NO337768B1 - Væskeformig, farmasøytisk preparat av piperazinderivater, og minst ett konserveringsmiddel av parahydroksybenzoatestere - Google Patents

Væskeformig, farmasøytisk preparat av piperazinderivater, og minst ett konserveringsmiddel av parahydroksybenzoatestere Download PDF

Info

Publication number
NO337768B1
NO337768B1 NO20070832A NO20070832A NO337768B1 NO 337768 B1 NO337768 B1 NO 337768B1 NO 20070832 A NO20070832 A NO 20070832A NO 20070832 A NO20070832 A NO 20070832A NO 337768 B1 NO337768 B1 NO 337768B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parahydroxybenzoate
pharmaceutical preparation
preservative
cetirizine
liquid
Prior art date
Application number
NO20070832A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070832L (no
Inventor
Michel Deleers
Domenico Fanara
Jean Scouvart
Claire Poulain
Original Assignee
Ucb Farchim Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34925743&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO337768(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Farchim Sa filed Critical Ucb Farchim Sa
Publication of NO20070832L publication Critical patent/NO20070832L/no
Publication of NO337768B1 publication Critical patent/NO337768B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et væskeformig, farmasøytisk preparat inneholdende en aktiv substans slik som cetirizin, levocetirizin og efletirizin.
En rekke substanser som hører til familien av substituerte benzhydrylpiperaziner, er kjent for å være substanser med anvendbare farmakologiske egenskaper.
Europeisk patent EP 58146, innlevert i navnet av UCB, S.A., beskriver substituerte benzhydrylpiperaziner med generell formel
hvor L betegner en -OH- eller -NH2-gruppe, X og X', tatt separat, betegner et hydrogen-atom, et halogenatom, et lineært eller forgrenet alkoksyradikal ved Cieller C4, eller et tri-fluormetylradikal, m er 1 eller 2, n er 1 eller 2, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter.
Av disse forbindelser er 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre, også kjent under navnet cetirizin, og dens diklorhydrat, velkjente for deres antihistaminiske egenskaper.
De aktive substanser som hører til familien av substituerte benzhydrylpiperaziner, innbefatter spesifikt 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre (cetirizin), 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-l-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre (efletirizin), deres optisk aktive isomerer hvor disse er mulig, så vel som deres farmasøytisk akseptable salter.
Innen det farmasøytiske område fremstilles generelt løsninger og dråper som mikrobefrie preparater under deres fremstillingsprosess. Så snart forseglingen av beholderne er brutt, og de farmasøytiske preparater er fullstendig anvendt over en tidsperiode, er imidlertid disse farmasøytiske preparater kontinuerlig utsatt for risikoen for å bli forurenset med mikroorganismer som eksisterer i miljøet eller i menneske-kroppen, hver gang beholderne anvendes og deres lokk åpnes eller lukkes.
Det er nå overraskende blitt funnet at de aktive substanser som tilhører familien av substituerte benzhydrylpiperaziner, utviseren konserverende effekt i vandige løs-ninger.
Formålet med oppfinnelsen angår et væskeformig, farmasøytisk preparat inneholdende en aktiv substans tilhørende familien av substituerte benzhydrylpiperaziner valgt blant cetirizin, levocetirizin og efletirizin, og en redusert mengde av konserveringsmidler.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den uventede oppdagelse at et farmasøytisk preparat omfattende en aktiv substans som tilhører familien av substituerte benzhydrylpiperaziner og en redusert mengde av konserveringsmidler, er stabilt over et lengre tidsrom. Stabilitet betyr evnen til å motstå mikrobiell forurensning.
Foreliggende oppfinnelse omfatter et farmasøytisk preparat omfattende en aktiv substans som tilhører familien av substituerte benzhydrylpiperaziner og en mengde av parahydroksybenzoatestere anvendt som konserveringsmidler i en mengde på mindre enn 3 mg/ml av preparatet, en normal konsentrasjon for å konservere vandige løsninger.
Foreliggende oppfinnelse omfatter et farmasøytisk preparat omfattende en aktiv substans valgt blant cetirizin, levocetirizin og efletirizin og minst ett konserveringsmiddel, hvor mengden av konserveringsmiddel når det gjelder parahydroksybenzoatestere er mer enn 0, og mindre enn 1,5 mg/ml av preparatet, og når det gjelder andre konserveringsmidler tilsvarer den baktericide effekt av en parahydroksybenzoatester-konsentrasjon på mer enn 0 og mindre enn 1,5 mg/ml.
Generelt er det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen væskeformig og fortrinnsvis vandig.
I det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen er den aktive substans generelt valgt fra gruppen av cetirizin, levocetirizin, efletirizin og deres farmasøytisk akseptable salter. Fortrinnvis er den aktive substans valgt fra gruppen av cetirizin, levocetirizin og deres farmasøytisk akseptable salter.
Uttrykket "cetirizin" refererer til racematet av [2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre og dets dihydrokloridsalt som er velkjent som cetirizin-dihydroklorid; dets venstredreiende og høyredreiende enantiomerer er kjent som levocetirizin og dekstrocetirizin. Fremgangsmåter for fremstilling av cetirizin, en individuell optisk isomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er blitt beskrevet i europeisk patent 0 058 146, britisk patent 2 225 320, britisk patent 2 225 321, US patent 5 478 941, europeisk patentsøknad 0 601 028, europeisk patentsøknad
0 801 064 og internasjonal patentsøknad WO 97/37982. Oftalmiske preparater med cetirizin som aktivt prinsipp, og parabener som konserveringsmidler er beskrevet i EP 605 203 A.
Uttrykket "levocetirizin" som anvendt her, betyr den venstredreiende enantiomer av cetirizin. Mer nøyaktig betyr det at den aktive substans omfatter minst 90 vekt%, fortrinnsvis høyst 95 vekt%, av en individuell optisk isomer av cetirizin og høyst 10 vekt%, fortrinnsvis mest 5 vekt% av den andre individuelle optiske isomer av cetirizin. Hver individuelle optiske isomer kan erholdes på konvensjonelle måter, dvs. oppløsning fra den tilsvarende racemiske blanding eller ved asymmetrisk syntese. Hver individuelle optiske isomer kan erholdes fra dens racemiske blanding ved anvendelse av konvensjonelle midler slik som beskrevet i britisk patentsøknad 2 225 321. I tillegg kan hver individuelle optiske isomer fremstilles fra den racemiske blandingen ved enzymatisk biokatalytisk oppløsning slik som beskrevet i US patenter nr. 4 800 162 og 5 057 427.
Uttrykket "efletirizin" som anvendt her, refererer til 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)-metyl]-l-piperazinyl]etoksy]-eddiksyre. Efletirizin er omfattet innen den generelle formel I i europeisk patent nr. 58146 som angår substituerte benzhydrylpiperazin-derivater. Efletirizin er blitt funnet å utvise glimrende antihistaminiske egenskaper. Det tilhører den farmakologiske klasse av histamin Hi-reseptorantagonister og utviser in vitro høy affinitet og selektivitet for Hi-reseptorer. Det er anvendbart som et antiallergisk middel og antihistaminisk middel. To pseudopolymorfe krystallinske former av efletirizin-dihydroklorid, nemlig vannfritt efletirizin-dihydroklorid og efletirizin-dihydrokloridmono-hydrat, er beskrevet i europeisk patent nr. 1 034 171, og en annen pseudopolymorf form av efletirizin-dihydroklorid er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 03/009849. Fremgangsmåter for fremstilling av efletirizin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er blitt beskrevet i europeisk patent 1 034 171, og i de internasjonale patentsøknader WO 97/37982 og WO 03/009849.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" som anvendt her, refererer ikke bare til addisjonssalter med farmasøytisk akseptable ikke-toksiske organiske og uorganiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, askorbinsyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og lignende, men også dens metallsalter (f.eks. natrium- eller kaliumsalter) eller ammoniumsalter, aminsalter og aminosyresalter. De beste resultater er blitt erholdt med dihydrokloridsalter.
Med konserveringsmidler skal forstås en kjemisk substans som inhiberer utvikling av mikroorganismer eller, i et ideelt tilfelle, dreper disse; så et antimikrobielt middel er i stand til å begrense eller forhindre vekst av mikroorganismer slik som bakterier, gjær og sopp i oppløsning. Konserveringsmidler vil tilfredsstille Eur. P.- og USP-krav: foret produkt som er inkubert med et stort antall bakterier og sopp, må konserveringsmidlet drepe og redusere en bestemt mengde av bakterier og sopp innen en foreskrevet tidsperiode.
Eksempler på konserveringsmidler er p-hydroksybenzoatestere (metyl-parahydroksybenzoat, etyl-parahydroksybenzoat, propyl-parahydroksybenzoat, butyl-parahydroksybenzoat, C1-C20-alkyl-parahydroksybenzoat og deres natriumsalter), acrinol, metyl-rosanilinklorid, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, cetylpyrodiumbromid, klorheksidin, klorheksidinacetat, benzylalkohol, alkohol, klorbutanol, isopropanol, etanol, timerosal, fenol, sorbinsyre, kalium- og kalsiumsorbat, benzosyre, kalium- og kalsiumbenzoat, natriumbenzoat, kalsiumacetat, kalsium-dinatriumetylendiamintetraacetat, kalsiumpropionat, kalsiumsorbat, dietylpyrokarbonat, svoveldioksid, natriumsulfitt, natriumbisulfitt, borsyre, natriumtetraborat, propionsyre, natrium- og kalsiumpropionat, natriumtiosulfat, eller en blanding derav. Fortrinnsvis er konserveringsmidlet valgt fra gruppen av metyl-parahydroksybenzoat, etyl-parahydroksybenzoat, propyl-parahydroksybenzoat, en blanding av metyl-parahydroksybenzoat og etyl-parahydroksybenzoat eller propyl-parahydroksybenzoat, og en blanding av metyl-parahydroksybenzoat og propyl-parahydroksybenzoat. De beste resultater er blitt erholdt med en blanding av metyl-parahydroksybenzoat og propyl-parahydroksybenzoat i et forhold på 9/1 uttrykt i vekt.
I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen inneholder det farmasøytiske preparat en mengde av p-hydroksybenzoatestere (metyl-p-hydroksybenzoat/propyl-p-hydroksybenzoat i et forhold på 9/1 uttrykt i vekt) valgt innen området på 0,0001 og 1,5 mg/ml av preparatet. Fortrinnsvis inneholder det en mengde valgt fra området på 0,01 og 1,125 mg/ml. Mer fordelaktig inneholder det en mengde av konserveringsmidler valgt innen området på 0,1 og 1 mg/ml.
Med pasient skal det forstås barn, ungdom og voksne, fortrinnsvis fra de er 2 år gamle. Pasientene er vanligvis 2 år eller mer.
En foretrukket daglig dose tilveiebringer fra ca. 0,0005 mg til ca. 2 mg levocetirizin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, pr. kg kroppsvekt pr. pasient. En spesielt foretrukket daglig dose er fra ca. 0,001 til ca. 2 mg pr. kg kroppsvekt pr. pasient. De beste resultater kan erholdes med en daglig dose på fra 0,005 til 1 mg pr. kg kroppsvekt pr. pasient. Dosen kan administreres én gang pr. behandlingsdag eller oppdelt i mindre doser, f.eks. 1 til 4 ganger daglig, og fortrinnsvis 1 til 3 ganger daglig, og kan administreres over en periode på 24 timer for å nå en total gitt dose. De beste resultater kan erholdes ved administrering av et preparat ifølge oppfinnelsen to ganger daglig til barn; og 5 mg én gang daglig til barn og voksne. Den eksakte dose i hvilken preparatene administreres, kan variere i henhold til den anvendte type, anvendelsesmåte, pasientens krav, som bestemt av en dyktig lege. Den eksakte dose for en pasient kan være spesifikt tilpasset av den behandlende lege i lys av strengheten av tilstanden, den spesifikke formulering som anvendes og andre legemidler som kan være involvert.
De farmasøytiske former ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder anvendt av farmasøyter. Formene kan administreres sammen med andre komponenter eller biologisk aktive midler, farmasøytisk akseptable overflate-aktive midler, eksipienser, bærere og fortynningsmidler.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen inneholder en hvilken som helst konvensjonell terapeutisk inert bærer. De farmasøytiske preparater kan inneholde inerte så vel som farmakodynamisk aktive additiver. Væskeformige preparater kan f.eks. ta form av en steril løsning som er blandbar med vann. Videre kan substanser som konvensjonelt anvendes som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktighetsbibeholdende midler og emulgeringsmidler, så vel som substanser slik som salter for å variere osmotisk trykk, substanser for å variere pH slik som buffere, og andre additiver også være til stede. Om ønsket, kan en antioksidant være innbefattet i de farmasøytiske preparater. Farmasøytisk akseptable eksipienser eller bærere for preparater innbefatter saltvann, bufret saltvann, dekstrose eller vann. Preparatene kan også omfatte spesifikke stabiliseringsmidler slik som sukkere, innbefattende mannose og mannitol. Bærersubstanser og fortynningsmidler kan være organiske eller uorganiske substanser, f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, gummi arabicum, polyalkylenglykol, celluloseforbindelser og lignende. En forutsetning er at alle adjuvanser og substanser anvendt ved fremstilling av de farmasøytiske preparater, er ikke-toksiske.
De farmasøytiske preparater kan administreres ved sprayinhalering. Enhver konvensjonell farmasøytisk sammensetning for administrering ved sprayinhalering kan anvendes. En annen foretrukket administreringsmåte er en aerosol.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres oralt. De kan også administreres ved nasale tildrypningsaerosoler. De farmasøytiske preparater som kan anvendes for oral administrering, er væskeformige, f.eks. i form av løsninger, siruper, dråper og lignende.
De farmasøytiske former slik som dråper, nasale dråper, øyedråper og øredråper, fremstilles ved konvensjonelle farmasøytiske metoder. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med en fast eller væskeformig, ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabel bærer og blandes eventuelt med et dispergeringsmiddel, et stabiliserings-middel og lignende. Eventuelt tilsettes også søtningsmidler, fargestoffer og lignende.
Fortrinnsvis administreres det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen på tradisjonell måte for oral administrering slik som et oralt væskepreparat slik som en sirup.
De beste resultater kan oppnås med en oral doseringsform, i særdeleshet væske-formuleringer slik som sirup for barn.
Fordelen med oppfinnelsen er at en reduksjon av konsentrasjonen av konserveringsmidler fører til en reduksjon av risikoen foren allergisk reaksjon i sensitive pasienter.
En annen fordel med oppfinnelsen er evnen til å lette fremstillingsprosessen som unngår oppløsning av viktige mengder av konserveringsmidler som ikke fullt ut er fritt løselige i vann.
Oppfinnelsen belyses ytterligere ved de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Konserverende effekt av cetirizin
En oral løsning og dråper inneholdende cetirizin, ble fremstilt. Sammensetningene er angitt i tabell 1.
De antimikrobielle tester av den konserverende effektivitet ble utført i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). Prøver av den orale løsning og dråpene ble inokulert med bakterie- og gjærsuspensjoner av Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia coli ATCC 8739, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Candida albicans ATCC 10231 og Aspergillus niger ATCC 16404. Antallet levedyktige mikroorganismer pr. ml av de testede preparater ble bestemt. Resultatene er angitt i tabell 2 og 3.
I begge tilfeller ble en hurtig forsvinning av Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus og Candida albicans observert i de inokulerte prøver.
For Aspergillus niger var antallet levedyktige sporer signifikant redusert i den orale løsning mens en hurtig forsvinning ble observert i dråpene.
Eksempel 2
Konserverende effekt av levocetirizin
En oral løsning og dråper inneholdende levocetirizin, ble fremstilt. Sammensetningene er angitt i tabell 4.
Antimikrobielle tester over konserverende effektivitet ble utført i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). Prøver av den orale løsning og dråpene ble inokulert med bakterie- og gjærsuspensjoner av Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Escherichia coli ATCC 8739, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Candida albicans ATCC 10231 og Aspergillus niger ATCC 16404. Antallet levedyktige mikroorganismer pr. ml preparat som ble testet, ble bestemt. Resultatene er angitt i tabell 5 og 6.
I begge tilfeller ble en hurtig forsvinning av Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus observert i de inokulerte prøver. En forsvinning av Candida albicans og Aspergillus niger ble også observert i dråpene.
Eksempel 3
Antimikrobiell konserverinaseffekt på vandige cetirizinløsninaer av p- hvdroksvbenzoat-estere
Orale løsninger og dråper inneholdende cetirizin ifølge eksempel 1, men som også inneholdt blandinger av p-hydroksybenzoatestere (metyl-p-hydroksybenzoat/propyl- p-hydroksybenzoat i et forhold på 9/1 uttrykt i vekt), ble fremstilt. De totale mengder av p-hydroksybenzoatestere var 0,15 mg/ml, 0,45 mg/ml, 0,75 mg/ml og 1,05 mg/ml. Virksomheten av antimikrobiell konservering av disse løsninger og dråper ble bestemt i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). Resultatene av testene er angitt i tabell 7 til 14.
I alle tilfeller ble forsvinning av Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus og Candida albicans observert i de inokulerte prøver. For Aspergillus niger var antallet levedyktige sporer signifikant redusert i den orale løsning mens en hurtig forsvinning ble observert i dråpene. I alle tilfeller ble de anbefalte virksomhetskriterier oppnådd.
Eksempel 4
Antimikrobiell konserverinqsvirksomhet på vandige levocetirizinløsninqer av p- hvdroksv-benzoatestere
Orale løsninger og dråper inneholdende levocetirizin i henhold til eksempel 2, men som også inneholdt blandinger av p-hydroksybenzoatestere (metyl-p-hydroksy-benzoat/propyl-p-hydroksybenzoat i et forhold på 9/1 uttrykt i vekt), ble fremstilt. Det totale innhold av p-hydroksybenzoatestere var 0,375 mg/ml, 0,75 mg/ml og 1,125 mg/ml. Virksomheten av antimikrobiell konservering av disse løsninger og dråper ble bestemt i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). Resultatene av testene er angitt i tabell 15-20.
I alle tilfeller ble forsvinning av Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus og Candida albicans observert i de inokulerte prøver.
For Aspergillus niger var antallet levedyktige sporer signifikant redusert i den orale løsning mens en hurtig forsvinning ble observert i dråpene. I alle tilfeller ble de anbefalte virksomhetskriterier oppnådd.
Eksempel 5
Nasal løsning inneholdende cetirizin oa benzalkoniumklorid
En løsning inneholdende cetirizin, ble fremstilt. Sammensetningen er angitt i tabell 21.
Effektiviteten av antimikrobiell konservering av denne løsning ble bestemt i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). De anbefalte virksomhetskriterier ble oppnådd.
Eksempel 6
Nasal løsnin<g>inneholdende efletirizin oa p- hydroksybenzoatestere
En løsning inneholdende efletirizin, ble fremstilt. Sammensetningen er angitt i tabell 22.
Virksomheten av antimikrobiell konservering av denne løsning ble bestemt i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). De anbefalte virksomhetskriterier ble nådd.
Eksempel 7
Orale løsninger oa dråper inneholdende levocetirizin oa benzvlalkohol
En oral løsning og dråper inneholdende levocetirizin, ble fremstilt. Sammensetningene er angitt i tabell 23.
De antimikrobielle konserverende effektivitetstester ble utført i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). I alle tilfeller ble de anbefalte virksomhetskriterier oppnådd.
Eksempel 8
Orale løsninger og dråper inneholdende efletirizin
En oral løsning og dråper inneholdende efletirizin, ble fremstilt. Sammensetningene er angitt i tabell 24.
De antimikrobielle konserverende effektivitetstester ble utført i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). I alle tilfeller ble de anbefalte virksomhetskriterier oppnådd.
Eksempel 9
Øyedråper inneholdende efletirizin og timerosal ( referanse), klorheksidinacetat ( referanse) og p- hvdroksv- benzoatestere
Tre formuleringer av øyedråper inneholdende efletirizin, ble fremstilt. Sammensetningene er angitt i tabell 25.
De antimikrobielle konserverende effektivitetstester ble utført i henhold til European Pharmacopoeia (kap. 5.1.3). I alle tilfeller ble de anbefalte virksomhetskriterier oppnådd.

Claims (7)

1. Væskeformig, farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en aktiv substans valgt fra cetirizin, levocetirizin og efletirizin, og minst ett konserveringsmiddel, hvor mengden av konserveringsmiddel i tilfellet av parahydroksybenzoatestere er mer enn 0 og mindre enn 1,5 mg/ml av preparatet, og hvor konserveringsmidlet er valgt fra gruppen av metyl-parahydroksybenzoat, etyl-parahydroksybenzoat, propyl-parahydroksybenzoat, en blanding av metyl-parahydroksybenzoat og etyl-parahydroksybenzoat eller propyl-parahydroksybenzoat, og en blanding av metyl-parahydroksybenzoat og propyl-parahydroksybenzoat.
2. Væskeformig, farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor det er et vandig preparat.
3. Væskeformig, farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor konserverings-midlene er en blanding av metyl-parahydroksybenzoat og propyl-parahydroksybenzoat i et forhold på 9/1 uttrykt i vekt.
4. Væskeformig, farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2, hvor det farmasøytiske preparat inneholderen mengde av p-hydroksybenzoatestere (metyl-p-hydroksybenzoat/- propyl-p-hydroksybenzoat i et forhold på 9/1 uttrykt i vekt) valgt i området på 0,0001 og 1,4 mg/ml av preparatet.
5. Væskeformig, farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den aktive substans er cetirizin.
6. Væskeformig, farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor den aktive substans er levocetirizin.
7. Væskeformig, farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor preparatet er i form av orale løsninger, nasale dråper, øyedråper eller øredråper.
NO20070832A 2004-07-14 2007-02-13 Væskeformig, farmasøytisk preparat av piperazinderivater, og minst ett konserveringsmiddel av parahydroksybenzoatestere NO337768B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04016519 2004-07-14
PCT/EP2005/007340 WO2006005507A2 (en) 2004-07-14 2005-07-07 Pharmaceutical composition of piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070832L NO20070832L (no) 2007-02-13
NO337768B1 true NO337768B1 (no) 2016-06-20

Family

ID=34925743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070832A NO337768B1 (no) 2004-07-14 2007-02-13 Væskeformig, farmasøytisk preparat av piperazinderivater, og minst ett konserveringsmiddel av parahydroksybenzoatestere

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8633194B2 (no)
EP (1) EP1768649B1 (no)
JP (1) JP4902875B2 (no)
KR (1) KR101185612B1 (no)
CN (1) CN100508981C (no)
AR (1) AR049846A1 (no)
AT (1) ATE443512T1 (no)
AU (1) AU2005261953B2 (no)
BR (1) BRPI0513257C1 (no)
CA (1) CA2573662A1 (no)
CY (1) CY1109670T1 (no)
DE (1) DE602005016802D1 (no)
EA (1) EA012463B1 (no)
ES (1) ES2332462T3 (no)
HK (1) HK1103958A1 (no)
IL (1) IL180010A0 (no)
MX (1) MX2007000230A (no)
MY (1) MY149403A (no)
NO (1) NO337768B1 (no)
NZ (1) NZ552182A (no)
PE (1) PE20060484A1 (no)
PL (1) PL1768649T3 (no)
PT (1) PT1768649E (no)
TW (1) TWI304339B (no)
WO (1) WO2006005507A2 (no)
ZA (1) ZA200700939B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8569273B2 (en) 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
ES2910374T3 (es) 2009-03-17 2022-05-12 Nicox Ophthalmics Inc Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso
TWI503122B (zh) * 2012-02-15 2015-10-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oral administration of pharmaceutical compositions
KR102155836B1 (ko) 2013-02-22 2020-09-14 삼성전자주식회사 터치 스크린 상에서 객체 디스플레이를 제어하는 휴대 단말 및 방법
JP6843896B2 (ja) * 2017-02-13 2021-03-17 日東メディック株式会社 水性点眼点鼻用組成物
CN113712907A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 南京帝昌医药科技有限公司 一种盐酸左西替利嗪滴眼液组合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0605203A2 (en) * 1992-12-25 1994-07-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5504113A (en) * 1994-03-02 1996-04-02 Allergan, Inc. Enhancement of benzalkonium chloride preservative activity in formulations containing an incompatible drug
US6319927B1 (en) * 2000-10-13 2001-11-20 Schering Corporation Method of using levocetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
WO2004004705A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Shannon Biotechnology Ltd Pharmaceutical formulations for preparing drink products

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255358A (en) * 1978-03-13 1981-03-10 The Secretary Of State For Defence In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern Ireland Process for the production of hexanitrostilbene
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
NZ215069A (en) 1985-03-01 1988-06-30 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical composition with histamine h 2 -receptor antagonist
US4728509A (en) 1985-08-19 1988-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aqueous liquid preparation
JP3278192B2 (ja) 1992-04-03 2002-04-30 ロート製薬株式会社 徐放性液剤
CA2201134A1 (en) 1994-10-10 1996-04-18 Alfred Sallmann Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium
TW536403B (en) 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
US6432961B1 (en) 1998-08-18 2002-08-13 Ucb S.A. Method for preventing the onset of asthma
AUPQ419099A0 (en) 1999-11-23 1999-12-16 Ko, Thomas Sai Ying Novel compositions and methods
DE10007203A1 (de) 2000-02-17 2001-08-23 Asta Medica Ag Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
AU2002221854A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 U C B, S.A. Use of cetirizine or efletirizine for preventing urticaria
US6869618B2 (en) 2001-04-10 2005-03-22 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
EP1569650B1 (en) 2002-12-03 2008-05-28 Ucb Farchim S.A. Use of levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis
US20050255154A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
US20090137645A1 (en) 2007-10-31 2009-05-28 Midlothian Laboratories, Llc Shelf-Stable Famotidine Granulates for Oral Suspensions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0605203A2 (en) * 1992-12-25 1994-07-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5504113A (en) * 1994-03-02 1996-04-02 Allergan, Inc. Enhancement of benzalkonium chloride preservative activity in formulations containing an incompatible drug
US6319927B1 (en) * 2000-10-13 2001-11-20 Schering Corporation Method of using levocetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
WO2004004705A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Shannon Biotechnology Ltd Pharmaceutical formulations for preparing drink products

Also Published As

Publication number Publication date
MY149403A (en) 2013-08-30
BRPI0513257C1 (pt) 2021-05-25
CN100508981C (zh) 2009-07-08
PT1768649E (pt) 2009-11-13
WO2006005507A8 (en) 2006-12-07
US20070275974A1 (en) 2007-11-29
NO20070832L (no) 2007-02-13
ZA200700939B (en) 2008-08-27
EP1768649A2 (en) 2007-04-04
JP4902875B2 (ja) 2012-03-21
CY1109670T1 (el) 2014-08-13
AU2005261953A1 (en) 2006-01-19
JP2008505949A (ja) 2008-02-28
ATE443512T1 (de) 2009-10-15
DE602005016802D1 (de) 2009-11-05
CN1984641A (zh) 2007-06-20
CA2573662A1 (en) 2006-01-19
TWI304339B (en) 2008-12-21
NZ552182A (en) 2010-07-30
HK1103958A1 (en) 2008-01-04
EP1768649B1 (en) 2009-09-23
BRPI0513257B1 (pt) 2018-05-29
MX2007000230A (es) 2007-03-30
EA012463B1 (ru) 2009-10-30
PL1768649T3 (pl) 2010-02-26
PE20060484A1 (es) 2006-07-06
US8633194B2 (en) 2014-01-21
BRPI0513257A (pt) 2008-04-29
ES2332462T3 (es) 2010-02-05
WO2006005507A2 (en) 2006-01-19
TW200605892A (en) 2006-02-16
IL180010A0 (en) 2007-05-15
KR101185612B1 (ko) 2012-09-24
AU2005261953B2 (en) 2010-06-03
KR20070043841A (ko) 2007-04-25
AR049846A1 (es) 2006-09-06
EA200700067A1 (ru) 2007-08-31
WO2006005507A3 (en) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4856392B2 (ja) 防腐剤及びこれを含有する水性組成物
RU2563125C2 (ru) Водные фармацевтические композиции, содержащие комплексы боратполиол
EP2420223B1 (en) Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes
EA025414B1 (ru) Фармацевтическая композиция для применения в медицинской и ветеринарной офтальмологии
NO337768B1 (no) Væskeformig, farmasøytisk preparat av piperazinderivater, og minst ett konserveringsmiddel av parahydroksybenzoatestere
WO1994021246A1 (en) Use of non-steroidal antiinflammatory agents in macular degeneration
US20080275123A1 (en) N-halogenated amino acid formulations
JP2021143179A (ja) 水性組成物その肆
JP5013735B2 (ja) 眼粘膜適用製剤
US20100204181A1 (en) N-halogenated amino acid formulations comprising phosphine or amine oxides
FI112321B (fi) Menetelmä (S)-timololihemihydraattia sisältävän oftalmisen tooppisen koostumuksen valmistamiseksi
US20110060044A1 (en) Aliphatic acid-containing n-halogenated amino acid formulations
EP2419081B1 (en) Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents
CA2621616A1 (en) Topical gatifloxacin formulations