HU221618B1

HU221618B1 - (S)-timolol-hemihidrátot tartalmazó, helyileg alkalmazható szemgyógyászati készítmény

Info

Publication number: HU221618B1
Application number: HU9500035A
Authority: HU
Inventors: Kari Lehmussaari; Olli Oksala; Markku Perälampi; Esko Pohjala; Timo Reunamäki; Jarkko Ruohonen
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1992-07-08
Filing date: 1993-06-23
Publication date: 2002-12-28
Also published as: CZ282168B6; HUT72657A; NO950059D0; NO950059L; CA2139781C; DE69220484T2; SG49770A1; DE69220484D1; EP0577913B1; JPH07508745A; JP3094233B2; AU678972B2; HK1007503A1; NZ253164A; AU4329693A; EE03078B1; NO306535B1; PL307051A1; KR950702422A; ATE154513T1

Abstract

A találmány szerinti készítmények hatóanyagként (S)-(–)-3-morfolino-4-[3-(terc-butil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-- 1,2,5-tiadiazol-hemihidrátot tartalmaznak. A készítmények helyileg alkalmazhatókglaukóma és okuláris hipertenzió kezelésére emberben vagy állatban. ŕ

Description

A találmány gyógyászati készítményekre, közelebbről szemgyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyeket kristályos, azaz hemihidrát formában lévő (S)timolol-bázisból, azaz (S)-l-[(l,l-dimetil-etil)-ammo]3-{[4-(4-morfolinil)-l,2,5-tiadiazol-3-il]-oxi}-2-propanolból állítunk elő. A találmány élteimében a fenti készítmények glaukóma vagy okuláris hipertenzió helyi kezelésére alkalmazhatók, amikor is a fenti készítményeket az ilyen kezelést igénylő ember vagy állat szemére alkalmazzuk. A timololbázist a szakirodalomban 3-morfolino-4-[3-(terc-butil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-l,2,5-tiadiazol néven is ismerik.

A β-adrenergblokkolókról először 1967-ben ismertették, hogy glaukóma kezelésére alkalmazhatók. Azóta nagyon sok β-blokkolót vizsgáltak meg szemgyógyászati alkalmazás szempontjából szembetegségek, például glaukóma kezelésére, amelyek közöl néhány, például a timolol, betaxolol, karteolol, metipranolol, befunolol és levobunolol klinikai alkalmazást is nyert. Azonban a humán gyógyászatban jelenleg használt vegyületek mindegyike számos mellékhatással bír, főleg szív-ér rendszeri, légzőszervi, központi idegrendszeri és okuláris mellékhatásokkal [lásd például J. Clin. Pharmacol. 29, 97 (1989)1.

A fentiek az (S)-timololra is igazak, amelyet leggyakrabban maleátsója formájában alkalmaznak glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerként. Az (S)timolol szabad bázis formájában nem kristályos anyag, amelyet általában nehéz kezelni, és pontos dózisformákká alakítani. A glaukómaellenes hatóanyagként csak a jól kristályosodó (S)-timolol-maleátot tartalmazó készítmények, valamint ezek alkalmazása ismert az US 4 195 085 számú szabadalmi leírásból. Ezekben a készítményekben magát a timololbázist, maleátanion nélkül nem alkalmazzák. Ezekben a készítményekben a maleátanion jelenléte szükséges komponens, de a készítmények hatékonysága szempontjából ez teljesen felesleges, és csak szükségtelen terhelést jelent a szemre.

A timolol-maleátsót tartalmazó szemgyógyászati oldatoknak további jól ismert hátránya, hogy azok fényre érzékenyek, és így a maleátsót tartalmazó termékek csomagolása és tárolása igen szigorú előírások betartását teszi szükségessé, valamint a betegnek is igen gondosan kell kezelni a terméket. Ezenkívül a maleátanion jelenléte bizonyos készítményekben káros hatást fejthet ki, sőt még meg is szüntetheti az ionszenzitiv komponensek hatását.

A sófonnák, például timolol-maleátsó alkalmazása rendszerint nagy mennyiségű további ionok alkalmazását teszi szükségessé, amelyek a szembe bevive káros hatásokat fejthetnek ki.

A találmány egyik célja a fentiek ismeretében szemgyógyászati készítmények előállítása volt, magának az (S)-timololnak kristályos és megfelelően oldható formájából, a korábban alkalmazott anionok okozta további terhelés vagy egyéb negatív hatások nélkül, amelyekből az (S)-timolol nyújtottan és szabályozott módon jut a szembe, minimális szisztémás abszorpcióval és/vagy szisztémás mellékhatások nélkül.

Az (S)-timolol-bázis egy kristályos formáját és annak szintézisét, mégpedig az (S)-timolol-bázis hemihidrátját a WO 90/04592 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik. Előnyös kezelési tulajdonságainak felismerésére alapozva a fenti (S)-timololbázis hemihidrátjának gyógyászati alkalmazását, előnyösen helyi adagolását is ismertetik ebben az alapbejelentésben. Az (S)-timolol-bázis nem kristályos vagy nem specifikus formáinak különféle hordozóanyagokban való szemgyógyászati alkalmazását részletesen ismertetik az Int. J. Pharm., 81, 59 (1992) irodalmi helyen.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy egyrészt az (S)-timolol-bázis, másrészt az (S)-timoIol-maleátsó alkalmazásával járó hátrányok többsége elkerülhető olyan szemgyógyászati készítmények alkalmazásával, amelyek hatóanyagként kristályos (S)-tímolol-bázis hemihidrátot tartalmaznak.

A találmány értelmében számos új szemgyógyászati készítményt állíthatunk elő a fenti (S)-timolol-bázis hemihidrátból, amely készítmények előnyösebb nyújtott és szabályozott hatásokkal rendelkeznek, mint az (S)-timolol-maleátsóból előállított megfelelő készítmények. Általában a fenti (S)-timolol-bázis hemihidrátot kémiai és fizikai jellemzői alkalmassá teszik szemgyógyászati készítmények előállítására, és különösen olyan készítményekére, ahol hatóanyagként az (S)timolol-bázis-formáját választjuk a kapcsolódó maleát nélkül, különösen ahol az (S)-timolol-bázis hemihidrát nagy lipofilicitását kell hasznosítani.

Szemléltetésképpen egész sorozat fizikai, kémiai és in vitro tesztet hajtottunk végre. Az (S)-timolol-bázis hemihidrátot tartalmazó, kiválasztott hagyományos vagy nem hagyományos készítményekkel végzett preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a bázis hemihidrát jobb fizikai-kémiai tulajdonságain túlmenően a találmány szerinti készítmények legalább annyira alkalmasak a szem kezelésére, mint az (S)-timolol-maleátsóval készült ismert készítmények. A találmány szerinti készítmény nagyon hatásosan csökkenti az intraokuláris nyomást helyi adagolás után, mind a normális, mind a glaukómás szemben. Ezenkívül a találmány szerinti készítményeket a betegek jól elviselik.

Ezenkívül a találmány szerinti készítmények fénnyel szembeni stabilitása jobb, mint az ismert, timolol-maleátsót tartalmazó készítményeké. így azonkívül, hogy a betegnek nem kell a készítményt fénytől óvnia, ami nyilvánvaló felhasználói előny, az (S)timolol-bázis hemihidrátot tartalmazó készítmények fénnyel szembeni stabilitása lehetővé teszi a timololtartalmú termékek csomagolási technológiájában új megoldások alkalmazását. A timolol-maleáthoz viszonyítva a hemihidrát megfelelőbben alkalmazható vehikumolokkal és olyan eszközökben (például egységdózisban), ahol a csomagolás átlátszósága szükséges vagy kívánatos.

Mivel a maleát (vagy egyéb szükségtelen sóterhelés) hiányzik, az (S)-timolol-bázis hemihidrátját tartalmazó készítményekben a pH beállítása sokkal könnyebben végrehajtható, és különösen azért, mert egy másik bázis alkalmazása szükségtelen, és nem is al2

HU 221 618 Bl kalmazunk ilyet hacsak az egyéb okból nem kívánatos. A találmány szerinti készítményekben például ionszenzitiv vegyületeket is alkalmazhatunk, anélkül, hogy előnyös tulajdonságaik megváltoznának.

A találmány szerinti megoldás egyik jelentős vonása, hogy a meghatározott kristályszerkezetű (S)-timololbázis hemihidrátot gyakorlatilag 100%-osan tiszta formában alkalmazhatjuk, azaz az enantiomer, kevésbé aktív (R)-forma nyomait teljesen eltávolíthatjuk egyetlen kristályosítási lépésben, amint azt a WO 90/04592 számon publikált szabadalmi leírásban ismertettük. így a készítményben tisztább hatóanyagot alkalmazhatunk, mint amely a maleátsó gyártása során kapható, amelynek előállítási módjából elkerülhetetlenül következik, hogy a végtermék kedvezőtlen mennyiségben (R)-enantiomert is tartalmaz, hacsak nem 100%-osan tiszta (S)-timololbázisból, például az (S)-timolol-bázis hemihidrátjából állították elő, vagy hacsak az (R)-enantiomert tartalmazó maleátsót nem tisztítják újabb és fáradságos tisztítási eljárással. Ezáltal a készítmény előállítása egyszerűsödik, valamint nincs szükség a bázis hemihidrátjából a maleátsó előállítására, mivel a timololbázis hemihidrát a kívánt célnak legalább olyan jól megfelel, mint a maleátsó.

A találmány ennek megfelelően szemgyógyászati készítményre vonatkozik helyi alkalmazásra, amely tiszta (S)-tímolol-bázis hemihidrát hatásos mennyiségét tartalmazza szemgyógyászatílag elfogadható hordozóanyaggal együtt.

A találmány tárgyát képezi ezenkívül az (S)timolol-bázis hemihidrát alkalmazása szemgyógyászati készítmények előállítására helyi alkalmazásra, különösen glaukóma vagy okuláris hipertenzió kezelésére emberben és állatban.

A találmány tárgyát képezi további eljárás szemgyógyászati készítmény előállítására helyi alkalmazásra, különösen glaukóma vagy okuláris hipertenzió kezelésére, oly módon, hogy az (S)-timolol-bázis hemihidrát gyógyászatilag hatásos mennyiségét szemgyógyászatílag elfogadható és hatékony hordozóanyaggal kombináljuk.

A találmány egyik előnyös kiviteli alakja szerint a találmány szerinti készítmény egységdózis formában van.

A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak helyi alkalmazásra. Az ilyen készítményekre példaként említhetjük a vizes vagy nemvizes oldatokat, beleértve az olajokat és géleket, a szuszpenziókat, kenőcsöket és a sziláid, oldható vagy oldhatatlan okuláris inszerteket, valamint az egyéb elfogadható gyógyszeradagolási rendszereket, amelyek szakemberek számára ismertek. A hatóanyag koncentrációja a készítményekben változhat, általában 0,01 és 5, előnyösen 0,1 és 2 tömeg% közötti tartományban lehet a készítmény össztömegére vonatkoztatva. Magasabb dózisok, például körülbelül 10 tömeg%, vagy alacsonyabbak is alkalmazhatók, mint a fent említettek, ha a dózis hatásosan csökkenti az intraokuláris nyomást. Egy egységdózisforma tipikusan 0,001-5,0 mg, előnyösen 0,005-2 mg hatóanyagot tartalmazhat.

A találmány szerinti készítmények legalább egy ismert, szemgyógyászatílag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. Oldatok és kenőcsök esetében a hordozó lehet például víz, rövid szénláncú alkanolok, poliolok, polimer alkoholok, vazelin, fiziológiásán elfogadható olajok, például szilikonolaj, ásványolaj, fehérolaj vagy növényi olajok, például ricinusolaj, földimogyoró-olaj, vagy egyéb elfogadható hordozóanyagok, valamint két vagy több fent említett hordozó elegye.

A szilárd inszerteket megfelelő polimerből, például akrilátokból, természetes anyagoidtól, keményítőszármazékokból vagy egyéb szintetikus származékokból, például cellulózszármazékokból állíthatjuk elő. Számos ilyen tennék kereskedelmi forgalomban kapható, molekulatömegük különböző lehet, és szakemberek számára ismertek. Rendszerint nincs szükség a hatóanyag felszabadulását fokozó szerekre, mint a timolol-maleát esetében.

A szeminszerteket rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot adott esetben adalék anyagokkal együtt összekeveijük az olvadt formában lévő kérdéses polimerrel, és a kapott elegyet öntéssel megfelelő alakra formáljuk. Egy másik gyártási mód szerint a komponenseket megfelelő oldószerben oldjuk, majd az oldószer elpárologtatásával kialakítjuk az inszertet, például film formájában.

A találmány szerinti készítmények meghatározott, szemgyógyászatílag elfogadható adjuvánsokat is tartalmazhatnak az (S)-timolol-hemihidrát-hatóanyaggal elegyítve, például a) a tonicitás beállítására nátrium-kloridot, kálium-kloridot, glicerint, mannitot, szorbitot, nátrium-borátot, nátrium-acetátot vagy hasonlót, b) a viszkozitás beállítására cellulózszármazékokat, polifvinilpirrolidon)-t, poli(vinil-alkohol)-t, karboxi-vinil-polimereket és hasonlókat, c) a pH beállítására vagy stabilizálására szokásos bázisokat vagy savakat vagy puffereket, például foszfátpuffereket, borátpuffert vagy hasonlót, d) az oldhatóság fokozására, és e) a készítmény stabilizálására és konzerválására például kvatemer ammóniumvegyületeket, higany(II)sókat, tiomerizált, metil- és propil-parabent, benzil-alkoholt, fenil-etanolt és hasonlót. Az antimikrobás konzerválószerek nélküli készítményeket egységdózis formában állítjuk elő.

A készítmény pH-ja célszerűen 4 és 9,5 között, még előnyösebben 6,5 és 7,5 között lehet, és - amint fentebb említettük - szabályozható megfelelő pufferek, például foszfát- vagy borátpuffer hozzáadásával. Bizonyos készítményekben a pH-t előnyösen egy sav, például sósav, ecetsav, bórsav, citromsav és/vagy egy bázis, például egy szervetlen bázis, igy például egy alkálifém-hidroxid, mint a nátrium-hidroxid, vagy egy szerves bázis, például egy megfeleld amin hozzáadásával állítjuk be. Az oldat formájú készítmények pH-ját és adott esetben a szuszpenziók, kenőcsök és inszertek pH-ját is - magasabb vagy alacsonyabb értékekre állíthatjuk be a hordozó természetétől függően a hatóanyag penetrációjának javítására a hordozóanyagból való felszabadítása révén, vagy alkalmazhatjuk a hordozó szabályozatlan vagy természetes pH-ját is.

A találmány értelmében ezáltal különféle készítményeket állíthatunk elő, amelyek aktivitását optimalizálhatjuk azáltal, hogy szelektíven választjuk meg a megfelelő hordozókat és/vagy adjuvánsokat. A szabad (S)timolol-bázis hemihidrát tágabb lehetőségeket nyújt a

HU 221 618 Bl formálásra mindenféle korlátozás nélkül, a maleátsóhoz viszonyítva, amelyben a hatóanyag maleátkomponensének jelenlétét és szerepét figyelembe kell venni például akkor, ha ionszelektiv komponenseket alkalmazunk.

Az alábbiakban - a korlátozás szándéka nélkül - példaszerűen ismertetünk néhány készítményt helyi alkalmazásra a szemben, glaukóma vagy okuláris hipertenzió kezelésére, azaz az intraokuláris nyomás csökkentésére.

1. példa

Oldat

Komponensek Több dózis Egységdózis

(S)-timolol-bázis hemihidrát	2,56 mg	2,56 mg
Benzalkónium-klorid	0,1 mg	—
Nátrium-dihidrogén-
foszfát.2H₂O	10,53 mg	10,53 mg
Dinátrium-hidrogén-
foszfát.2H₂O	12,01 mg	12,01 mg
Injekciókészítésre alkalmas
víz q.s.	1,0 ml-re	1,0 ml-re

A fenti komponenseket vízben oldva elegyítjük. A kapott oldatot először szűréssel sterilizáljuk, majd aszeptikus körülmények között megfelelő tartályokba töltjük

2. példa

Oldat

Komponensek

Több dózis Egységdózis

(S)-timolol-bázis hemihidrát	5,12 mg	5,12 mg
Benzalkónium-klorid	0,1 mg	-
Nátrium-dihidrogén-
foszfát.2H₂O	11,58 mg	11,58 mg
Dinátrium-hidrogén-
foszfát.2H₂O	10,81 mg	10,81 mg
Injekciókészítésre alkalmas
víz q.s.	1,0 ml-re	1,0 ml-re

A fenti komponenseket vízben oldva elegyítjük. A kapott oldatot először szűréssel sterilizáljuk majd aszeptikus körülmények között megfelelő tartályokba töltjük.

3. példa

Oldat

Szemcseppkészítményt állítunk elő az alábbi komponensek elvegyítésével a megadott mennyiségekben.

(S)-timolol-bázis hemihidrát 0,2%

Mannit 5,4%

Injekciókészítésre alkalmas víz q.s. 1,0 ml

A kapott készítmény pH-ját például pH 7-re állíthatjuk megfelelő sav, például sósav hozzáadásával.

4. példa

Gél

Komponensek Több dózis Egységdózis (S)-timolol-bázis hemihidrát 2,56 mg 2,56 mg

Benzalkónium-klorid	0,1 mg	-
Metil-cellulóz 4000	15,0 mg	15,0 mg
Nátrium-dihidrogén- foszfát.2H₂O	10,53 mg	10,53 mg
Dinátrium-hidrogén- foszfát.2H₂O	12,01 mg	12,01 mg
Injekciókészítésre alkalmas víz q.s.	1,0 ml-re	1,0 ml-re

A metil-cellulózt a steril víz egy részében feloldjuk, és autoklávozással sterilizáljuk. Az összes komponenst a víz fennmaradó részében oldjuk, és szűréssel sterilizáljuk. Az egyéb komponenseket tartalmazó vizes oldatot aszeptikusán összekeveijük a metil-cellulóz-géllel.

5. példa

Olaj (S)-timolol-bázis hemihidrát 2,56 mg

Ricinusolaj q.s. 1 ml-re

Az (S)-timolol-bázis hemihidrátot ricinusolajban oldjuk.

6. példa

Kenőcs (S)-timolol-bázis hemihidrát 2,56 mg

Vazelin q.s. 1,0 mg-ra

A fenti komponenseket aszeptikusán elegyítjük.

7. példa

Inszert (S)-timolol-bázis hemihidrát 1 mg

Hidroxi-propil-cellulóz q.s. 12 mg-ra

A fenti komponenseket ismert módon öntéssel szeminszertté formáljuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Szemgyógyászati készítmény helyi alkalmazásra, amely (S)-(-)-3-morfolino-4-[3-(terc-butil-amino)-2hidroxi-propoxi]-1,2,5-tiadiazol-hemihidrátot tartalmaz gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy szemgyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
2. Az 1. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amely oldat formájú.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amely egységdózis formájú.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amelyben a szemgyógyászatilag elfogadható hordozó víz.
5. Az 1. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amelynek formája gél, olaj, kenőcs vagy inszert.
6. Az 1. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amelyben a gyógyászatilag hatásos mennyiség az a mennyiség, amely az intraokuláris nyomást hatékonyan csökkenti.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti szemgyógyászati készítmény, amely 0,01-5 tömeg%, előnyösen 0,1-2 tömeg% (S)-(-)-3-morfolino-4-[34

HU 221 618 Bl (terc-butil-amino)-2-hidroxi-propil]-l,2,5-tiadiazol-hemihidrátot tartalmaz.
8. A 2. vagy 3. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amely (S)-(-)-3-morfolino-4-[3-(terc-butilamino)-2-hidroxi-propoxi]-l,2,5-tiadiazol-hemihidrátból, víz hordozóból és egy pufféiból áll.
9. A 8. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amely 0,01-5 mg (S)-(-)-3-morfolino-4-[3(terc-butil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-l,2,5-tiadiazolhemihidrátot tartalmaz.
10. Az 1. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amely szemre történő helyi alkalmazásra gyógyászatilag elfogadható egy vagy több adjuvánst is tartalmaz, amelyet tonicitást beállító szer, viszkozitást beállító szer, pH-t beállító szer, szolubilizálást beállító szer és konzerválószer, és adott esetben felszabadulást fokozó szer közül választunk.
11. A 2. vagy 10. igénypont szerinti szemgyógyászati készítmény, amelyben az egyetlen jelen lévő anion a pH-t beállító szerből vagy a pufferből származik, kivéve az adott esetben jelen lévő viszkozitást fokozó szert, és az adott esetben jelen lévő antimikrobás szer anionját.
12. A 2., 3. vagy 10. igénypont bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben az adjuváns egy nemionos adjuváns, úgymint egy tonicitást fokozó szer.
13. (S)-(-)-3-morfolino-4-[3-(terc-butil-amino)-2hidroxi-propoxi]-! ,2,5-tiadiazol-hemihidrát alkalmazása szemgyógyászati készítmények előállítására helyi alkalmazásra, különösen glaukóma vagy okuláris hipertenzió kezelésére emberben vagy állatban.
14. Eljárás szemgyógyászati készítmények előállítására helyi alkalmazásra, különösen glaukóma és okuláris hipertenzió kezelésére, azzal jellemezve, hogy az (S)-(-)-3-morfolino-4-[3-(terc-butil-amino)-2-hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazol-hemihidrátot gyógyászatilag hatásos mennyiségét, előnyösen intraokuláris nyomást csökkentő mennyiségét összekeverjük egy szemgyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményhez egy vagy több kiválasztott, gyógyászatilag elfogadható adjuvánst keverünk, úgymint tonicitást beállító szereket, viszkozitást beállító szereket, pH-t beállító szereket, szolubilitást beállító szereket és konzerválószereket, és adott esetben felszabadulást fokozó szereket.
16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt oldattá, géllé, olajjá, kenőccsé vagy inszertté formáljuk.
17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt egységdózissá formáljuk, előnyösen oldat formában.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt átlátszó tartályba csomagoljuk.