BRPI0513257B1 - Composição farmacêutica líquida de derivados de piperazina - Google Patents

Composição farmacêutica líquida de derivados de piperazina Download PDF

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Fanara Domenico
Scouvart Jean
Poulain Claire
Deleers Michel
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Ucb Farchim S.A.
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Abstract

composição farmacêutica líquida. a presente invenção refere-se a uma composição líquida contendo uma substância ativa pertencendo à família de piperazinas de benzidrila substituídas com quantidades reduzidas de conservantes.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA DE DERIVADOS DE PIPERAZINA (51) Int.CI.: A61K 9/08; A61K 31/495 (30) Prioridade Unionista: 14/07/2004 EP 04016519.3 (73) Titular(es): UCB FARCHIM S.A.
(72) Inventor(es): DOMENICO FANARA; JEAN SCOUVART; CLAIRE POULAIN; MICHEL DELEERS
1/21 “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA DE DERIVADOS DE PIPERAZINA” [0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida contendo uma substância ativa como cetirizina, levocetirizina e efletirizina.
[0002] Várias substâncias pertencendo à família de piperazinas de benzidrila substituídas são conhecidas como sendo substâncias com propriedades farmacológicas utilizáveis.
[0003] Patente européia EP número 58146, depositada no nome de UCB, S.A., descreve piperazinas de benzidrila substituídas tendo a fórmula geral
Figure BRPI0513257B1_D0001
em que L refere-se a um grupo -OH ou -NH2, X e X’, tomado separadamente, referem-se a um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical alcóxi linear ou ramificado a Ci ou C4, ou um radical trifluorometila, m igual a 1 ou 2, n igual a 1 ou 2, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0004] Dentre os compostos de ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil) fenilmetil]-1 piperazinil] etóxi] acético, também conhecido sob 0 nome de cetirizina, e seus dicloridrato são bem conhecidos devido às suas propriedades anti-histamínicas. [0005] As substâncias ativas pertencendo à família de piperazinas de benzidrila substituídas especificamente incluem ácido 2-[2-[4-[(4-clorofenil) fenilmetil]-1 piperazinil] etóxi] -acético (cetirizina), ácido 2-[2-[4-[bis (4-fluorofenil) metil]-1piperazinil] etóxi] -acético (efletirizina), seus isômeros opticamente ativos quando aplicável, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0006] No campo farmacêutico, soluções e gotas geralmente são produzidas como composições livres de germes durante seus processos de produção. No entanto, uma vez rompido 0 selo dos recipientes, e as composições farmacêuticas
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2/21 são completamente usadas durante um período de tempo, estas composições farmacêuticas ficam continuamente expostas ao risco de serem contaminadas pelos microorganismos existentes no meio ambiente ou no corpo humano, cada vez que os recipientes são usados e suas tampas são abertas ou fechadas.
[0007] Verificou-se, agora, de modo surpreendente, que as substâncias ativas pertencendo à família de piperazinas de benzidrila substituídas possuem um efeito conservante em soluções aquosas.
[0008] O fim da invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida contendo uma substância ativa pertencendo à família de piperazinas de benzidrila substituídas escolhidas dentre cetirizina, levocetirizina e efletirizina, e uma quantidade reduzida de conservantes.
[0009] A presente invenção é baseada no reconhecimento inesperado de que uma composição farmacêutica compreendendo uma substância ativa pertencendo à família de piperazinas de benzidrila substituídas e uma quantidade reduzida de conservantes é estável durante um longo período de tempo. A estabilidade significa a capacidade de resistir à contaminação microbiana.
[0010] A presente invenção engloba uma composição farmacêutica compreendendo uma substância ativa pertencendo à família de piperazinas de benzidrila substituídas e uma quantidade de ésteres de para-hidroxibenzoato usados como conservantes em menos que 3 mg/ml da composição, uma concentração normal para conservar soluções aquosas.
[0011] A presente invenção engloba uma composição farmacêutica compreendendo uma substância ativa escolhida dentre cetirizina, levocetirizina e efletirizina e pelo menos um conservante, em que a quantidade de conservante é no caso de ésteres para-hidroxibenzoato mais que 0 e menos que 1,5 mg/ml da composição, e no caso de outros conservantes corresponde ao efeito bactericida de uma concentração de ésteres para-hidroxibenzoato maior do que 0 e menor do que 1,5 mg/ml.
[0012] Geralmente, a composição farmacêutica da invenção é líquida e preferivelmente aquosa.
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3/21 [0013] Na composição farmacêutica da invenção, a substância ativa geralmente é selecionada dentre o grupo de cetirizina, levocetirizina, efletirizina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Preferivelmente, a substância ativa é selecionada dentre o grupo de cetirizina, levocetirizina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. [0014] O termo “cetirizina” refere-se ao racemato de ácido [2-[4-[(4-clorofenil) fenilmetil]-1 -piperazinil] etóxi] -acético e seu sal dicloridrato que é bem conhecido como dicloridrato de cetirizina; seus enanciômeros levorotatório e dextrorotatório são conhecidos como levocetirizina e dextrocetirizina. Processos para preparar cetirizina, e isômero óptico individual dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo foram descritos na patente européia número 0 058 146, patente da GrãBretanha número 2,225,320, patente da Grã-Bretanha número 2,225,321, Patente U.S. 5.478.941, pedido de patente européia número 0 601 028, pedido de patente européia número 0 801 064 e pedido de patente internacional WO 97/37982.
[0015] O termo “levocetirizina” como usado aqui significa o enanciômero levorotatório de cetirizina. Mais precisamente, significa que a substância ativa compreende pelo menos 90% em peso, preferivelmente pelo menos 95% em peso, de um isômero óptico individual de cetirizina e, no máximo, 10% em peso, preferivelmente, no máximo, 5% em peso, do outro isômero óptico individual de cetirizina. Cada isômero óptico individual pode ser obtido por meio convencional, isto é, resolução de uma mistura racêmica correspondente ou por síntese assimétrica. Cada isômero óptico individual pode ser obtido a partir de sua mistura racêmica por uso de meio convencional como descrito no pedido de patente britânica número 2.225.321. Adicionalmente, cada isômero óptico individual pode ser preparado a partir de mistura racêmica por resolução biocatalítica enzimática, como descrito nas Patentes U.S. 4.800.162 e 5.057.427.
[0016] O termo “efletirizina” como usado aqui refere-se ao ácido 2-[2-[4-[bis (4fluorofenil) metil]-1 -piperazinil] etóxi] acético. Efletirizina é englobado dentro da fórmula geral I da patente européia número 58146, que se refere aos derivados piperazinas de benzidrila substituídos. Efletirizina foi verificada como possuindo excelentes propriedades anti-histamínicas. Ela pertence à classe farmacológica de
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4/21 antagonistas receptor de histamina Hr e mostra afinidade elevada in vitro e seletividade para l-f-receptores. É utilizável como um antialérgico, e agente antihistamínico. Duas formas cristalinas pseudopolimórficas de dicloridrato de efletirizina, ou seja dicloridrato de efletirizina anidro e dicloridrato de efletirizina monoidratado, são descritas na patente européia número 1 034 171, e outra forma pseudopolimórfica de dicloridrato de efletirizina é descrita no pedido de patente internacional WO 03/009849. Processos para preparar efletirizina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo foram descritos na patente européia número 1 034 171, e nos pedidos de patente internacional WO 97/37982 e WO 03/009849. [0017] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” como usado aqui refere-se não somente aos sais de adição com ácidos orgânicos e inorgânicos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, como ácidos acético, cítrico, maleico, succínico, ascórbico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico e outros, mas também seus sais de metal (por exemplo, sais de sódio ou potássio) ou sais de amônio, os sais de amina e os sais de aminoácidos. Os melhores resultados foram obtidos com sais dicloridrato.
[0018] Por conservantes, os requerentes entendem uma substância química que inibe o desenvolvimento de microorganismos, ou em um caso ideal, extermina os mesmos; assim um agente antimicrobiano capaz de limitar ou evitar o crescimento de microorganismos como bactérias, levedura e mofos em uma solução. Os conservantes estão de acordo com os regulamentos de patentes européia e americana, para um produto incubado com um grande número de bactérias e fungos, o conservante deve exterminar e reduzir uma quantidade requerida de bactérias e fungos dentro de um período de tempo prescrito.
[0019] Exemplos de conservantes são ésteres de p-hidroxibenzoato (parahidroxibenzoato de metila, para-hidroxibenzoato de etila, para-hidroxibenzoato de propila, para-hidroxibenzoato de butila, para-hidroxibenzoato de C1-C20 alquila e seus sais de sódio), acrinol, cloreto de metil rosanilina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetilpirrodínio, clorhexidina, acetato de clorhexidina, álcool benzílico, álcool, clorobutanol,
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5/21 isopropanol, etanol, timerosal, fenol, ácido sórbico, sorbato de cálcio e potássio, ácido benzóico, benzoato de cálcio e potássio, benzoato de sódio, acetato de cálcio, etilenodiamino tetraacetato de dissódio de cálcio, propionato de cálcio, sorbato de cálcio, pirocarbonato de dietila, dióxido de enxofre, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, ácido bórico, tetraborato de sódio, ácido propiônico, propionato de sódio e cálcio, tiossulfato de sódio, ou uma mistura para os mesmos. Geralmente, o conservante é selecionado dentre o grupo de timerosal, acetato de clorhexidina, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, ésteres de p-hidroxibenzoato (parahidroxibenzoato de metila, para-hidroxibenzoato de etila, para-hidroxibenzoato de propila, para-hidroxibenzoato de butila, para-hidroxibenzoato de C1-C20 alquila ou uma mistura dos mesmos. Preferivelmente o conservante é selecionado dentre o grupo de para-hidroxibenzoato de metila, para-hidroxibenzoato de etila, parahidroxibenzoato de propila, uma mistura de para-hidroxibenzoato de metila e parahidroxibenzoato de etila ou para-hidroxibenzoato de propila, e uma mistura de parahidroxibenzoato de metila e para-hidroxibenzoato de propila. Melhores resultados foram obtidos com uma mistura de para-hidroxibenzoato de metila e parahidroxibenzoato de propila em uma relação de 9/1 expressada em peso.
[0020] Em uma forma de realização particular da invenção, a composição farmacêutica contém uma quantidade de ésteres de p-hidroxibenzoato (phidroxibenzoato de metila/p-hidroxibenzoato de propila em uma relação de 9/1 expressada em peso) selecionados na faixa de 0,0001 e 1,5 mg/ml da composição. Preferivelmente, contém uma quantidade selecionada na faixa de 0,01 e 1,125 mg/ml. Mais preferivelmente contém uma quantidade de conservantes selecionados na faixa de 0,1 e 1 mg/ml.
[0021] Em uma forma de realização particular da invenção, a composição farmacêutica contém uma quantidade de timerosal selecionada na faixa de 0,0001 e 0,05 mg/ml da composição. Preferivelmente, contém uma quantidade selecionada na faixa de 0,005 e 0,035 mg/ml. Mais preferivelmente contém uma quantidade de conservantes selecionados na faixa de 0,007 e 0,025 mg/ml.
[0022] Em uma forma de realização particular da invenção, a composição
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6/21 farmacêutica contém uma quantidade de acetato de clorhexidina selecionada na faixa de 0,0001 e 0,05 mg/ml da composição. Preferivelmente, contém uma quantidade selecionada na faixa de 0,005 e 0,035 mg/ml. Mais preferivelmente contém uma quantidade de conservantes selecionados na faixa de 0,007 e 0,025 mg/ml.
[0023] Em uma forma de realização particular da invenção, a composição farmacêutica contém uma quantidade de álcool benzílico selecionado na faixa de 0,0001 e 10 mg/ml da composição. Preferivelmente, contém uma quantidade selecionada na faixa de 0,05 e 7,5 mg/ml. Mais preferivelmente contém uma quantidade de conservantes selecionados na faixa de 1 e 5 mg/ml.
[0024] Em uma forma de realização particular da invenção, a composição farmacêutica contém uma quantidade de cloreto de benzalcônio selecionada na faixa de 0,0001 e 0,05 mg/ml da composição. Preferivelmente, contém uma quantidade selecionada na faixa de 0,005 e 0,035 mg/ml. Mais preferivelmente contém uma quantidade de conservantes selecionados na faixa de 0,01 e 0,025 mg/ml.
[0025] A quantidade do conservante selecionado é definido por comparação com a quantidade de éster para-hidroxibenzoato levando ao mesmo efeito conservante. A quantidade ótima de conservante usada na invenção depende de sua natureza. A quantidade preferida de conservante é de modo que forneça o mesmo efeito conservante como uma quantidade de éster para-hidroxibenzoato na faixa de 0,2 e 1,125 mg/ml da composição farmacêutica.
[0026] Por paciente, os requerentes entendem crianças, adolescentes e adultos, preferivelmente de 2 anos de idade. Os pacientes alvo são geralmente mais velhos com 2 anos e mais.
[0027] Uma dosagem diária preferida provê de cerca de 0.0005 mg a cerca de 2 mg de levocetirizina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por kg do peso do corpo por paciente. Uma dosagem única particularmente preferida é de cerca de 0.001 a cerca de 2 mg por kg do peso do corpo por paciente. Os melhores resultados foram obtidos com uma dosagem única de cerca de 0,005 a 1 mg por kg
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7/21 do peso do corpo por paciente. A dosagem pode ser administrada uma vez por dia de tratamento, ou dividida em dosagens menores, por exemplos de 1 a 4 vezes ao dia, e preferivelmente de 1 a 3 vezes ao dia, e administrada durante cerca de um período de tempo de 24 horas para alcançar uma dosagem dada total. Melhores resultados foram obtidos com uma administração de uma composição da invenção duas vezes ao dia para criancinhas; e 5 mg uma vez ao dia para crianças e adultos. As dosagens exatas em que as composições são administradas podem variar de acordo com o tipo de uso, o modo de uso, a necessidade do paciente, como determinado por um técnico prático versado. A dosagem exata para um paciente deve ser especificamente adaptada por um versado tendo em vista a severidade da condição, a formação específica usada, e outras drogas que podem estar envolvidas.
[0028] As formas farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais usados por farmacêuticos. As formas podem ser administradas junto com outros componentes ou agentes biologicamente ativos, tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, veículos, diluentes e veículos.
[0029] As composições farmacêuticas da invenção incluem qualquer veículo inerte terapêutico convencional. As composições farmacêuticas podem conter inertes assim como aditivos farmacodinamicamente ativos. As composições líquidas podem por exemplo, tomar a forma de uma solução estéril que é miscível com água. Além disso, substâncias convencionalmente usadas como agentes conservantes, estabilizantes, retentores de umidade e emulsificantes assim como substâncias como sais para variar a pressão osmótica, substâncias para variar o pH como tampões, e outros aditivos também podem estar presentes. Se desejado um antioxidante pode ser incluído nas composições farmacêuticas. Excipientes farmacêuticos aceitáveis ou veículos para composições incluem solução salina, solução salina tamponada, dextrose ou água. As composições também podem compreender agentes estabilizantes específicos como açúcares, incluindo manose e manitol. Substâncias veículos e diluentes podem ser substâncias orgânicas ou
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8/21 inorgânicas, por exemplo, água, gelatina, lactose, amido, goma arábica, polialquileno glicol, compostos de celulose e outros. Um pré-requisito é que todos adjuvantes e substâncias usadas na fabricação das composições farmacêuticas sejam não tóxicas.
[0030] As composições farmacêuticas podem ser administradas por inalação em pulverização . Qualquer composição farmacêutica convencional para administração em inalação em pulverização pode ser usada. Outro modo preferido de administração é por aerossol.
[0031] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção também podem ser administradas oralmente. Elas também podem ser administradas por instilação nasal, aerossóis. As composições farmacêuticas que podem ser usadas para administração oral são líquidas, por exemplo, na forma de soluções, xaropes, gotas e outros.
[0032] As formas farmacêuticas, como gotas, gotas nasais, gotas para os olhos e gotas para o ouvido, são preparadas por métodos farmacêuticos convencionais. Os compostos da presente invenção são misturados com um veículo sólido ou líquido, não tóxico e farmaceuticamente aceitável e possivelmente também misturados com um agente dispersante, um agente estabilizante e outros Se apropriado, também é possível adicionar adoçantes, agentes colorantes e outros.
[0033] Preferivelmente, a composição farmacêutica da invenção é administrada na forma tradicional para administração oral, como preparação líquida como xarope. [0034] Melhores resultados foram obtidos com uma forma de dosagem oral, em particular formulações líquidas como xarope para criança.
[0035] Uma vantagem da invenção é que ao reduzir a concentração do conservante leva-se a uma redução do risco de uma reação alérgica em pacientes sensíveis.
[0036] Outra vantagem da invenção é a capacidade para tornar mais fácil o processo de fabricação evitando a solubilização de quantidades importantes de conservantes não levemente solúveis em água.
[0037] A invenção é ainda definida por referência aos seguintes exemplos.
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9/21 [0038] Exemplo 1. Efeito conservante de cetirizina.
[0039] Uma solução oral e gotas contendo cetirizina são preparadas. As composições são mostradas na tabela 1.
Tabela 1. - Composições cetirizina
Solução oral Gotas
Cloridrato de cetirizina (mg) 1 10
Solução de sorbitol a 70% (mg) 450 -
Glicerina (mg) 200 250
Propilenoglicol (mg) 50 350
Sacarinato sódico (mg) 1 10
Aroma de banana (mg) 0,1754 -
Acetato de sódio (mg) 4,2 10
Ácido acético ad pH 5 ad pH 5
Água purificada (ml) ad 1 ad 1
[0040] Os testes de eficácia de conservantes antimicrobianos são realizados de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Amostras da solução oral e as gotas são inoculadas com suspensões bacterianas e de leveduras de Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia Coli ATCC 8739, Staphylococcus aureus ATC C6538, Candida albicans ATCC10231 e Aspergillus niger ATCC16404. O número de microorganismos viáveis por ml de preparações sob teste é determinado. Os resultados são mostrados nas tabelas 2 e 3.
Tabela 2. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 5,5 x 105 4,6 x 105 4,0 x 105 3,7 x 105 2,3 x 106
0 4,9 x 105 4,7 x 105 3,1 x 105 2,6 x 105 1,7 x 106
7 < 100 < 100 < 100 < 100 4,8 x 105
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10/21
14 < 1 < 1 < 1 2 8,2 x 103
21 < 1 < 1 < 1 < 1 5,5 x 103
28 < 1 < 1 < 1 < 1 5,0 x 103
Tabela 3. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 4,0 x 105 3,4 x 105 3,6 x 105 3,5 x 105 1,8 x 106
0 3,5 x 105 3,8 x 105 2,2 x 105 2,6 x 105 1,6 x 106
7 < 100 < 100 < 100 < 100 < 104
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
21 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
[0041] Em ambos os casos, um desaparecimento rápido de Pseudomonas
aeruginosa, Escherichia Coli, Staphylococcus aureus e Candida albicans é observado nas amostras inoculadas.
[0042] Para Aspergillus niger, o número de esporos viáveis é significantemente reduzido na solução oral enquanto um desaparecimento rápido é observado nas gotas.
[0043] Exemplo 2. Efeito conservante de levocetirizina.
[0044] Uma solução oral e gotas contendo levocetirizina são preparadas. As composições são mostradas na tabela 4.
Tabela 4. - Composições de levocetirizina
Solução oral Gotas
Cloridrato de levocetirizina (mg) 0,5 5
Maltitol-licasin 80-55 (mg) 400 -
Glicerina 85% (mg) 235,2 294,1
Propilenoglicol (mg) - 350
Sacarinato sódico (mg) 0,5 10
Aroma de tutti frutti (mg) 0,15 -
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 15/29
11/21
Acetato de sódio (mg) 3,4 5,7
Ácido acético (mg) 0,5 0,53
Água purificada (ml) ad 1 ad 1
[0045] Os testes de eficácia de conservantes antimicrobianos são realizados de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Amostras da solução oral e as gotas são inoculadas com suspensões bacterianas e de leveduras de Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia Coli ATCC 8739, Staphylococcus aureus ATC C6538, Candida albicans ATCC10231 e Aspergillus niger ATCC16404. O número de microorganismos viáveis por ml de preparações sob teste é determinado. Os resultados são mostrados nas tabelas 5 e 6.
Tabela 5. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 3,6 x 105 1,7 x 105 2,7 x 105 3,4 x 105 1,7 x 106
0 3,2 x 105 1,8 x 105 3,1 x 105 3,9 x 105 1,6 x 106
7 150 < 100 < 100 2,8 x 104 1,0 x 106
14 < 1 < 1 < 1 1,4 x 104 4,8 x 105
21 < 1 < 1 < 1 2,6 x 102 2,2 x 105
28 < 1 < 1 < 1 6,2 x 103 5,3 x 105
Tabela 6. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 3,6 x 105 1,7 x 105 2,7 x 105 3,4 x 105 1,7 x 106
0 3,2 x 105 1,5 x 105 3,1 x 105 1,8 x 105 1,7 x 106
7 < 100 < 100 < 100 < 100 9,0 x 104
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 16/29
12/21
21 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
[0046] Em ambos os casos, um desaparecimento rápido de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia Coli, Staphylococcus aureus é observado nas amostras inoculadas.
[0047] Um desaparecimento de Candida albicans e Aspergillus niger também é observado nas gotas.
[0048] Exemplo 3. Eficácia de conservação antimicrobiana de soluções aquosas de cetirizina por ésteres de p-hidroxibenzoato.
[0049] Soluções orais e gotas contendo cetirizina de acordo com o exemplo 1 mas também contendo misturas de ésteres de p-hidroxibenzoato (p-hidroxibenzoato de metila / p-hidroxibenzoato de propila em uma relação de 9/1 expressada em peso) são preparadas. As quantidades totais de ésteres de p-hidroxibenzoato são de 0,15 mg/ml, 0,45 mg/ml, 0,75 mg/ml e 1,05 mg/ml. A eficácia de conservação antimicrobiana destas soluções e gotas é determinada de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Os resultados dos testes são mostrados nas tabelas 7 a 14.
Tabela 7. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral contendo 0,15 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 5,5 x 105 4,6 x 105 4,0 x 105 3,7 x 105 2,3 x 106
0 5,1 x 105 4,5 x 105 3,0 x 105 4,0 x 105 4,1 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 9,1 x 103
28 < 1 < 1 < 1 < 1 750
Tabela 8. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral contendo 0,45 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 17/29
13/21
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 5,5 x 105 4,6 x 105 4,0 x 105 3,7 x 105 2,3 x 106
0 5,2 x 105 4,9 x 105 3,3 x 105 2,9 x 105 1,2 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 2
Tabela 9. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral contendo 0,75
mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 5,5 x 105 4,6 x 105 4,0 x 105 3,7 x 105 2,3 x 106
0 3,9 x 105 4,4 x 105 4,0 x 105 1,9 x 105 1,9 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 10. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral contendo 1,05 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 5,5 x 105 4,6 x 105 4,0 x 105 3,7 x 105 2,3 x 106
0 3,3 x 105 4,1 x 105 3,1 x 105 1,4 x 105 1,2 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 11. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas contendo 0,15 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 18/29
14/21
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 4,0 x 105 3,4 x 105 3,6 x 105 3,5 x 105 1,8 x 106
0 4,3 x 105 4,0 x 105 2,0 x 105 2,5 x 105 1,5 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 12. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas contendo 0,45 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 4,0 x 105 3,4 x 105 3,6 x 105 3,5 x 105 1,8 x 106
0 3,6 x 105 3,6 x 105 1,7 x 105 2,1 x 105 1,4 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 13. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas contendo 0,75 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 4,0 x 105 3,4 x 105 3,6 x 105 3,5 x 105 1,8 x 106
0 4,1 x 105 3,6 x 105 2,6 x 105 2,5 x 105 1,6 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 14. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas contendo 1,05 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 19/29
15/21
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 4,0 x 105 3,4 x 105 3,6 x 105 3,5 x 105 1,8 x 106
0 3,9 x 105 3,7 x 105 2,8 x 105 2,2 x 105 1,3 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
[0050] Em todos os casos, o desaparecimento de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia Coli, Staphylococcus aureus e Candida albicans é observado nas amostras inoculadas. Para Aspergillus niger, o número de esporos viáveis é significantemente reduzido na solução oral enquanto um desaparecimento rápido é observado nas gotas.
[0051] Em todos os casos, os critérios de eficácia recomendados são alcançados.
[0052] Exemplo 4. Eficácia de conservação antimicrobiana de soluções aquosas de levocetirizina por ésteres de p-hidroxibenzoato [0053] Soluções orais e gotas contendo levocetirizina de acordo com o exemplo 2 mas também contendo misturas de ésteres de p-hidroxibenzoato (phidroxibenzoato de metila / p-hidroxibenzoato de propila em uma relação de 9/1 expressada em peso) são preparadas. As quantidades totais de ésteres de phidroxibenzoato são de 0,375 mg/ml, 0,75 mg/ml e 1,125 mg/ml. A eficácia de conservação antimicrobiana destas soluções e gotas é determinada de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Os resultados dos testes são mostrados nas tabelas 15 a 20.
Tabela 15. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral contendo 0,375 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 3,6 x 105 1,7 x 105 2,7 x 105 3,4 x 105 1,7 x 106
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 20/29
16/21
0 3,7 x 105 1,3 x 105 2,8 x 105 3,8 x 105 1,6 x 106
14 < 1 < 1 < 1 1,7 x 104 1,6 x 105
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 100
Tabela 16. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral contendo 0,75
mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 3,6 x 105 1,7 x 105 2,7 x 105 3,4 x 105 1,7 x 106
0 3,5 x 105 1,6 x 105 2,4 x 105 3,4 x 105 1,6 x 106
14 < 1 < 1 < 1 5,5 x 102 1,4 x 104
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 17. - Teor microbiano em amostra inoculada da solução oral contendo 1,125
mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 3,6 x 105 1,7 x 105 2,7 x 105 3,4 x 105 1,7 x 106
0 3,9 x 105 1,2 x 105 3,0 x 105 3,5 x 105 1,4 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 10 < 1000
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 18. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas contendo 0,375 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus (dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 3,6 x 105 1,7 x 105 2,7 x 105 3,4 x 105 1,7 x 106
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 21/29
17/21
0 3,1 x 105 1,2 x 105 2,6 x 105 1,7 x 105 1,8 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 19. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas contendo 0,75 mg/ml
de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 3,6 x 105 1,7 x 105 2,7 x 105 3,4 x 105 1,7 x 106
0 3,1 x 105 1,0 x 105 3,0 x 105 1,8 x 105 1,4 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
Tabela 20. - Teor microbiano em amostra inoculada das gotas contendo 1,125 mg/ml de ésteres de p-hidroxibenzoato
Tempo Pseudomonas Escherichia Staphylococcus Candida Aspergillus
(dias) aeruginosa coli aureus albicans niger
Inoculo 3,6 x 105 1,7 x 105 2,7 x 105 3,4 x 105 1,7 x 106
0 2,9 x 105 6,9 x 104 2,7 x 105 5,0 x 104 1,5 x 106
14 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1000
28 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
[0054] Em todos os casos, o desaparecimento de Pseudomonas aeruginosa, Escherichia Coli, Staphylococcus aureus e Candida albicans é observado nas amostras inoculadas.
[0055] Para Aspergillus niger, o número de esporos viáveis é significantemente reduzido na solução oral enquanto um desaparecimento rápido é observado nas gotas. Em todos os casos os critérios de eficácia recomendados são alcançados. [0056] Exemplo 5. Solução nasal contendo cetirizina e cloreto de benzalcônio
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 22/29
18/21 [0057] Uma solução contendo cetirizina é preparada. A composição é mostrada na tabela 21.
Tabela 21. - Composição de cetirizina
Solução nasal
Cloridrato de cetirizina (mg) 10
Fosfato de sódio monobásico (mg) 10,6
Fosfato de sódio dibásico (mg) 29
Cloreto de benzalcônio (mg) 0,025
Água purificada (ml) ad 1 [0058] A eficácia de conservação antimicrobiana desta solução é determinada de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Os critérios de eficácia recomendados são alcançados.
[0059] Exemplo 6. Solução nasal contendo efletirizina e ésteres de phidroxibenzoato.
[0060] Uma solução contendo efletirizina é preparada. A composição é mostrada na tabela 22.
Tabela 22. - Composição de efletirizina
Cloridrato de efletirizina (mg) Solução nasal 6
Hidroxipropilmetilcelulose (mg) 5
Fosfato de sódio monobásico (mg) 8,1
Fosfato de sódio dibásico (mg) 6,3
Edeteato de dissódio (mg) 0,5
Cloreto de sódio (mg) 1,93
Hidróxido de sódio ad pH 6,5
Ésteres p-hidroxibenzoato 0,375
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 23/29
19/21
Água purificada (ml) ad 1 [0061] A eficácia de conservação antimicrobiana desta solução é determinada de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Os critérios de eficácia recomendados são alcançados.
[0062] Exemplo 7. Soluções orais e gotas contendo levocetirizina e álcool benzílico.
[0063] Uma solução oral e gotas contendo levocetirizina são preparadas. As composições são mostradas na tabela 23.
Tabela 23. - Composições de levocetirizina
Solução oral Gotas
Cloridrato de levocetirizina (mg) 0,5 5
Maltitol-licasin 80-55 (mg) 400 -
Glicerina 85% (mg) 235,2 294,1
Propilenoglicol (mg) - 350
Sacarinato sódico (mg) 0,5 10
Aroma de tutti frutti (mg) 0,15 -
Acetato de sódio (mg) 3,4 5,7
Ácido acético (mg) 0,5 0,53
Álcool benzílico (mg) 5,0 5,0
Água purificada (ml) ad 1 ad 1
[0064] Os testes de eficácia de conservantes antimicrobianos são realizados de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Em todos os casos os critérios de eficácia recomendados são alcançados.
[0065] Exemplo 8. Soluções orais e gotas contendo efletirizina [0066] Uma solução oral e gotas contendo efletirizina são preparadas. As composições são mostradas na tabela 24.
Tabela 24. - Composições de efletirizina
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 24/29
20/21
Solução oral Gotas
Cloridrato de efletirizina (mg) 1 10
Maltitol-licasin 80-55 (mg) 400 -
Glicerina 85% (mg) 235,2 294,1
Propilenoglicol (mg) - 350
Sacarinato sódico (mg) 0,5 10
Aroma de tutti frutti (mg) 0,15 -
Acetato de sódio (mg) 4,2 10
Ácido acético (mg) ad pH 5 ad pH 5
Ésteres p-hidroxibenzoato (mg) 0,375 0,375
Água purificada (ml) ad 1 ad 1
[0067] Os testes de eficácia de conservantes antimicrobianos são realizados de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Em todos os casos os critérios de eficácia recomendados são alcançados.
[0068] Exemplo 9. Gotas para os olhos contendo efletirizina e timerosal, acetato de clorhexidina e ésteres de p-hidroxibenzoato.
[0069] Três formulações de gotas para os olhos contendo efletirizina são preparadas. As composições são mostradas na tabela 25.
Tabela 25. Composições de efletirizina
Gotas para os olhos
Cloridrato de efletirizina (mg) 10 10 10
Ácido bórico (mg) 20 20 20
Hidróxido de sódio ad pH 7 ad pH 7 ad pH 7
Timerosal (mg) 0,05 - -
Acetato de clorhexidina (mg) - 0,05 -
Ésteres p-hidroxibenzoato (mg) - - 0,375
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 25/29
21/21
Água purificada (ml) ad 1 ad 1 ad 1 [0070] Os testes de eficácia de conservantes antimicrobianos são realizados de acordo com a Farmacopéia Européia (capítulo 5.1.3.). Em todos os casos os critérios de eficácia recomendados são alcançados.
Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 26/29
1/2

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de compreender:
    uma substância ativa escolhida dentre cetirizina, levocetirizina e efletirizina; e pelo menos um conservante;
    em que o conservante é selecionado dentre o grupo de parahidroxibenzoato de metila, para-hidroxibenzoato de etila, para-hidroxibenzoato de propila, uma mistura de para-hidroxibenzoato de metila e para-hidroxibenzoato de etila ou para-hidroxibenzoato de propila, e uma mistura de para-hidroxibenzoato de metila e para-hidroxibenzoato de propila em uma relação de 9/1 expressada em peso e a quantidade de ésteres na mistura de para-hidroxibenzoato de metila e para-hidroxibenzoato de propila está na faixa de 0,0001 e 1,4 mg/ml da composição;
    em que a composição farmacêutica contém uma quantidade de timerosal selecionada na faixa de 0,0001 e 0,05 mg/ml da composição;
    em que a composição farmacêutica contém uma quantidade de acetato de clorhexidina selecionada na faixa de 0,0001 e 0,05 mg/ml da composição.
  2. 2. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é uma composição aquosa.
  3. 3. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os conservantes são uma mistura de parahidroxibenzoato de metila e para-hidroxibenzoato de propila em uma relação de 9/1 expressada em peso.
  4. 4. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica contém uma quantidade de álcool benzílico selecionado na faixa de 0,0001 e 10 mg/ml da composição.
  5. 5. Composição farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica contém uma quantidade de cloreto de benzalcônio selecionada na faixa de 0,0001 e 0,05 mg/ml da composição.
    Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 27/29
    2/2
  6. 6. Composição farmacêutica líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a substância ativa é cetirizina.
  7. 7. Composição farmacêutica líquida de acordo com qualquer uma das reis 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a substância ativa é levocetirizina.
  8. 8. Composição farmacêutica líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição na forma de soluções orais, gotas nasais, gotas para os olhos, ou gotas para o ouvido.
    Petição 870180029995, de 13/04/2018, pág. 28/29
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