции.
2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она представляет собой водную композицию.
3. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что консерванты являются смесью метилпарагидроксибензоата с пропилпарагидроксибензоатом в массовом соотношении 9/1.
4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит количество п-гидроксибензоатов (метил-п-гидроксибензоат/пропил-пгидроксибензоат в массовом соотношении 9/1), выбранное из диапазона от 0,0001 до 1,4 мг/мл композиции.
5. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, характеризующаяся тем, что активным веществом является цетиризин.
6. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, характеризующаяся тем, что активным веществом является левоцетиризин.
7. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, характеризующаяся тем, что композиция находится в форме растворов для перорального введения, капель для носа, глазных капель или ушных капель.
О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200700067A 2004-07-14 2005-07-07 Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиперазина EA012463B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04016519 2004-07-14
PCT/EP2005/007340 WO2006005507A2 (en) 2004-07-14 2005-07-07 Pharmaceutical composition of piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700067A1 EA200700067A1 (ru) 2007-08-31
EA012463B1 true EA012463B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=34925743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700067A EA012463B1 (ru) 2004-07-14 2005-07-07 Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиперазина

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8633194B2 (ru)
EP (1) EP1768649B1 (ru)
JP (1) JP4902875B2 (ru)
KR (1) KR101185612B1 (ru)
CN (1) CN100508981C (ru)
AR (1) AR049846A1 (ru)
AT (1) ATE443512T1 (ru)
AU (1) AU2005261953B2 (ru)
BR (1) BRPI0513257C1 (ru)
CA (1) CA2573662A1 (ru)
CY (1) CY1109670T1 (ru)
DE (1) DE602005016802D1 (ru)
EA (1) EA012463B1 (ru)
ES (1) ES2332462T3 (ru)
HK (1) HK1103958A1 (ru)
IL (1) IL180010A0 (ru)
MX (1) MX2007000230A (ru)
MY (1) MY149403A (ru)
NO (1) NO337768B1 (ru)
NZ (1) NZ552182A (ru)
PE (1) PE20060484A1 (ru)
PL (1) PL1768649T3 (ru)
PT (1) PT1768649E (ru)
TW (1) TWI304339B (ru)
WO (1) WO2006005507A2 (ru)
ZA (1) ZA200700939B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8569273B2 (en) 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
ES2910374T3 (es) 2009-03-17 2022-05-12 Nicox Ophthalmics Inc Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso
TWI503122B (zh) * 2012-02-15 2015-10-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oral administration of pharmaceutical compositions
KR102155836B1 (ko) 2013-02-22 2020-09-14 삼성전자주식회사 터치 스크린 상에서 객체 디스플레이를 제어하는 휴대 단말 및 방법
JP6843896B2 (ja) * 2017-02-13 2021-03-17 日東メディック株式会社 水性点眼点鼻用組成物
CN113712907A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 南京帝昌医药科技有限公司 一种盐酸左西替利嗪滴眼液组合物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0605203A2 (en) * 1992-12-25 1994-07-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5504113A (en) * 1994-03-02 1996-04-02 Allergan, Inc. Enhancement of benzalkonium chloride preservative activity in formulations containing an incompatible drug
US6319927B1 (en) * 2000-10-13 2001-11-20 Schering Corporation Method of using levocetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
US6432961B1 (en) * 1998-08-18 2002-08-13 Ucb S.A. Method for preventing the onset of asthma
WO2004004705A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Shannon Biotechnology Ltd Pharmaceutical formulations for preparing drink products

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255358A (en) * 1978-03-13 1981-03-10 The Secretary Of State For Defence In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern Ireland Process for the production of hexanitrostilbene
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
NZ215069A (en) 1985-03-01 1988-06-30 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical composition with histamine h 2 -receptor antagonist
US4728509A (en) 1985-08-19 1988-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aqueous liquid preparation
JP3278192B2 (ja) 1992-04-03 2002-04-30 ロート製薬株式会社 徐放性液剤
CA2201134A1 (en) 1994-10-10 1996-04-18 Alfred Sallmann Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium
TW536403B (en) 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
AUPQ419099A0 (en) 1999-11-23 1999-12-16 Ko, Thomas Sai Ying Novel compositions and methods
DE10007203A1 (de) 2000-02-17 2001-08-23 Asta Medica Ag Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis
UA80393C2 (ru) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице
AU2002221854A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 U C B, S.A. Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria
US6869618B2 (en) 2001-04-10 2005-03-22 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
EP1569650B1 (en) 2002-12-03 2008-05-28 Ucb Farchim S.A. Use of levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis
US20050255154A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
US20090137645A1 (en) 2007-10-31 2009-05-28 Midlothian Laboratories, Llc Shelf-Stable Famotidine Granulates for Oral Suspensions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0605203A2 (en) * 1992-12-25 1994-07-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5504113A (en) * 1994-03-02 1996-04-02 Allergan, Inc. Enhancement of benzalkonium chloride preservative activity in formulations containing an incompatible drug
US6432961B1 (en) * 1998-08-18 2002-08-13 Ucb S.A. Method for preventing the onset of asthma
US6319927B1 (en) * 2000-10-13 2001-11-20 Schering Corporation Method of using levocetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
WO2004004705A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Shannon Biotechnology Ltd Pharmaceutical formulations for preparing drink products

Also Published As

Publication number Publication date
MY149403A (en) 2013-08-30
BRPI0513257C1 (pt) 2021-05-25
CN100508981C (zh) 2009-07-08
PT1768649E (pt) 2009-11-13
WO2006005507A8 (en) 2006-12-07
US20070275974A1 (en) 2007-11-29
NO20070832L (no) 2007-02-13
ZA200700939B (en) 2008-08-27
EP1768649A2 (en) 2007-04-04
JP4902875B2 (ja) 2012-03-21
CY1109670T1 (el) 2014-08-13
AU2005261953A1 (en) 2006-01-19
JP2008505949A (ja) 2008-02-28
ATE443512T1 (de) 2009-10-15
DE602005016802D1 (de) 2009-11-05
CN1984641A (zh) 2007-06-20
CA2573662A1 (en) 2006-01-19
TWI304339B (en) 2008-12-21
NZ552182A (en) 2010-07-30
HK1103958A1 (en) 2008-01-04
EP1768649B1 (en) 2009-09-23
BRPI0513257B1 (pt) 2018-05-29
MX2007000230A (es) 2007-03-30
PL1768649T3 (pl) 2010-02-26
PE20060484A1 (es) 2006-07-06
US8633194B2 (en) 2014-01-21
BRPI0513257A (pt) 2008-04-29
ES2332462T3 (es) 2010-02-05
WO2006005507A2 (en) 2006-01-19
TW200605892A (en) 2006-02-16
IL180010A0 (en) 2007-05-15
KR101185612B1 (ko) 2012-09-24
NO337768B1 (no) 2016-06-20
AU2005261953B2 (en) 2010-06-03
KR20070043841A (ko) 2007-04-25
AR049846A1 (es) 2006-09-06
EA200700067A1 (ru) 2007-08-31
WO2006005507A3 (en) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11590123B2 (en) Ophthalmic compositions
US20020061340A1 (en) Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
JPH05262651A (ja) 向精神薬の安定化溶液
US11844858B2 (en) Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof
EA008165B1 (ru) Композиции для лечения простуды
EP2002841A1 (en) Ophthalmic composition comprising xanthan gum and glucose
EA012463B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиперазина
NZ516108A (en) Ophthalmic composition containing ketotifen and a non-ionic tonicity agent
JP2023054064A (ja) クロルヘキシジンを含有する医薬組成物
US11013701B2 (en) Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
US20050080043A1 (en) Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
CA1326453C (en) Pharmaceutical composition containing pentamidine
US20040147609A1 (en) Liquid drug preparations
JP5013735B2 (ja) 眼粘膜適用製剤
HU221618B1 (hu) (S)-timolol-hemihidrátot tartalmazó, helyileg alkalmazható szemgyógyászati készítmény
WO2024034592A1 (ja) Ｕｄｃａまたはその塩を含有する水性医薬組成物
WO2024028815A1 (en) Ophthalmic composition comprising an anti-allergen and a redness reduction agent
JP2022125347A (ja) エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM