KR100278851B1 - (에스)-티몰롤 헤미하이드레이트를 함유하는 국소용 안약 조성물 - Google Patents
(에스)-티몰롤 헤미하이드레이트를 함유하는 국소용 안약 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100278851B1 KR100278851B1 KR1019950700060A KR19950700060A KR100278851B1 KR 100278851 B1 KR100278851 B1 KR 100278851B1 KR 1019950700060 A KR1019950700060 A KR 1019950700060A KR 19950700060 A KR19950700060 A KR 19950700060A KR 100278851 B1 KR100278851 B1 KR 100278851B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ophthalmic composition
- hemihydrate
- butylamino
- morpholino
- tert
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
피술체에 투여, 특히 녹내장 및 안 고혈압을 치료하기 위한 약제로서 국소 투여에 유용한 (S)-(-)-3-모르폴리노-4-(3-삼차-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-1,2,5-티아디아졸 헤미하이드레이트를 함유한 조성물.
Description
본 발명을 일반적으로 약학 제제의 분야에 관한 것이며, 특히, (S)-티몰롤 염기, 즉 (S)-1-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-3-[[4-(4-모르폴리닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일]옥시]-2-프로판올로부터 결정형태, 즉 그의 헤미하이드레이트(hemihydrate)의 형태로 제조된 안약 조성물, 그 외에 치료가 필요한 사람 또는 동물의 눈에 이러한 조성물을 사용함으로써 녹내장 및 안 고혈압의 국소 치료방법에 관한 것이다. 티몰롤 염기에 관해 본 기술에서 통상적으로 사용되는 또다른 명칭은 3-모르폴리노-4-(3-삼차-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-1,2,5-티아디아졸이다.
β-아드레날린성 차단제가 녹내장의 치료에 유용하다고 1967년도에 처음 보고되었다. 그 후 막대한 수의 β-차단제가 녹내장과 같은 눈의 질환을 치료하는데 안약용으로 연구된 바 있으며, 이들 중 몇 가지, 예를 들어 티몰롤, 베탁솔롤, 카르테올롤, 메티프란올롤, 베푸놀롤 및 레보부놀롤이 또한 임상용에 도달된 바 있다. 그러나 현재 사람의 치료에 사용되는 모든 화합물은 여러 가지 부작용, 명백히 심장혈관, 호흡, 중추신경계 및 눈의 부작용과 관련된다(참조예 J. Clin, Pharmacol. 29(1989) 97).
이것은 또한 그의 말레에이트 염 형태로 녹내장의 치료용 약물로서 가장 통상적으로 사용되는, (S)-티몰롤에도 해당된다. 그러나, (S)-티몰롤 유리 염기 자체는 비-결정체 물질이므로 일반적으로 취급이 어렵고 정확한 투여량 형태로 만들기가 어렵다. 활성 항녹내장제로서, 결정화가 잘 되는 물질인, (S)-티몰롤 말레이트만을 함유한 조성물 및 그의 용도가 미국 특허 제4,195, 085호에 기재되어 있다. 그 조성물에서 말레에이트 음이온이 없는 티몰롤 염기 자체가 사용되지 않는다. 말레에이트 음이온은 조성물의 필요성분이나, 제제의 활성에 관해 완전히 낭비적이며 눈에 불필요한 로드(load)를 구성할 뿐이다.
티몰롤 말레에이트의 안약 용액의 또다른 잘 알려진 단점은 빛에 대한 민감성이며, 이로 인해 말레에이트 염제품의 포장 및 저장 조건 및 환자가 제품취급상 주의에 관해 엄격한 요건을 부여한다. 게다가, 말레에이트 음이온의 존재는 몇 가지 제제에서 이온-민감성 성분의 효과에 대해 반대 작용이 있으며 심지어 이 효과를 파괴한다.
티몰롤 말레에이트와 같은 염 형태를 사용할 경우, 통상적으로 눈에 전달되어 유해 효과를 야기시킬 수 있는 많은 양의 추가 이온을 필요로 한다.
따라서 본 발명의 목적은 추가의 로드 및 이전에 사용된 염 음이온의 다른 부작용이 없는, 결정체이고 충분히 가용성 있는 형태의 (S)-티몰롤 자체로부터 안과용 제제를 제공하는 것이며, 최소한의 전신흡수 및/또는 전신 부작용 없이 눈 구조구획(compartment)에 지속적이고 제어된 방식으로 (S)-티몰롤을 전달하는 것이다.
최근에 결정형태의 (S)-티몰롤 염기 및 그의 합성, 즉(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트가 발견되었고 개시되었다.(참조 WO-공보 90/04595)
그의 취급상 유용한 특성을 기초로, 상기 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트의 치료용도, 특히 국소 투여가 바람직한 모출원에서 논의되어 있다. 여러 가지 부형제에서 비-결정체 또는 특정되지 않은 형태의(S)-티몰롤 염기에 대한 안약 사용에 대한 상세한 논의가 Int. J. Pharm.,81 (1992) 59에서 최근에 공개된 바 있다.
현재 놀랍게도, 본 발명에 따라 활성제로서 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트를 함유한 안약 조성물을 제공함으로서 (S)-티몰롤 염기의 사용 및 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트의 사용에 관련된 많은 단점을 피할 수 있다는 사실이 발견된 바 있다.
본 발명에 따라 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트로부터 눈의 치료를 위한 여러가지 신규 제제을 제공할 수 있으며, 이 제제는 말레에이트 염으로부터 제조된 상응하는 제제보다 더 좋은 지속적이고 제어된 효과를 가지고 있다. 일반적으로, (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트의 화학적 및 물리적 특성 때문에, 안약 조성물, 특히 활성성분으로서 결합된 말레에이트가 없는 (S)-티몰롤의 염기 형태를 선택한 조성물, 보다 구체적으로는 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트의 높은 호지성을 이용한 조성물을 제조하기에 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트가 매우 적합하다.
예시적인 일련의 물리화학적 및 시험관내 시험이 수행된 바 있다. (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트의 선택적인 종래의 또는 신규의 제조로 행한 예비 임상적 연구에 의하면 염기 헤미하이드레이트의 물리화학적 특성이 좋을 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 제제가 적어도 (S)-티몰롤 말레에이트 염으로 제조된 종래의 제제만큼 눈을 치료하는데 적합하다고 제시된 바 있다. 정상 및 녹내장이 있는 모두의 눈에서 상기 제제를 국소 적용후 안내압 저하에 매우 효과적이다. 이에 더하여, 본 발명에 따른 제제는 환자의 양호한 승낙을 보여 주었다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 공지의 티몰롤 말레에이트 염조성물 보다 빛에 대한 안정성이 좋다. 따라서 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트 조성물의 빛에 대한 안정성으로 인해 사용자에게 명백한 장점인, 환자가 빛으로부터 보호하지 않아도 되는 점뿐만 아니라, 티몰롤 함유 제품의 새로운 포장방법의 개발을 가능하게 한다. 티몰롤 말레에이트에 비하여, 투명한 포장이 필요하거나 바람직한 부형제 및 장치(이를테면 단위 투여량)와 함께 사용하는데 보다 적합하다.
말레에이트(또는 불필요한 염 로드)가 없기 때문에, (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트를 함유한 조성물에서 pH조절이 보다 쉬우며, 특히 다른 이유로 필요하지 않다면 추가 염기의 사용할 필요가 없으며, 사용하지 않는다. 본 발명에 따른 조성물에서, 조성물의 바람직한 특성에 역효과를 주지 않고서 원하는 이온-과민 성분을 사용할 수 있다.
출원 WO 90/04592에 개시되어 있는 바와 같이, 본 발명에 관련된 중요한 점은 수립된 결정구조의 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트가 실제로 100% 순수한 형태로 형성될 수 있으며, 즉 미량의 에난티오머 형태 및 활성이 적은 (R)-형태를 단일 결정화 단계에서 완전히 제거할 수 있다. 따라서 조성물에서, 말레에이트 염의 제조에 의해 얻을 수 있는 것 보다 더 순수한 활성제를 사용할 수 있으며, 그것이 100% 순수한 (S)-티몰롤 염기, 즉 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트로부터 제조되지 않거나 말레에이트 염 함유 (R)-에난티오머를 지루한 추가 정제공정으로 정제하지 않는다면 바람직하지 못한 양의 (R)-에난티오머를 함유한 최종제품을 불가피하게 생성하던 제조방법을 사용할 수 있게 되었다. 따라서 또한 조성물의 제조가 단순화되고, 의도된 목적을 위해 티몰롤 염기 헤미하이드레이트가 말레에이트 염과 같은 정도로 작용하므로 염기 헤미하이드레이트로부터 말레에이트 염을 제조할 필요가 없다.
따라서 본 발명은 안약 담체와 함께 순수한 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트를 치료 유효량으로 함유한 국소용 안약 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 목적은 국소적 용도, 특히 사람 및 동물에서 녹내장 및 안 고혈압의 치료를 위한 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트의 국소용 안약 조성물의 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 치료 유효량의 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트와 허용되고 효과적인 안약 담체를 결합하는, 눈에 국소 적용 또는 투여를 위한, 특히 녹내장 및 안 고혈압의 치료를 위한, 안약 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
바람직한 실시예에 따라, 본 발명에 따른 조성물은 단위-투여량 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물은 특히 국소용에 적합하다. 수성 또는 비수성인, 이러한 조성물의 예는 오일과 겔, 용액, 분산액, 연고 및 고체 가용성 및 불용성 눈 삽입체(inserts) 및 본 기술에서 알려진 다른 허용가능한 약물 전달시스템을 함유하는 용액이다. 조성물줄 활성제의 농도는 다양하나, 일반적으로 전체 조성물의 약 0.01-약 5, 바람직하게는 약0.1-약 2중량% 범위이다. 예를 들어 투여량이 안내압을 낮추는데 효과적이라면, 약 10중량% 이상과 같은 높은 투여량, 또는 상기에 언급된 것들보다 낮은 투여량으로 사용할 수 있다. 단위 투여량 형태는 일반적으로 활성제의 0.001-약 5.0mg, 바람직하게는 약 0.005-약 2mg의 양을 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 적어도 본 기술에서 알려진 안과학적으로 적합한 담체를 함유한다. 용액 및 연고의 경우에, 상기 담체는 물, 저급 알칸올, 폴리올, 폴리머 알코올, 피트롤라텀, 실리콘 오일, 미테랄 오일, 화이트 오일 및 예를 들어 리신 오일, 피넛 오일과 같은 식물성 오일과 같이 생리적으로 허용되는 오일 및 다른 허용가능한 담체, 또는 이들의 두 가지 이상의 혼합물일 수 있다.
고체 삽입체는 적합한 폴리머, 예를 들면 아크릴레이트, 천연 제품, 전분 유도체, 다른 합성 유도체, 및 예를 들어 셀룰로스 유도체로부터 제조된다. 이러한 여러 가지 제품을 다양한 분자량 범위로 사용할 수 있으며, 본 기술에 알려진 그대로이다. 통상적으로 티몰롤 말레에이트로서의 경우에서처럼, 활성물질의 유리를 위한 증강제는 필요 없다.
일반적으로 임의의 첨가제와 함께, 활성제를 용융형태로 문제의 폴리머와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 성형에 의해 적합한 형태의 삽입체로 형성하여 눈 삽입체를 제조한다. 또다른 제조경로는 적합한 용매로 성분들을 용해한 다음 용매를 증발시켜 필름의 형태와 같은 삽입체를 형성하는 것으로 이루어진다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 (S)-티몰롤 헤미하이드레이트 활성제와 혼합된, 안과적으로 허용되는 선택된 부형제, 예를 들어 (a) 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 나트륨 보레이트, 나트륨 아세테이트 등과 같이 강장성을 조절하기 위한 것, (b) 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카로복시비닐 폴리머 등과 같이 점도를 조절하기 위한 것, (c) 종래의 염기 또는 산 또는 완충액, 예를 들어 포스페이트 완충액, 보레이트 완충액 등과 같이, pH를 조절하거나 안정화하기 위한 것, (d) 용해도를 증가시키기 위한 것, 및 (e) 사차 암모늄 화합물, 페닐 머큐릭 염, 티오메르살, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 페닐에탄올등과 같이 제제를 안정화시키고 보존하기 위한 것들을 함유할 수 있다. 항균성 방부제가 없는 제제가 단위 투여량 형태로 제공된다.
조성물의 pH는 적합하게는 4-9.5 및 가장 바람직하게는 6.5-7.5 이며 전술한 바와 같이 포스페이트 완충액 또는 보레이트 완충액과 같은 적합한 완충액을 첨가함으로서 조절될 수 있다. 어떤 적용을 위해서 산, 이를테면 염산, 초산, 보론산, 시트르산, 및/또는 염기, 이를테면 무기 염기(예를 들어 알칼리 히드록시드, 이를테면 나트륨 히드록시드) 또는 유기 염기(이를 테면 적합한 아민)을 첨가함으로서 pH를 조절하는 것이 바람직하다. 따라서 담체 부형제로부터 그의 유리를 통해 활성 성분의 침투를 증가시키기 위하여, 용액 및 적용 가능한 경우에, 분산액, 연고 및 삽입체 조성물의 pH를 담체의 특성에 따라 높거나 낮은 값으로 조절할 수 있으며, 또는 별도로 담체의 주위 또는 조절되지 않은 pH가 사용될 수 있다.
따라서 본 발명에 의해 적합한 담체 및/또는 부형제를 선택함으로써, 그들의 활성이 최적화될 수 있는, 광범위한 여러 가지 조성물을 제조할 수 있다. 활성제의 말레에이트 성분의 존재와 역할이 고려되어야하는 말레에이트 염과 비교할 때, 유리 (S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트는 이를테면 이온-과민성 성분을 사용할 때 어떠한 제한 없이 배합을 위해 보다 광범위한 가능성을 제공한다.
다음은 녹내장 및 안 고혈압을 치료, 즉 안내압을 낮추기 위해, 본 발명에 따라 눈에 국소적으로 적용하는데 적합한 조성물의 비제한적이고 일반적인 실시예를 기재한다.
[실시예 1 용액]
성분 다투여량 단위투여량
(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트 2.56 mg 2.56mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.1 mg -
모노소디움 포스페이트 2H2O 10.53 mg 10.53 mg
디소디움 포스페이트 2H2O 12.01 mg 12.01 gm
주사용수 q.s. 1.0 ml 1.0 ml
상기의 성분을 물에 용해시켜 혼합한다. 얻어진 벌크 용액을 처음에 여과하여 멸균한 다음 적합한 용기에 무균적으로 충전한다.
[실시예 2 용액]
성분 다투여량 단위투여량
(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트 5.12 mg 5.12mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.1 mg -
모노소디움 포스페이트 2H2O 11.58 mg 11.58 mg
디소디움 포스페이트 2H2O 10.81 mg 10.81 mg
주사용수 q.s. ad 1.0 ml 1.0 ml
상기의 성분을 물에 용해시켜 혼합한다. 얻어진 벌크 용액을 처음에 여과하여 멸균한 다음 적합한 용기에 무균적으로 충전한다.
[실시예 3 용액]
제시된 양으로 다음 성분을 결합하여 점안제 제제을 제조하였다.
(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트 0.2%
만니톨 5.4%
주사용수 p.s. 1.0 ml
[실시예 4 겔]
성분 다투여량 단위투여량
(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트 2.56 mg 2.56 mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.1 mg -
메틸셀룰로스 4000 15.0 mg 15.0 mg
모노소디움 포스페이트 10.53 mg 10.53 mg
디소디움 포스페이트 12.01 mg 12.01 mg
주사용수 q.s. ad 0.1 ml 0.1 ml
살균수 일부분에 메틸셀룰로스를 용해시키고 오토클레이빙 (autoclaving)에 의해 살균처리한다. 나머지 모든 성분을 잔류 부분의 물에 용해시키고 여과에 의해 멸균한다. 나머지 성분을 함유한 수용액을 무균적으로 메틸 셀룰로스 겔과 결합한다.
[실시예 5 오일]
(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트 2.56 mg
리신 오일 q.s. ad 1 ml
(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트를 리신 오일에 용해시킨다.
[실시예 6 연고]
(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트 2.56 mg
피트롤라텀 q.s. ad 1.0 mg
상기에 제시된 성분을 무균적으로 결합한다.
[실시예 7 삽입체]
(S)-티몰롤 염기 헤미하이드레이트 1 mg
히드록시프로필셀룰로스 q.s. ad 12 mg
상기 성분을 다함께 공지된 방식으로 성형하여 눈 삽입체를 형성한다.
Claims (18)
- 안약 담체와 치료 유효량의 (S)-(-)-3-모르폴리노-4-(3-삼차-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-1,2,5-티아디아졸 헤미하이드레이트를 함유한 국소용 안약 조성물.
- 제1항에 있어서, 용액의 형태로 존재하는 안약 조성물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 단위 투여량 형태인 안약 조성물.
- 제3항에 있어서, 안약 담체가 물인 안약 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안약 조성물이 겔, 오일, 연고 또는 삽입체의 형태로 존재하는 안약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료 유효량이 안내압을 효과적으로 낮추는 양인 안약 조성물.
- 제1항에 있어서, (S)-(-)-3-모르폴리노-4-(3-삼차-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-1,2,5-티아디아졸 헤미하이드레이트 0.01-5중량%를 함유한 안약 조성물.
- 제3항에 있어서, (S)-(-)-3-모르폴리노-4-(3-삼차-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-1,2,5-티아디아졸 헤미하이드레이트, 물 담체 및 완충액으로 이루어진 안약조성물.
- 제8항에 있어서, (S)-(-)-3-모르폴리노-4-(3-삼차-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-1,2,5-티아디아졸 헤미하이드레이트 0.001mg-5mg을 함유한 안약 조성물.
- 제1항에 있어서, 추가로 눈에 국소적용을 위해 약리적으로 허용되는 한가지 또는 그 이상의 부형제를 함유하고, 부형제가 강장 조절제, 점도조절제, PH조절제, 용해도 조절제 및 방부제, 및 필요한 경우, 유리 증강제로 구성된 군에서 선택되는 안약 조성물.
- 제2항 또는 10항에 있어서, 존재하는 유일한 음이온이 PH-조절제 또는 완충제로부터 얻어진 것이며, 임의의 점도 증강제의 음이온 및 임의의 항균제의 음이온을 포함하지 않는 안약 조성물.
- 제2항 또는 10항에 있어서, 부형제가 강장 증강제와 같은 비이온성 부형제로 구성되는 안약 조성물.
- 안약담체와 안내압을 낮추는 양의 (S)-(-)-3-모르폴리노-4-(3-삼차-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-1,2,5-티아디아졸 헤미하이드레이트를 포함하는, 녹내장 및 안 고혈압의 치료를 위한 안약 조성물의 제조방법.
- 제13항에 있어서, 추가로 조성물과 함께 한가지 또는 그 이상의 선택된 약리적으로 허용되는 부형제, 이를 테면 강장 조절제, 점도조절제, PH조절제, 용해도 조절제 및 방부제, 및 필요한 경우, 유리 증강제로 구성된 군에서 선택된 부형제를 혼합하는 것으로 이루어지는 것이 특징인 제조방법.
- 제13항 또는 14항에 있어서, 조성물을 용액, 겔, 오일, 연고 및 삽입체로 구성된 군에서 선택된 형태로 형성하는 것이 특징인 제조방법.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물을 용액형태의 단위투여량으로 형성하는 것이 특징인 제조방법.
- 제16항에 있어서, 조성물을 투명용기에 포장하는 것이 특징인 제조방법.
- 제7항에 있어서, (S)-(-)-3-모르폴리노-4-(3-삼차-부틸아미노-2-히드록시프로폭시)-1,2,5-티아디아졸 헤미하이드레이트 0.1-2중량%를 함유한 안약 조성물.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91066592A | 1992-07-08 | 1992-07-08 | |
US910,665 | 1992-07-08 | ||
US910665 | 1992-07-08 | ||
PCT/FI1993/000269 WO1994001115A1 (en) | 1992-07-08 | 1993-06-23 | Ophthalmic topical composition containing (s)-timolol hemihydrate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR950702422A KR950702422A (ko) | 1995-07-29 |
KR100278851B1 true KR100278851B1 (ko) | 2001-01-15 |
Family
ID=25429138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019950700060A KR100278851B1 (ko) | 1992-07-08 | 1993-06-23 | (에스)-티몰롤 헤미하이드레이트를 함유하는 국소용 안약 조성물 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0577913B1 (ko) |
JP (1) | JP3094233B2 (ko) |
KR (1) | KR100278851B1 (ko) |
AT (1) | ATE154513T1 (ko) |
AU (1) | AU678972B2 (ko) |
BR (1) | BR9306800A (ko) |
CA (1) | CA2139781C (ko) |
CZ (1) | CZ282168B6 (ko) |
DE (1) | DE69220484T2 (ko) |
DK (1) | DK0577913T3 (ko) |
EE (1) | EE03078B1 (ko) |
ES (1) | ES2106852T3 (ko) |
FI (1) | FI112321B (ko) |
GR (1) | GR3024648T3 (ko) |
HK (1) | HK1007503A1 (ko) |
HU (1) | HU221618B1 (ko) |
NO (1) | NO306535B1 (ko) |
NZ (1) | NZ253164A (ko) |
PL (1) | PL172503B1 (ko) |
SG (1) | SG49770A1 (ko) |
WO (1) | WO1994001115A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998018471A1 (fr) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments pour le traitement des troubles circulatoires oculaires |
IT1298758B1 (it) * | 1998-03-19 | 2000-02-02 | Angelini Ricerche Spa | Soluzione umettante e lubrificante per uso oftalmico |
UA72207C2 (uk) * | 1998-04-07 | 2005-02-15 | Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані | Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення |
WO2004098592A1 (ja) * | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Senju Pharmaceutical Co. Ltd. | オキサゾリジノン誘導体含有組成物 |
US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
JP2014024794A (ja) * | 2012-07-27 | 2014-02-06 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | チモロールまたはその薬学的に許容される塩を含有する水性組成物およびその光安定化方法 |
GR1008483B (el) * | 2013-12-23 | 2015-05-12 | Rafarm Α.Ε.Β.Ε., | Οφθαλμικη φαρμακευτικη συνθεση και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4195085A (en) | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
NZ196227A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | 1,2,5-thiadiazole derivative and ophthalmic compositions |
US4752478A (en) * | 1984-12-17 | 1988-06-21 | Merck & Co., Inc. | Transdermal system for timolol |
GB8822285D0 (en) * | 1988-09-22 | 1988-10-26 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Opthalmic preparations |
FI82240C (fi) | 1988-10-20 | 1991-02-11 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt s-timolol-hemihydrat. |
-
1992
- 1992-12-16 SG SG1996005344A patent/SG49770A1/en unknown
- 1992-12-16 AT AT92850297T patent/ATE154513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 EP EP92850297A patent/EP0577913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 ES ES92850297T patent/ES2106852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 DK DK92850297.0T patent/DK0577913T3/da active
- 1992-12-16 DE DE69220484T patent/DE69220484T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-23 JP JP06502994A patent/JP3094233B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 NZ NZ253164A patent/NZ253164A/en unknown
- 1993-06-23 CZ CZ9544A patent/CZ282168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 HU HU9500035A patent/HU221618B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 WO PCT/FI1993/000269 patent/WO1994001115A1/en active IP Right Grant
- 1993-06-23 KR KR1019950700060A patent/KR100278851B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 BR BR9306800A patent/BR9306800A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-23 CA CA002139781A patent/CA2139781C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-23 AU AU43296/93A patent/AU678972B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-11-15 EE EE9400128A patent/EE03078B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-04 FI FI950050A patent/FI112321B/fi active
- 1995-01-05 PL PL93307051A patent/PL172503B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-06 NO NO950059A patent/NO306535B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-08 GR GR970402286T patent/GR3024648T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106760A patent/HK1007503A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR3024648T3 (en) | 1997-12-31 |
PL307051A1 (en) | 1995-05-02 |
HU221618B1 (hu) | 2002-12-28 |
BR9306800A (pt) | 1998-12-08 |
NZ253164A (en) | 1996-01-26 |
AU678972B2 (en) | 1997-06-19 |
JP3094233B2 (ja) | 2000-10-03 |
CA2139781C (en) | 2003-09-23 |
WO1994001115A1 (en) | 1994-01-20 |
NO950059L (no) | 1995-01-06 |
EE03078B1 (et) | 1998-04-15 |
CA2139781A1 (en) | 1994-01-20 |
FI950050A (fi) | 1995-01-04 |
JPH07508745A (ja) | 1995-09-28 |
SG49770A1 (en) | 1998-06-15 |
DE69220484T2 (de) | 1998-02-05 |
EP0577913B1 (en) | 1997-06-18 |
NO306535B1 (no) | 1999-11-22 |
CZ4495A3 (en) | 1995-09-13 |
KR950702422A (ko) | 1995-07-29 |
FI112321B (fi) | 2003-11-28 |
DK0577913T3 (da) | 1998-01-26 |
ES2106852T3 (es) | 1997-11-16 |
HUT72657A (en) | 1996-05-28 |
HK1007503A1 (en) | 1999-04-16 |
AU4329693A (en) | 1994-01-31 |
PL172503B1 (pl) | 1997-10-31 |
DE69220484D1 (de) | 1997-07-24 |
NO950059D0 (no) | 1995-01-06 |
CZ282168B6 (cs) | 1997-05-14 |
FI950050A0 (fi) | 1995-01-04 |
HU9500035D0 (en) | 1995-03-28 |
ATE154513T1 (de) | 1997-07-15 |
EP0577913A1 (en) | 1994-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5710182A (en) | Ophthalmic composition | |
ES2224651T3 (es) | Metodo para estabilizar composiciones farmaceuticas por medio del uso especial de un antioxidante. | |
US5795913A (en) | Ophthalmic composition | |
KR100295407B1 (ko) | 안약배합물 | |
KR100278851B1 (ko) | (에스)-티몰롤 헤미하이드레이트를 함유하는 국소용 안약 조성물 | |
US5554367A (en) | Compositions for treatment of glaucoma | |
US20060211662A1 (en) | Combination therapy for topical application in the treatment of age-related macular degeneration and ocular hypertension | |
RU2100020C1 (ru) | Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения | |
US5496820A (en) | Ophthalmic use of S-timolol hemihydrate | |
EP1137407B1 (en) | Ophthalmic formulation comprising a beta blocker and carbopol | |
WO2006053150A2 (en) | Pharmaceutical compositions for topical application on the treatment of age-related macular degeneration and ocular hypertension | |
JPH03106816A (ja) | 緑内障治療用点眼剤 | |
AU2022264917A1 (en) | Stable isoquinoline-corticosteroid conjugates and uses thereof | |
CA2929965C (en) | Method and composition for treating glaucoma | |
KR20210143254A (ko) | 마취 조성물 및 안구의 마취 방법 | |
JP2023029543A (ja) | 眼科用組成物 その3 | |
JPS6084218A (ja) | 眼薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20041001 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |