JP2022137176A - リファマイシンの眼科用組成物およびその使用 - Google Patents

Abstract

【課題】黄斑変性、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜神経節細胞傷害、虹彩血管新生、炎症性疾患、慢性ブドウ膜炎などに使用するための、リファマイシン誘導体を含む局所眼科用組成物を提供する。【解決手段】有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン及びリファキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む軟膏処方物又は油性処方物を含む、局所眼科用組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の参照
本出願は、２０１４年７月２１日出願の米国仮特許出願第６２／０２７，１８９号明細
書、２０１５年３月２０日出願の同第６２／１３６，２２２号明細書、および２０１５年
６月１２日出願の同第６２／１７４，８８４号明細書に対する優先権を主張し、当該出願
の各々の内容は、参照によりそれらを全体として本明細書に援用される。

本明細書では、薬学的に許容される組成物または眼への局所投与に好適な組成物であっ
て、治療有効量の抗菌剤を含み、この抗菌剤が好ましい実施形態ではリファマイシン誘導
体を含む、組成物、それらの調製方法、および様々な障害の処置におけるそれらの使用方
法が提供される。

視力の喪失は、加齢や、黄斑変性、眼ヒストプラスマ症候群、近視、糖尿病性網膜症、
および炎症性疾患等のこれらの全てが角膜、網膜、または脈絡膜における血管新生からも
たらされる眼の様々な疾患に伴う一般的な問題である。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、通常、高齢者が罹患する、網膜損傷のために視野の中心（
網膜黄斑）の視覚の喪失をもたらす一般的な目の病気である。いくらかの周辺視覚は残っ
ているが、読んだり、または顔を認識したりすることは困難または不可能である。黄斑変
性には２つの主要な型、萎縮性（乾燥）および滲出性（湿潤）がある。乾燥（非滲出性）
型では、網膜と脈絡膜との間にドルーゼンと呼ばれる細胞破片が蓄積する。より重度の湿
潤（滲出性）型では、網膜の後ろの脈絡膜から血管が成長する。ＡＭＤは６５歳を超える
集団における失明の主因であり、網膜の後ろの血管の異常な発達により引き起こされる。
老年人口のために、進行したＡＭＤ人口は１１％増え、３３０万人になるであろう。抗血
管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）の硝子体内注射は、ＡＭＤに伴う脈絡膜新生血管膜（ＣＮ
Ｖ）の処置の標準的基準になっている。湿潤型ＡＭＤの処置選択肢として、全長抗ＶＥＧ
Ｆ抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃ
ｉｓｃｏ、ＣＡ）、親和性成熟断片であるラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ、Ｇｅｎｅｎ
ｔｅｃｈ）、ペガプタニブナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ、ＯＳＩ／Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｉｎ
ｃ．）、およびアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、Ｔａｒｒｙｔｏｗ
ｎ、ＮＹ）、ならびに他の抗ＶＥＧＦ薬が挙げられる。しかしながら、硝子体内注射は、
局所麻酔下で針を利用して行うので、高い精度を必要とするプロセスである。このプロセ
スでは、針を、水晶体と網膜との間の腔を満たす硝子体液に挿入しなければならず、網膜
を損傷しないように非常に注意しなければならない。したがって、ＡＭＤの容易な処置法
は非常に望ましい。それゆえ、ＡＭＤ等の眼の障害の処置のための追加の処置法ならびに
投与経路および方法についての要求が存在している。

本発明は概して、眼への投与に好適な医薬組成物または製剤に関する。いくつかの態様
では、本発明は、リファンピシン、リファブチン、リファペンチンからなる群から選択さ
れる１つまたは複数のリファマイシン化合物を含む眼科用医薬組成物または製剤に関する
。

一態様では、本発明は、有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、お
よびリファキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物を含む眼科用組成物
を、それを必要とする患者に投与することを含む、眼の疾患、障害、または状態を処置す
る方法に関する。いくつかの態様では、本発明は、網膜組織における血管新生の阻害によ
り仲介される障害を処置する方法に関する。他の態様では、本発明は、リファマイシン化
合物の眼科用組成物を用いる、加齢黄斑変性を処置する方法に関する。また他の態様では
、本発明は、リファマイシン化合物の眼科用組成物を用いる、網膜神経節細胞を保護およ
び／または脳損傷から防御する方法に関した。さらなる態様では、本発明は、有効量のリ
ファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンからなる群から選
択されるリファマイシン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む眼科用組成物を、
それを必要とする患者に投与することを含む、その患者において網膜の厚さを低減させる
方法に関する。

一態様では、本明細書で、最高約１％（ｇ／組成物１００ｍＬ（重量／体積）または（
ｗ／ｖ））、または約０．１％～約１％、または約０．２５％～約１％、または約０．５
％～約１％、または約０．１％～約０．５％、または約０．２５％～約０．５％、または
約０．２５％、または約０．５％のリファンピシンおよび少なくとも１つの薬学的に許容
される添加剤を含む薬学的に許容される組成物を、網膜を含む患者の眼に局所的に投与す
ることを含む、それを必要とする患者の網膜において眼の血管新生を阻害する方法が提供
される。

他の態様では、ＡＭＤ１０１（リファンピシン）の点眼薬および注射用製剤が提供され
る。ＡＭＤ１０１は、水に約１．４ｍｇ／ｍｌしか溶解することができない。しかしなが
ら、本明細書で提供されるように、好適な添加剤を用いて、この濃度を増加させた。これ
らの製剤は数週間安定である。

別の態様では、本明細書で、薬学的に許容される組成物、好ましくは最高約１％（ｇ／
組成物１００ｍＬ（重量／体積）または（ｗ／ｖ））、または約０．１％～約１％、また
は約０．２５％～約１％、または約０．５％～約１％、または約０．１％～約０．５％、
または約０．２５％～約０．５％、または約０．２５％、または約０．５％のリファンピ
シンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む局所点眼薬組成物が提供さ
れる。

一態様では、本明細書で、最高約１％（ｇ／組成物１００ｍＬ（重量／体積）または（
ｗ／ｖ））、または約０．１％～約１％、または約０．２５％～約１％、または約０．５
％～約１％、または約０．１％～約０．５％、または約０．２５％～約０．５％、または
約０．２５％、または約０．５％のリファンピシンおよび少なくとも１つの薬学的に許容
される添加剤を含む皮下注射用の薬学的に許容される組成物が提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供または利用される薬学的に許容される組成物
は、ｐＨ７～８．５、７．５～８．０、７．５～９．０、または７．５～１２．０である
。いくつかの実施形態では、本明細書で提供または利用される薬学的に許容される組成物
は、ｐＨ２．０～７．０、３．０～７．０、および４．０～７．０である。いくつかの実
施形態では、本明細書で提供または利用される薬学的に許容される組成物は、生理学的塩
濃度である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供または利用される薬学的に許容さ
れる組成物は、抗酸化剤、保存剤、および他の薬学的に許容される添加剤の１つまたは複
数を含む。

上記概説および詳細な説明は例示および説明であり、特許請求の範囲に示される発明の
さらなる説明を提供すると意図される。以下の本発明の詳細な説明から、他の目的、利点
、および新規特徴が、当業者に容易に明らかになるであろう。

網膜において酸素誘発網膜症を誘発させ、ＡＭＤ１０１局所点眼薬製剤、ＡＭＤ１０１ ＳＣ注射、および媒体のみの対照で処置した網膜の組織学的切片、ならびに網膜症を誘発させなかった網膜を示す。 図１Ａは、媒体のみの対照で処置した網膜の２００倍組織学的切片を示す。 図１Ｂは、媒体のみの対照で処置した網膜の４００倍組織学的切片を示す。 図１Ｃは、ＡＭＤ１０１局所点眼薬製剤で処置した網膜の２００倍組織学的切片を示す。 図１Ｄは、ＡＭＤ１０１局所点眼薬製剤で処置した網膜の４００倍組織学的切片を示す。 網膜において酸素誘発網膜症を誘発させ、ＡＭＤ１０１局所点眼薬製剤、ＡＭＤ１０１ ＳＣ注射、および媒体のみの対照で処置した網膜の組織学的切片、ならびに網膜症を誘発させなかった網膜を示す。 図１Ｅは、ＡＭＤ１０１ ＳＣ注射で処置した網膜の２００倍組織学的切片を示す。 図１Ｆは、ＡＭＤ１０１ ＳＣ注射で処置した網膜の４００倍組織学的切片を示す。 図１Ｇは、網膜症を誘発させなかった網膜の２００倍組織学的切片を示す。 図１Ｈは、網膜症を誘発させなかった網膜の４００倍組織学的切片を示す。

本明細書中以下に、様々な実施形態を説明する。特定の実施形態は網羅的な説明として
、または本明細書で説明するより広い態様に対する限定として意図されないことを留意さ
れたい。特定の実施形態と関連して説明される一態様は、その実施形態に必ずしも限定さ
れず、任意の他の実施形態（複数可）で実施することができる。本明細書で示され、図面
で示される、好ましい実施形態の説明は、単に例示の目的のために提供される。

定義
本明細書で、および付属の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」
、および「ｔｈｅ」は、文脈により明らかに指示されない限り、複数の指示物を含むこと
を留意しなければならない。したがって、例えば、「溶媒（単数）」についての言及は、
複数のかかる溶媒を含む。

本明細書で使用される場合、「含むこと」または「含む」という用語は、組成物および
方法が列挙される要素を含むが、その他のものを排除しないことを意味すると意図される
。「本質的に～からなる」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、示さ
れる目的のための組み合わせに対して任意の本質的な重要度の他の要素を排除することを
意味する。したがって、本質的に本明細書で定義される要素からなる組成物またはプロセ
スは、特許請求の範囲に示される発明の基本的かつ新しい特徴（複数可）に実質的に影響
しない他の材料またはステップを排除しない。「～からなる」は、他の成分の微量元素お
よび実質的な方法ステップを超える排除を意味する。これらの遷移用語の各々により定義
される実施形態は、本発明の範囲内である。

別段の定めがなければ、明細書および特許請求の範囲で使用される、成分の量、反応条
件等を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語により修飾されるものと
理解されるべきである。したがって、別段の定めがなければ、以下の明細書および付属の
特許請求の範囲で示される数字パラメータは近似値である。各数字パラメータは、少なく
とも報告される有効数字の数に照らして、かつ通常の端数処理技術を適用することにより
解釈されるべきである。「約」という用語は、範囲を含む、数字表示、例えば温度、時間
、量、および濃度の前に使用される場合、（＋）または（－）１０％、５％、または１％
変動し得る近似値を示す。

置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。「
安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、製造を可能にするのに充分な安定性
を有し、かつ本明細書で詳述する目的のために有用であるために充分な期間、化合物の一
体性を維持する化合物を指す。

本明細書で使用される場合、「水和物」は、化合物の構造複合体の必須部分としてある
特定の比で水分子が化合された化合物の形態である。

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、化合物の構造複合体の必須部分としてあ
る特定の比で溶媒分子が化合された化合物の形態である。

「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、本明細書で使
用される場合、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にもそれ以外でも望ましくない
ものでなく、かつホスト（例えば動物またはヒト）に投与した場合に有害なアレルギー性
または免疫学的反応を実質的に生成しない組成物を指す。かかる製剤は、任意の薬学的に
許容される投与形態を含む。

「薬学的に許容される塩」または「その塩」は、上記に定義されるように、薬学的に許
容され、かつ所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。かかる塩として、有機酸および
無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、
マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸等で形成される酸付加塩が挙げら
れる。塩基付加塩は、有機塩基および無機塩基、例えばナトリウム、アンモニア、カリウ
ム、カルシウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリ
ン等で形成することができる。本明細書中の式のいずれの薬学的に許容される塩または化
合物も含まれる。

「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用される場合、その構造によって
、化合物の薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基の塩を指す。代表的な薬学
的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、
水溶性および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソネート（amsonate）（４，４－ジアミノ
スチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート（benzon
ate）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エ
デト酸カルシウム、カンシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（cl
avulariate）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマ
ル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（
glycollylarsanilate）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート（hexylreso
rcinate）、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ
ート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イソチオネート（isothionate）、乳酸塩、ラク
トビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、
臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチル
グルカミンアンモニウム塩、３ヒドロキシ２ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、
パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩
、エインボネート（einbonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン
酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、
ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート
（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、
および吉草酸塩が挙げられる。

「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、本明細書で使用され
る場合、疾患もしくは状態もしくはその１つもしくは複数の症状を緩和する、和らげる、
もしくは改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝的原因を改善
もしくは予防すること、疾患もしくは状態を阻止すること、例えば疾患もしくは状態の発
症を抑止もしくは抑制すること、疾患もしくは状態を軽減すること、疾患もしくは状態の
後退をもたらすこと、疾患もしくは状態により引き起こされた状態を軽減すること、また
は疾患もしくは状態の症状を抑制することを含み、予防を含むと意図される。また、この
用語は、疾患または状態を軽減すること、例えば臨床症状の後退をもたらすことを含む。
この用語は、治療的利益および／または予防的利益を達成することをさらに含む。治療的
利益により、処置される根底にある障害の根絶または改善が意味される。また、治療的利
益は、根底にある障害に伴う生理学的症状の１つまたは複数の根絶または改善であって、
個体がまだ根底にある障害に侵されているにもかかわらず、個体で改善が観察されるよう
な改善で達成される。予防的利益のためには、特定の疾患を発症する危険性のある個体に
、または疾患の生理学的症状の１つまたは複数を報告する個体に、この疾患の診断がなさ
れていないとしても、組成物を投与する。

「予防すること」または「予防」という用語は、疾患または障害を獲得する危険性の低
減（すなわち、疾患に曝露されるか、または素因を有する可能性があるが、まだ疾患を経
験していないか、または疾患の症状を示していない対象において、疾患の臨床症状の少な
くとも１つを発症しないようにすること）を指す。この用語は、例えばかかる疾患または
障害に罹患する危険性のある対象において、臨床症状を発症しないようにし、これにより
疾患または障害の開始を実質的に防ぐことをさらに含む。

「有効量」という用語は、本明細書で説明する化合物または組成物の鼻内投与による状
態または障害の処置に有効である量を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で説明す
る組成物または投与形態のいずれかの有効量は、それを必要とする対象への本明細書で説
明する組成物または投与形態のいずれかの、ヘモグロビンにより仲介される障害、または
組織および／もしくは細胞酸素化から利益を得ることができる障害を処置するために使用
される量である。

「担体」および「媒体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞、例えば眼細
胞、または組織への化合物の取り込みを促進する比較的非毒性の化学化合物または剤を指
す。本明細書で有用な担体および媒体は、非毒性であり、かつそれが含有される製剤の他
の構成成分と有害な様式で相互作用しない、本分野で公知の任意のかかる物質を含む。本
明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、任意のおよび全ての溶媒、分
散媒体、コーティング、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、等張剤および吸収遅
延剤、崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）等を
含む。

本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、投与後、少なくとも１つの特性につ
いての活性形態またはより活性な形態に代謝されるか、または別の方法で変換される化合
物である。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物を、より活性を低くす
るか不活性にするように化学修飾してよいが、この化学修飾は、化合物の活性形態が代謝
または他の生物学的プロセスにより生成されるようなものである。プロドラッグは、この
薬物と比較して、変更した代謝安定性もしくは輸送特徴、より少ない副作用、またはより
低い毒性を有してよい。例えば、参考文献Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Bioch
emical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392を参照のこと。
また、プロドラッグは、薬物ではない化合物を用いて調製することができる。

本明細書の製剤、組成物、または成分についての「眼に許容される」という用語は、処
置された眼もしくはその機能に対して、または処置された対象の全体的健康に対して持続
する有害効果がなく、わずかな刺激または「しみる」感覚等の一過性の効果を示すことを
意味する。

「活性剤」または「活性成分」という用語は、患者に投与されたとき、所望の有益な効
果を誘発する化学物質または化合物を指すために本明細書で使用される。また、所望の効
果をやはり誘発する具体的に挙げられたそれらの化合物または化合物のクラス（例えばリ
ファマイシン化合物）の塩、誘導体、およびアナログも含まれる。例えば、「リファマイ
シン」は、本明細書で使用される場合、その薬学的に許容される塩およびその誘導体を含
む。

「緩衝液」または「緩衝剤」という用語は、溶液に添加された場合、その溶液がｐＨ変
化に抵抗することをもたらす物質を指す。

「希釈」という用語は、例えば、生理学的に平衡化された食塩水（ＰＢＳ）、例えばリ
ン酸緩衝食塩水、または水、または他の水溶性構成成分からなる水系を用いる、本発明の
製剤または本発明の製剤に由来するものの、所望の最終濃度への希釈を指す。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の組成物により処置される
べき生物を指す。かかる生物は、動物（家畜動物種、野生動物）、好ましくは、ヒトまた
は非ヒトを含む哺乳類を含む。患者および対象という用語は、相互変換可能に使用してよ
い。

「界面活性剤」という用語は、エネルギー的に水による溶媒和を好む極性頭基、および
水によりあまり溶媒化されない疎水性尾部の両方を有する任意の分子を指す。界面活性剤
は、イオン性または非イオン性であってよい。「イオン性界面活性剤」という用語は、陽
イオン性、陰イオン性、および双性イオン性界面活性剤を含む。「陽イオン性界面活性剤
」という用語は、陽イオン性頭基を有する界面活性剤を指す。「陰イオン性界面活性剤」
という用語は、陰イオン性頭基を有する界面活性剤を指す。

「黄斑変性」は、黄斑の悪化のための中心視覚の喪失により特徴付けられる様々な変性
状態を指す。これらの状態の１つは、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）であり、これは「乾燥」お
よび「湿潤」型の両方で存在する。

「眼の血管新生」は、眼上または眼内、例えば網膜表面上での、血管の異常な発達、増
殖、および／または成長を指す。

方法
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、眼の血管新生
、視神経症、緑内障、視神経の変性、および眼筋麻痺等の視覚障害を処置する方法を説明
する。上記の任意の眼科用製剤および／または化合物は、本明細書で説明する方法におい
て有用である。

いくつかの実施形態では、眼の疾患、障害、傷害、または状態を処置する方法が提供さ
れ、この方法は、有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリフ
ァキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物を含む眼科用組成物を、それ
を必要とする患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、眼の疾患、障害、傷害、または状態は、黄斑変性、糖尿病性
網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜神経
節細胞傷害、虹彩血管新生、炎症性疾患、慢性ブドウ膜炎、新生物、フックス虹彩異色性
虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜血管新生、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、網膜血
管腫増殖等からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、眼の血管新生を処置する方法が提供され、この方法は、有効
量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンからなる群
から選択されるリファマイシン化合物を含む眼科用組成物を、それを必要とする患者に投
与することを含む。いくつかの実施形態では、上記処置は、角膜、虹彩、網膜、または脈
絡膜の血管新生に二次的な視力喪失を減少または逆行させる。いくつかの実施形態では、
眼の血管新生は、硝子体切除術および水晶体切除術の組み合わせ、網膜虚血、脈絡膜血行
障害、脈絡膜血栓症、頸動脈虚血後にもたらされる血管新生、視神経の血管新生、および
眼の貫通または打撲性の眼の傷害のための血管新生を含む。

いくつかの実施形態では、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する方法が提供され、この方
法は、治療有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシ
ミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物を含む眼科用組成物を、それを必要
とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、乾燥型のＡＭ
Ｄの処置を含む。他の実施形態では、この方法は、湿潤型のＡＭＤの処置を含む。

いくつかの実施形態では、網膜血管新生を処置する方法が提供され、この方法は、治療
有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンからな
る群から選択されるリファマイシン化合物を含む眼科用組成物を、それを必要とする患者
に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、視神経細胞を保護する方法が提供され、この方法は、治療有
効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンからなる
群から選択されるリファマイシン化合物を含む眼科用組成物を、それを必要とする患者に
投与することを含む。いくつかの実施形態では、視神経細胞は、網膜神経節細胞である。

いくつかの実施形態では、脳損傷を阻害する方法が提供され、この方法は、治療有効量
のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンからなる群か
ら選択されるリファマイシン化合物を含む眼科用組成物を、それを必要とする患者に投与
することを含む。

本方法のいくつかの実施形態では、リファマイシン化合物は、リファンピシンである。
いくつかの実施形態では、リファマイシン化合物は、リファブチンである。いくつかの実
施形態では、リファマイシン化合物は、リファペンチンである。いくつかの実施形態では
、リファマイシン化合物は、リファキシミンである。いくつかの実施形態では、本眼科用
組成物は、非イオン性張性調節剤、塩、保存剤、緩衝剤、界面活性剤、抗酸化剤、可溶化
剤、および安定化剤の少なくとも１つをさらに含む。いくつかの実施形態では、本組成物
は、局所投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、点眼薬、ゲル、ローション
、クリーム、または軟膏の形態であるか、またはコンフォーマー、インプラント、ステン
ト、または眼科用噴霧薬物送達デバイスに組み込まれる。

本発明の化合物および医薬組成物は、単独で、または他の化合物との組み合わせで使用
してよい。別の剤と共に投与される場合、共投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者に
おいて現れるような任意の様式であってよい。したがって、共投与は、本発明の化合物お
よび他の剤の両方の投与に単一の医薬組成物、同じ投与形態、もしくは同じ投与経路でさ
え使用されることを必要とせず、あるいはこれらの２つの剤が正確に同時に投与されるこ
とを必要としない。しかしながら、共投与は、最も便利には同じ投与形態および同じ投与
経路により実質的に同時に達成される。明らかに、かかる投与は、本発明による新規医薬
組成物中で両方の活性成分を同時に送達することにより、最も有利に進行する。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物の投与に加えて、本方法は、有効量の活性成分
（例えばリファマイシン化合物）の経口投与を含む。リファンピシン、リファブチン、リ
ファペンチン、およびリファキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物の
好適な経口製剤は、本分野で公知である。したがって、本方法は、活性成分（例えばリフ
ァマイシン化合物）が局所、眼、経口、皮下、粘膜、皮内、鼻内、頬、舌下、肺等を含む
任意の好適な投与様式を介して患者に投与される組み合わせ処置を含む。

リファマイシン化合物の有効量は、インビトロまたはインビボで保護効果を生成するた
めに必要とされる量である。いくつかの実施形態では、インビトロでの有効量は、約０．
１ｎＭ～約１ｍＭである。いくつかの実施形態では、インビトロでの有効量は、約０．１
ｎＭ～約０．５ｎＭ、または約０．５ｎＭ～約１．０ｎＭ、または約１．０ｎＭ～約５．
０ｎＭ、または約５．０ｎＭ～約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、または約５
０ｎＭ～約１００ｎＭ、または約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、または約５００ｎＭ～約１
ｍＭである。いくつかの実施形態では、インビボでの効果のための有効量は、約０．１ｍ
ｇ～約１００ｍｇ、または好ましくは約１ｍｇ～約５０ｍｇ、またはより好ましくは約１
ｍｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつか
の他の実施形態では、インビボでの有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日～約９０ｍｇ／ｋｇ／日、約３０ｍｇ／ｋｇ／日～約８０
ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日～約７０ｍｇ／ｋｇ／日、または約５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日～約６０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、インビボでの有効量は
、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、インビボ
での有効量は、約６ｍｇ／ｋｇ／日～約１２ｍｇ／ｋｇ／日である。一実施形態では、イ
ンビボでの有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、インビボでの有効
量は、約６ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、インビボでの有効量は、約１２ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。さらにいくつかの他の実施形態では、インビボでの有効量は、約１
００ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。

組成物
一態様では、有効量のリファマイシン化合物またはその薬学的に許容される塩および薬
学的に許容される担体を含む組成物、好ましくは眼科用組成物が、本明細書で提供される
。

リファマイシンクラスの抗生物質は、元々、放線菌（Streptomyces mediterranei）の
培養物から単離された。合成生成される多数の入手可能なアナログおよび誘導体により、
リファマイシンは、通常使用される抗生物質に対して抵抗性になった病原性細菌の除去に
おいて広く利用されている。

リファマイシンは、主にマイコバクテリアに対して有効であり、それゆえ結核（ＴＢ）
、ハンセン病、および鳥型結核菌（Mycobacterium avium）複合体（ＭＡＣ）感染を含む
慢性感染を処置するために使用される。肺への影響に加えて、ＴＢはまた、眼組織を含む
他の器官を冒すことが知られている。それゆえ、眼のＴＢおよび他の眼障害に対するリフ
ァマイシンの効果が研究されている。ＨＣＶ患者においてリファンピシンの慢性投与をモ
ニターすると、肝臓癌マーカーであるアルファフェトプロテインが強く阻害されることが
観察された。リファンピシンは、強い血管新生効果を示し、これによりＶＥＧＦ、ＨＧＦ
等の主要な血管新生遺伝子が強く阻害される。

好適なリファマイシン化合物は、例えばリファンピシン（リファンピン）、リファブチ
ン、リファペンチン、リファラジル、およびリファキシミン、もしくはその薬学的に許容
される塩、またはその誘導体を含む。単純なリファマイシン誘導体の合成は、本分野で周
知であり、例えばリファンピン（米国特許第３，３４２，８１０号明細書）、リファブチ
ン（米国特許第４，２１９，４７８号明細書）、およびリファラジル（米国特許第４，９
８３，６０２号明細書）の合成は本分野で公知であり、参照により本明細書に援用される
。

いくつかの実施形態では、本明細書で、有効量のリファマイシン化合物またはその薬学
的に許容される塩および不活性な眼非刺激性、非毒性点眼薬担体を含む組成物、好ましく
は眼科用組成物または点眼薬組成物が提供される。かかる担体は周知であり、例えばPhys
ician's Desk Reference for Ophthalmology (1982 Edition, published by Medical Eco
nomics Company, Inc., Oridell, New Jersey)で一般的に参照され、この文献では、多く
の滅菌眼科用眼用溶液が報告されており、例えば１１２～１１４頁を参照されたく、当該
文献は参照により援用される。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明する眼科用組成物を含む組成物は、例えば眼
科使用に意図される、点眼薬、溶液、コンタクトレンズ溶液等の眼用溶液、懸濁液、ゲル
、クリーム、および軟膏を含む。いくつかの実施形態では、本点眼薬は点眼器で投与され
る。いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は局所点眼薬の形態である。一実施形態で
は、本眼科用組成物は溶液である。別の実施形態では、本眼科用組成物は懸濁液である。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、本分野で公知の様々な薬物送
達システムに含まれる。例えば、本組成物は、コンタクトレンズを清浄化する、保存する
、浸漬する、または浸すために使用される眼用溶液中に含まれてよい。２－ヒドロキシエ
チルメタクリレート（ＨＥＭＡ）等の親水性ゲル材料から形成される本体を含むソフトコ
ンタクトレンズ、およびそれらを清浄化または浸漬するための眼用溶液が、本分野で公知
であり、市販されている。一実施形態では、本眼科用組成物は、親水性ゲル含有レンズを
浸漬および膨潤させるために使用される眼用溶液中に組み込まれる。レンズは、活性成分
を含む溶液を吸収し、眼内への挿入に際してそれをゆっくりと放出する。したがって、治
療有効用量の活性成分、すなわち、リファマイシン化合物が、コンタクトレンズを装用し
ている患者に送達される。一実施形態では、コンタクトレンズを、眼内での使用後、薬物
を補充するために治療的レベルの活性成分を含む眼用溶液中に再び浸漬してよい。いくつ
かの実施形態では、活性成分は、重合媒体を介してレンズのマトリックス中へ分散するこ
とができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で、リファマイシン化合物の濃度が、約０．０１重
量％～約５０重量％、約０．０５重量％～約４０重量％、約０．１重量％～約３０重量％
、約０．５重量％～約２０重量％、約１．０重量％～約１０重量％、約１．５重量％～約
５重量％、約２．０重量％～約３．０重量％、およびこれらの値の任意の２つの間の範囲
、またはこれらの値の任意の１つより低い、眼科用組成物を含む組成物が提供される。い
くつかの実施形態では、本眼科用組成物は、約５０重量％、３０重量％、２０重量％、１
０重量％、約８重量％、約７重量％、約５重量％、約４重量％、約３．５重量％、約３重
量％、約２．５重量％、約２重量％、約１．５重量％、約１重量％、約０．５重量％、約
０．１重量％、または約０．０５重量％のリファマイシン化合物を含む。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、媒体を含む。本眼科用組成物
に好適な媒体の例として、精製水および植物油（例えばオリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油等
）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、１つまたは複数の張性調節剤
をさらに含む。いくつかの実施形態では、張性調節剤は食塩水である。好適な張性調節剤
は本分野で公知であり、塩化ナトリウム、塩化カリウム、緩衝塩、デキストリン、グリセ
リン、プロピレングリコール、およびマンニトールが挙げられるが、これらに限定されな
い。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、任意に１つまたは複数の界面
活性剤を含む。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、懸濁液中で活性成分
（例えばリファマイシン化合物）を分散させることを補助し、溶液透明度を改善する。好
適な界面活性剤は本分野で公知であり、オレイン酸のソルビタンエーテルエステル（例え
ばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ２０および８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、クレモフォール、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、グリセロール、レシチ
ン、ショ糖エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル
、ステアリン酸ポリオキシル４０、オキシエチル化オクチルフェノール（チロキサポール
）およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールのポリマー、またはこれら
の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本眼科
用組成物は、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、レシチン、または
これらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、本組成物中の界面活性剤の量は、
約０．１～約５０重量％、約０．５～約４０重量％、約０．１～約３０重量％、約１～約
２０重量％、約２～約１０重量％である。いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は、
約０．０１重量％～２０重量％、約０．１重量％～１５重量％、約０．１５重量％～１０
重量％、約０．２重量％～５重量％、約０．２５重量％～３重量％、約０．３重量％～２
重量％、約０．１重量％～２０重量％、約１重量％～１０重量％、約２重量％～１０重量
％、約２重量％～８重量％、約２重量％～５重量％、約５重量％～１０重量％、約５重量
％～２０重量％の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は、ポリ
ソルベート８０、ｔｗｅｅｎ８０、ｔｗｅｅｎ２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
およびレシチン、またはこれらの組み合わせから選択される約０．１重量％～１０重量％
の界面活性剤を含む。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、任意に安定化剤または抗酸化
剤を含んでよい。好適な安定化剤および抗酸化剤は本分野で公知であり、アスコルビン酸
塩、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、グルタチオン重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫
酸ナトリウム、アセチルシステイン、８－ヒドロキシキノリン、チオ尿素、トコフェロー
ル、ＥＤＴＡ、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム二水和物、およびこれらの組
み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本眼科用組
成物は、約０．０１重量％～２０重量％、約０．１重量％～１５重量％、約０．１５重量
％～１０重量％、約０．２重量％～５重量％、約０．２５重量％～３重量％、約０．３重
量％～２重量％、約０．１重量％～２０重量％、約１重量％～１０重量％、約２重量％～
１０重量％、約２重量％～８重量％、約２重量％～５重量％、約５重量％～１０重量％、
約５重量％～２０重量％の抗酸化剤または安定化剤を含む。いくつかの実施形態では、本
眼科用組成物は、約０．０１重量％～１０重量％の抗酸化剤または安定化剤を含む。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、任意に滑沢剤を含んでよい。
好適な滑沢剤の例として、グリセロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシプロピルメチルセルロース、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコール、酢酸ポリビニル、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定さ
れない。いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は、約０．０１重量％～２０重量％、
約０．１重量％～１５重量％、約０．１５重量％～１０重量％、約０．２重量％～５重量
％、約０．２５重量％～３重量％、約０．３重量％～２重量％、約０．１重量％～２０重
量％、約１重量％～１０重量％、約２重量％～１０重量％、約２重量％～８重量％、約２
重量％～５重量％、約５重量％～１０重量％、約５重量％～２０重量％の滑沢剤を含む。
いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は、約０．０１重量％～１０重量％の滑沢剤を
含む。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、任意にデタージェセント（de
turgescent）剤を含んでよい。好適なデタージェセント剤の例として、低または高分子量
多糖類、例えばデキストラン、硫酸デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、酢酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、デキストロース、ショ糖、他の糖、
およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。デキストラン４０、
デキストラン７０、および／またはデキストラン５００を含む、任意の好適な分子量のデ
キストランまたはこれらの混合物を使用してよい。いくつかの実施形態では、本眼科用組
成物は、約０．０１重量％～２０重量％、約０．１重量％～１５重量％、約０．１５重量
％～１０重量％、約０．２重量％～５重量％、約０．２５重量％～３重量％、約０．３重
量％～２重量％、約０．１重量％～２０重量％、約１重量％～１０重量％、約２重量％～
１０重量％、約２重量％～８重量％、約２重量％～５重量％、約５重量％～１０重量％、
約５重量％～２０重量％のデタージェセント剤を含む。いくつかの実施形態では、本眼科
用組成物は、約０．０１重量％～１０重量％のデタージェセント剤を含む。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、１つまたは複数の粘性付与剤
をさらに含んでよい。いくつかの実施形態では、粘性付与剤は、眼科溶液および懸濁液の
粘性を増大させる。いくつかの実施形態では、粘性付与剤は、眼接触時間を増大させ、こ
れにより排水速度を低減させる。いくつかの実施形態では、粘性付与剤は、粘膜付着、眼
バイオアベイラビリティを増大させ、かつ／または潤滑効果を与える。好適な粘性付与剤
の例として、カルボキシビニルポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐまたは９７
４Ｐ）、セルロース性ポリマー（例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等）、多糖類（例えばキサンタンガム
）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせが挙げら
れるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は、約０．０
１重量％～２０重量％、約０．１重量％～１５重量％、約０．１５重量％～１０重量％、
約０．２重量％～５重量％、約０．２５重量％～３重量％、約０．３重量％～２重量％、
約０．１重量％～２０重量％、約１重量％～１０重量％、約２重量％～１０重量％、約２
重量％～８重量％、約２重量％～５重量％、約５重量％～１０重量％、約５重量％～２０
重量％の粘性付与剤を含む。いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は、約０．０１重
量％～１０重量％の粘性付与剤を含む。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、１つまたは複数のリン脂質化
合物を含んでよい。好適なリン脂質は本分野で公知であり、小アルキル鎖リン脂質、ホス
ファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルグリセロール、卵ホスファチジルグリセロ
ール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリ
ン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルコリン、１－ミリ
ストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン、１－パルミトイル－２－ミリストイ
ルホスファチジルコリン、１－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン、
１－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジ
ルコリン、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリン、１－オレオイル－
２－パルミチルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、
ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファ
チジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホス
ファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホ
スファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパ
ルミトイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパル
ミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジパ
ルミトイルホスファチジルセリン、脳ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、スフ
ィンゴ脂質、脳スフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイ
ルスフィンゴミエリン、ガラクトセレブロシド、ガングリオシド、セレブロシド、ホスフ
ァチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノー
ルアミン、セファリン、カルジオリピン、ジセチルリン酸塩、ジステアロイル－ホスファ
チジルエタノールアミン、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定され
ない。また、リン脂質は、上記リン脂質のいずれかの誘導体またはアナログであってよい
。いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は、約０．０１重量％～２０重量％、約０．
１重量％～１５重量％、約０．１５重量％～１０重量％、約０．２重量％～５重量％、約
０．２５重量％～３重量％、約０．３重量％～２重量％、約０．１重量％～２０重量％、
約１重量％～１０重量％、約２重量％～１０重量％、約２重量％～８重量％、約２重量％
～５重量％、約５重量％～１０重量％、約５重量％～２０重量％のリン脂質化合物を含む
。いくつかの実施形態では、本眼科用組成物は、約０．０１重量％～１０重量％のリン脂
質化合物を含む。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、任意に保存剤を含んでよい。
保存剤の例として、イミダゾリジニル尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノ
キシエタノール、ＥＤＴＡ二ナトリウム、チメロサール、クロロブタノールソルビン酸、
およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態
では、本眼科用組成物は、約０．０１重量％～２０重量％、約０．１重量％～１５重量％
、約０．１５重量％～１０重量％、約０．２重量％～５重量％、約０．２５重量％～３重
量％、約０．３重量％～２重量％、約０．１重量％～２０重量％、約１重量％～１０重量
％、約２重量％～１０重量％、約２重量％～８重量％、約２重量％～５重量％、約５重量
％～１０重量％、約５重量％～２０重量％の保存剤を含む。いくつかの実施形態では、本
眼科用組成物は、約０．０１重量％～１０重量％の保存剤を含む。

いくつかの実施形態では、眼科用組成物を含む組成物は、任意に、組成物のｐＨを点眼
薬組成物に一般的に許容される範囲に維持する１つまたは複数の緩衝剤を含んでよい。い
くつかの実施形態では、本組成物は、ｐＨ約４～８、好ましくは３～７．５、または約７
に緩衝される。いくつかの実施形態では、ｐＨ範囲は、約６．８～約７．８である。好適
な緩衝剤の例として、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸等の酸；水酸
化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、乳酸ナトリウム等の塩基；およびクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム
および塩化アンモニウム等の緩衝剤、ならびにこれらの組み合わせを含む、クエン酸塩、
リン酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、ナトリウム塩、カリウムが挙げられるが、これらに限定
されない。上記酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを眼に許容される範囲内に維持
するために必要な量で含まれる。

眼科用組成物を含む組成物は、追加的に本分野で公知の好適な希釈剤を含んでよい。い
くつかの実施形態では、希釈剤は、好適なｐＨに、例えば約４．０～約８．０の範囲内に
緩衝された、等張性眼処置用担体であり、有効量の湿潤剤および抗細菌剤を含有する。

上記の眼科用組成物を含む組成物の構成成分は、存在する場合、約０．００１重量％、
約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．５重
量％、約１．０重量％、約２重量％、約５重量％、約１０．０重量％、約１５．０重量％
、約２０．０重量％、約３０．０重量％、約４０．０重量％、約５０．０重量％、約６０
．０重量％、約７０．０重量％、約９０．０重量％の範囲内の、およびこれらの値の任意
の２つの間の範囲の、またはこれらの値の任意の１つより低い濃度で組成物中に組み込ん
でよい。

眼科用組成物を含む組成物は、本分野で公知の方法により製造することができる。例え
ば、活性成分、すなわち、リファマイシン化合物を、精製水または食塩水中に溶解し、界
面活性剤をそれに添加し、混合する。さらなる添加物質、例えば塩化ナトリウムおよびグ
リセリン等の等張剤、リン酸ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム等の緩衝剤、希塩酸およ
び水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤、ソルビン酸カリウム等の保存剤、トコフェロール、
アスコルビン酸等の抗酸化剤等を任意にこの混合物に添加し、眼科用組成物を得る。

眼科用組成物を含む組成物は、様々な物理化学特性、インビトロ特性、およびインビボ
特性について試験される。透明度を視覚法および蛍光顕微鏡法を用いて測定する。また、
眼科溶液が異物粒子を含まないことを確実にするために、微粒子状物質の存在を測定する
。光遮蔽法または顕微鏡法を、カウントおよびまたは粒径の測定のために使用する。組成
物の等張性およびｐＨを試験する。

本眼科用組成物の薬物含有量を、ＵＶおよびＨＰＬＣ等の好適な分析法により評価する
。また、標準のガイドラインにより保存剤有効性、安定性、および有効保存期間について
、組成物を試験する。本組成物は、本分野で公知の様々な滅菌法を用いて滅菌にさらに供
することができる。

本発明の組成物は、様々な物理化学特性、インビトロ特性、およびインビボ特性につい
て試験される。例えば、本分野で公知の好適な方法を用いて、インビトロでの血管新生遺
伝子の遺伝子発現の阻害、および網膜神経節細胞の保護について、組成物を評価する。

本発明の眼科用組成物は、高い効率を有し、眼球を含む粘膜組織に対する高い親和力を
示すことが予想される。本明細書で説明するいくつかの実施形態は、治療有効量の薬物を
、粘膜を介して体循環に送達する組成物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の組
成物は、非限定的に、薬物（複数可）の初回通過代謝を避けること、ＧＩ粘膜の刺激を避
けること、薬物レベルの変動を避けること、予想可能な活性期間および活性期間の延長、
望ましくない副作用を最小限にすること、短い半減期および狭い治療指数を有する薬物の
適合性、強力な薬物の安定した血漿濃度を維持すること、複数の用量および投与形態（経
口および全身）を排除することによる患者の服薬遵守の増大、局所麻酔の必要性がないこ
と、注射に伴う痛みがないこと、投与の容易さ、自己投与への適合性、ならびにどの時点
でも処置を終結しやすいことを含む、他の型の投与経路（例えば経口、硝子体内等）に優
る利点を提供する。

いくつかの実施形態では、本明細書で、眼の障害または視覚障害を処置するための医薬
の製造における使用のための眼科用組成物が提供される。いくつかの実施形態では、眼の
疾患、障害、または状態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、眼の血管新生、網膜神経節細胞傷
害、および脳損傷から選択される。

いくつかの実施形態では、本明細書で、リファンピシン、リファブチン、リファペンチ
ン、およびリファキシミンからなる群から選択されるもの、および少なくとも１つの薬学
的に許容される担体物質を含む、眼の疾患、障害、または状態の処置用の製剤が提供され
る。いくつかの実施形態では、担体物質は、眼／眼科用担体を含む。好適な眼／眼科用担
体物質は本分野で公知であり、溶液、ゲル、または軟膏等を含む。いくつかの実施形態で
は、眼／眼科用担体は、滅菌水溶液である。いくつかの実施形態では、本製剤は、界面活
性剤、抗細菌剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、またはこれらの組み合わせの１つまた
は複数をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書で、加齢黄斑変性の処置のための眼科用組成物を含
む組成物が提供され、かかる組成物は、有効量のリファンピシン、リファブチン、リファ
ペンチン、およびリファキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物を含む
。

いくつかの実施形態では、本明細書で、網膜血管新生の処置のための眼科用組成物を含
む組成物が提供され、かかる組成物は、有効量のリファンピシン、リファブチン、リファ
ペンチン、およびリファキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物を含む
。

いくつかの実施形態では、本明細書で、視神経細胞を保護するための眼科用組成物を含
む組成物が提供され、かかる組成物は、有効量のリファンピシン、リファブチン、リファ
ペンチン、およびリファキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物を含む
。

いくつかの実施形態では、本明細書で、脳損傷を阻害するための眼科用組成物を含む組
成物が提供され、かかる組成物は、有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペン
チン、およびリファキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物を含む。

別の実施形態では、本明細書で、リファマイシン化合物を含む安定化眼科用組成物を含
む組成物が提供され、上記組成物は、３ヶ月を超えて、好ましくは６ヶ月を超えて、より
好ましくは１２ヶ月を超えて安定である。
実施例

リファマイシン化合物の点眼薬処方
活性成分、すなわち、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジル
、またはリファキシミンを食塩水または水に溶解し、ポリソルベート８０、ｔｗｅｅｎ８
０、またはｔｗｅｅｎ２０等の界面活性剤を添加および混合する。さらに、様々な添加物
質、例えばグリセリン、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン等のシクロデキストリン誘導体、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、または重硫酸ナトリウム等の等張剤、ＥＤＴＡ二ナトリウ
ムまたはメチルパラベン等の保存剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤を任意に添加および混
合して、透明な溶液を形成させる。この溶液を任意にろ過して、微粒子状物質を除去し、
塩酸等の酸または塩化ナトリウム等の塩基を添加することによりｐＨを調節して、所望の
ｐＨを得る。

表１～３で開示されるように、リファンピシンの局所点眼薬適用のために１６種類の様
々な処方を調製した。実施例１Ａおよび実施例６Ａの処方を以下の研究で使用した。

以下の点眼薬処方を室温で調製し（表１および２）、列挙される最終濃度になるように
リファンピシンをこの点眼薬処方に添加した。

表１および２で列挙される実施例１Ａおよび実施例５Ａ～８Ａの点眼薬処方中に、リフ
ァンピシンを室温で完全に溶解させ、リファンピシンはこれらの処方中で数週間、沈殿し
なかった。リファンピシン溶液を室温でまたは冷蔵庫内で保存した。

実施例１Ａ～１０Ａで添加された投入緩衝液は、５０ｍＭホウ酸－ホウ砂または１００
ｍＭホウ酸－ＮａＯＨであり、これらの投入緩衝液のｐＨ値は表１および２に列挙した。
表中に列挙される構成成分を混合することにより液体処方を調製し、リファンピシンの粉
末をこの処方に添加し、２～３時間混合した。処方中でリファンピシンを混合した後、ｐ
Ｈの値を測定し、これらのｐＨ値を表中に列挙した。

表３に列挙される緩衝液、ＮａＣｌ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＥＤＴＡを室温にてビー
カー中で混合し、リファンピシンを添加し、室温でこれらの液体処方中に完全に溶解した
。ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム二水和物またはＬ－アスコルビン酸のスト
ック溶液をこの処方中に添加し、その後この処方中のｐＨ値を測定した（実施例１１Ａ～
１６Ａ）。実施例１１Ａおよび１２Ａの処方は、室温で数日間を超えて安定であり、それ
らはいかなる沈殿物も生成しなかった。実施例１３Ａ～１６Ａの処方は、冷蔵庫内で数日
間を超えて安定であり、それらはいかなる沈殿物も生成しなかった。

リファンピシンを、局所点眼薬適用により網膜に送達した。０．２５％リファンピシン
点眼薬処方を、これらの研究に使用した。優れた送達効率を示し、網膜組織は、この点眼
薬適用により組織１ｇ当たりマイクログラム濃度のリファンピシンを得た。

４匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２５０～３００ｇ）を使用して、点
眼薬適用後のリファンピシンの網膜曝露レベルを測定した。２匹のラットに、イソフルラ
ン鎮静作用下で各眼に、表１で列挙される実施例１Ａとして示される点眼薬処方（０．２
５％リファンピシン）３滴を与えた。残りの２匹のラットに、イソフルラン鎮静作用下で
各眼に、同じ適用であるが１０滴を与えた。１滴は５μＬの上記処方を含有し、各薬滴の
適用は、３０分間隔で行った。点眼薬適用後、解剖顕微鏡下で網膜を摘出した。加えて、
「非処置」陰性対照を取り、任意の処置を伴わずに２匹のラットから網膜を摘出した。網
膜を１．５ｍｌ微量遠心管に入れ（１網膜／管）、それらをＤＰＢＳにより広範に洗浄し
た。洗浄手順後、微量遠心管中の網膜組織をドライアイス中で凍結し、ＬＣ／ＭＳ分析に
よる定量のために保存した。表４は、網膜組織から抽出したリファンピシンの定量を示す
。リファンピシンは、用量依存的様式で点眼薬処方（０．２５％リファンピシン）により
網膜に送達された。

点眼薬処方によるＡＭＤ１０１の網膜送達効率＞デキサメタゾン網膜送達の１００倍

本実施例は、リファンピシンが皮下（ＳＣ）注射により網膜に送達されることを示した
、ＰＫ研究の実験手順および結果を提供する。ＳＣと局所点眼薬で検出された量は同等で
あった。

６匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２５０～３００ｇ）を使用して、皮
下注射（２０ｍｇ／Ｋｇ）後のリファンピシンの網膜曝露レベルを測定した。表２で列挙
される実施例６Ａとして示される処方を使用して、本研究では、ＳＣ注射によりリファン
ピシンを投与した。ＳＣ注射後１時間、３時間、および７時間の時点で、解剖顕微鏡下で
ラットから網膜組織を摘出した。加えて、「非処置」陰性対照を取り、任意の処置を伴わ
ずに２匹のラットから網膜を摘出した。網膜を１．５ｍｌ微量遠心管に入れ（１網膜／管
）、それらをＤＰＢＳにより広範に洗浄した。洗浄手順後、微量遠心管中の網膜組織をド
ライアイス中で凍結し、ＬＣ／ＭＳ分析による定量のために保存した。表５は、網膜組織
から抽出したリファンピシンの定量を示す。ＳＣ注射により網膜で検出された量は、点眼
薬処方により送達された量（表３を参照のこと）と同等であった。

０．２５％リファンピシン点眼薬処方を用いたＰＫ研究の実験手順および結果を提供し
た。

６匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２５０～３００ｇ）を使用して、局
所点眼薬適用後のリファンピシンの網膜曝露レベルを測定した。表１で列挙される実施例
１Ａとして示される点眼薬処方１５μＬを使用して、ラットの片目に化合物を投与した。
１５μＬの上記処方は、３７．５μｇのリファンピシンを含有した。点眼薬適用後１時間
、３時間、および７時間の時点で、解剖顕微鏡下でラットから網膜組織を摘出した。加え
て、「非処置」陰性対照を取り、任意の処置を伴わずに１匹のラットから網膜を摘出した
。網膜を１．５ｍｌ微量遠心管に入れ（１網膜／管）、それらをＤＰＢＳにより広範に洗
浄した。洗浄手順後、微量遠心管中の網膜組織をドライアイス中で凍結し、ＬＣ／ＭＳ分
析による定量のために保存した。表６は、網膜組織から抽出したリファンピシンの定量を
示す。リファンピシンは、点眼薬処方（０．２５％リファンピシン）により網膜に送達さ
れた。

０．２５％および０．５％リファンピシン点眼薬処方を用いた用量応答研究の実験手順
および結果を提供した。

４匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２５０～３００ｇ）を使用して、局
所点眼薬適用後のリファンピシンの網膜曝露レベルを測定した。表１および表２で列挙さ
れる実施例１Ａおよび６Ａとして示される点眼薬処方１５μＬを使用して、それぞれ、ラ
ットの片目に化合物を投与した。１５μＬの上記処方は、それぞれ、３７．５および７５
μｇのリファンピシンを含有した。点眼薬適用後１時間で、解剖顕微鏡下でラットから網
膜組織を摘出した。加えて、「非処置」陰性対照を取り、任意の処置を伴わずに１匹のラ
ットから網膜を摘出した。網膜を１．５ｍｌ微量遠心管に入れ（１網膜／管）、それらを
ＤＰＢＳにより広範に洗浄した。洗浄手順後、微量遠心管中の網膜組織をドライアイス中
で凍結し、ＬＣ／ＭＳ分析による定量のために保存した。表７は、網膜組織から抽出した
リファンピシンの定量を示す。リファンピシンは、両方の点眼薬処方（０．２５％および
０．５％リファンピシン）により用量応答様式で網膜に送達された。

０．２５％リファンピシン点眼薬処方を用いた酸素誘発網膜症ラットモデルにおける前
臨床有効性試験の実験手順を提供した。

酸素誘発網膜症ラットモデルをＹａｎｎｉら（２０１０）およびＤｏｒｆｍａｎｎら（
２００８）のプロトコルに従って作製した。Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの仔（
およびそれらの授乳母ラット）を誕生の日（０日目）から開始して１５日間、循環酸素環
境（８０％および２１％、各々約１日）に曝露した。１５日目（Ｐ１５）に、動物を室内
空気に移動させた。６匹の仔、７匹の仔、および６匹の仔を、それぞれ、媒体のみの対照
、ＡＭＤ１０１（リファンピシン）点眼薬処方、およびＳＣ注射の投与群に割り当てた。
表１で列挙される実施例１Ａとして示される点眼薬処方または媒体のみを、Ｐ１５～Ｐ１
９の間の５日間、朝、正午ごろ、および夕方に、仔ラットの眼に毎日投与した。表２で列
挙される実施例６Ａとして示される処方を使用して、Ｐ１５～Ｐ１９に毎日１回２０ｍｇ
／ＫｇのＳＣ注射により仔ラットにＡＭＤ１０１（リファンピシン）を投与した。Ｐ２０
で、全ての動物を麻酔し、網膜を組織学的切片で可視化した。それらの組織学的切片中で
、３個の眼球（ＡＭＤ１０１局所適用、ＡＭＤ１０１ ＳＣ注射の投与群、および網膜症
非誘発）または５個の眼球（媒体のみの対照の投与群）中の網膜組織中の毛細血管をカウ
ントすることにより血管新生を定量した。これらの眼球を、上記投与群中の様々な動物か
ら選択した。代表的な組織学的切片像を示す（図１Ａ～Ｈ）。媒体のみの対照で処置した
網膜は、網膜表面上で小さな新しい毛細血管の数が増大していることを示した（図１Ａお
よび１Ｂを参照のこと）。ＡＭＤ１０１局所点眼薬処方で処置した網膜は、網膜表面上で
新しい毛細血管の小さな増殖巣を示したが、対照群より少なかった（図１Ｃおよび１Ｄを
参照のこと）。ＡＭＤ１０１ ＳＣ注射で処置した網膜は、網膜表面上で新しい毛細血管
の小さな増殖巣を示したが、対照群より少なかった（図１Ｅおよび１Ｆを参照のこと）。
網膜症が誘発されなかった網膜は、いくつかの小血管断面を示したが、任意の新しい毛細
血管は示さなかった（図１Ｇおよび１Ｈを参照のこと）。表８は、組織学的切片中で検出
された毛細血管の定量を示す。

コンタクトレンズ等のデバイスを介したリファマイシン化合物の眼科用製剤の送達。

活性成分、すなわち、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、リファラジル
、またはリファキシミン、および薬学的に許容される担体、ならびに任意に本明細書で開
示される添加物質を含む眼科用製剤を、コンタクトレンズを浸漬または洗浄するために使
用される眼用溶液に組み込む。親水性ゲルからなるコンタクトレンズを任意に環境温度で
乾燥させ、その後、有効量の眼科用製剤を含有する浸漬剤または膨潤剤の溶液につけ、洗
浄し、または浸す。

本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物において様
々な改変および変形を行うことができることが当業者に明らかであろう。したがって、本
発明は、本発明の改変および変形が付属の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内
に入る限り、それらを包含することが意図される。

Claims (27)

1. 有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンから
   なる群から選択されるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む眼
   科用組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、眼の疾患、障害、または状
   態を処置する方法。
2. 前記眼の疾患、障害、または状態が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、眼の血管新生、網膜神
   経節細胞傷害、および脳損傷から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 治療有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミン
   からなる群から選択されるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含
   む眼科用組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、加齢黄斑変性（ＡＭＤ
   ）を処置する方法。
4. 治療有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミン
   からなる群から選択されるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含
   む眼科用組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、眼の血管新生を処置す
   る方法。
5. 前記眼の血管新生が、網膜血管新生を含む、請求項４に記載の方法。
6. 治療有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミン
   からなる群から選択されるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含
   む眼科用組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、視神経細胞を保護する
   方法。
7. 前記視神経細胞が、網膜神経節細胞である、請求項６に記載の方法。
8. 治療有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミン
   からなる群から選択されるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含
   む眼科用組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、脳損傷を阻害する方法
   。
9. 有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンから
   なる群から選択されるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
   薬学的に許容される担体を含む、眼科用組成物。
10. 前記薬学的に許容される担体が、張性調節剤を含む、請求項９に記載の眼科用組成物。
11. 前記張性調節剤が、食塩水、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム水溶液、緩衝
    塩、プロピレングリコール、またはマンニトールである、請求項１０に記載の眼科用組成
    物。
12. 局所点眼薬の形態の請求項１０に記載の眼科用組成物。
13. 眼の疾患、障害、または状態の処置用の医薬の製造における使用のための請求項１０か
    ら１２のいずれか一項に記載の眼科用組成物。
14. 前記眼の疾患、障害、または状態が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、眼の血管新生、網膜神
    経節細胞傷害、および脳損傷から選択される、請求項１３に記載の眼科用組成物。
15. 有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンから
    なる群から選択されるリファマイシン化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容され
    る担体物質を含む、眼の疾患、障害、または状態の処置用の製剤。
16. 前記担体物質が、眼／眼科用担体を含む、請求項１５に記載の製剤。
17. 界面活性剤、抗細菌剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、またはこれらの組み合わせの
    １つまたは複数をさらに含む、請求項１５に記載の製剤。
18. 網膜を含む患者の眼に、最高約１％（ｇ／組成物１００ｍＬ、または重量／体積、また
    は（ｗ／ｖ））、または約０．１％～約１％、または約０．２５％～約１％、または約０
    ．５％～約１％、または約０．１％～約０．５％、または約０．２５％～約０．５％、ま
    たは約０．２５％、または約０．５％のリファンピシン、および少なくとも１つの薬学的
    に許容される添加剤を含む薬学的に許容される組成物を局所投与することを含む、それを
    必要とする前記患者の前記網膜において眼の血管新生を阻害する方法。
19. 最高約１％（ｇ／組成物１００ｍＬ、重量／体積、または（ｗ／ｖ））、または約０．
    １％～約１％、または約０．２５％～約１％、または約０．５％～約１％、または約０．
    １％～約０．５％、または約０．２５％～約０．５％、または約０．２５％、または約０
    ．５％のリファンピシン、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、薬
    学的に許容される局所点眼薬組成物。
20. 最高約１％（ｇ／組成物１００ｍＬ、重量／体積、または（ｗ／ｖ））、または約０．
    １％～約１％、または約０．２５％～約１％、または約０．５％～約１％、または約０．
    １％～約０．５％、または約０．２５％～約０．５％、または約０．２５％、または約０
    ．５％のリファンピシン、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、薬
    学的に許容される皮下注射用組成物。
21. 有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンから
    なる群から選択されるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む眼
    科用組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする前記患者において網膜の厚
    さを低減させる方法。
22. 前記患者が、黄斑変性（ＡＭＤ）、眼の血管新生、網膜神経節細胞傷害、または脳損傷
    に罹患している、請求項２１に記載の方法。
23. 前記眼の血管新生が、網膜の血管新生を含む、請求項２１に記載の方法。
24. 前記眼科用組成物が、局所点眼薬である、請求項２１に記載の方法。
25. 眼科用組成物が、有効量のリファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびリ
    ファキシミンからなる群から選択されるリファマイシン化合物、またはその薬学的に許容
    される塩、および薬学的に許容される担体を含む、請求項２１に記載の方法。
26. 前記薬学的に許容される担体が、張性調節剤を含む、請求項２５に記載の方法。
27. 前記張性調節剤が、食塩水、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム水溶液、緩衝
    塩、プロピレングリコール、またはマンニトールである、請求項２５に記載の方法。

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