JPS6084218A - 眼薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 緑内障は角膜の濁り及び不透明により発症し、特に５０
歳を過ぎた年代のヒトに危険を及はし、そして時として
全盲に導く場合がある。緑内障と眼圧（ＩＯＰ　）の間
に関連が存在すること、及び高眼圧（ｏｃｕｌａｒ　ｈ
ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　）としても知られている病的
に一ヒ昇したＩＯＰが緑内障の発症の主要な条件である
ことが観察されている。過去において、外科型処１ｉ４
：ｌにより又は投薬によってＩＯＰを低下せしめること
によシ病気の進行を除去し、又は少なくとも】１ｒ延せ
しめることが試みられてきた。

神々の理由でアドレナリン作動性薬剤、すなわらアドレ
ナリン受答体に対する生理的活性を有する薬剤により治
療を受けた患者において、副作用としてＩＯＰの低下が
しはしは生ずることが知られている。このＩＯＰの低下
は、経口投与されたアドレナリン受容体拮抗剤（特に、
プロプラノロール及びノックトロールのとときβ−受容
体を遮断する薬剤）によってのみならず、理由は十分に
理解されていないが、アドレナリン作動活性物質、特に
β−アドレナリン作動性刺激物質、例えば有効な血管及
び気管拡張物質であり、米国慣許第４．０１１，２５８
に開示されているテルブタリン［２−ｔｅｒｔ−ブチル
−１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−エタノール
〕によっても灸見察された［Ｋ、ウエトレル（Ｗｅｔｔ
ｒｅｌ＋　）等：　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ−ｔａｌ　Ｆ、
ｙｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（１９７７）　２４　＊　６
１３〜６１９、及びこれに引用されている文献〕。

この−／＋σ′的な効果を限月療法の実施において、特
に過度のｌ０Ｐ（すなわち高眼圧）及び緑内障の抑制に
おいて使用するためには、経口投与された薬剤の主戦な
全体的アドレナリン作動効果が最小になり、他方におい
て目に対する［副作１１月、すなわちＩＯＰの低下が強
化されないまでも維持されなけれはならない。好都合な
ことにこれらの薬剤が局所投与によっても有利な効果を
発揮することが早くから動物実験により示されていた。

これを基礎にして、エピネゾリンが早くから抗−７碌内
障剤として使用きれてきた。しかしながら、エビネプリ
ン療法においては散瞳といν大きな副作用かあシ、不都
合なことに、この副作用を薬剤の降眼圧作用から分離す
ることができ斤い。さらに最近になって、エピネプリン
ジビバリン酸エステル、すなわちジビベフリンが、特に
高眼圧及び線内μ（＜において使用することを意図して
大規模に開発された。この物質は親物質に比べて約１０
倍の能力を有する（すなわち約１０分の１の投与量で同
等の効力を発（’４ｔする）が、ＩＯＰの低下について
エピネゾリンより効率的とはいえない（すなわちＩＯＰ
の／７ｉも大きな低下の程度は、投４　”ｌ＋に関係な
く両物質において同じである）。ＩＯＰを低下せしめる
のに必要なエステルのｈ＋が少ないために、エピネノリ
ンの墳′１合に必要な比較的高い治療投与量により生ず
る１１１Ｌ外副作用のいくらかが除去される。しかしな
がら、不都合なことに、敗ｎｍ及びエピネゾリンに伴う
他の眼内副作用はジビパレートの使用においても同様に
存在する。

β−アドレナリン受容体刺激剤の局所適用によりさらに
有望な方法が予ｊ、ｊ、！された。経口によるとの降眼
圧作用はすでに検ａ＝Ｊされている。幾らかの議論の余
地のある結果〔例え（ば、効果的なβ−アドレナリン作
動性刺激剤であるブレナルチロールは、経口投力によｐ
正常圧のヒトの眼にｊＫ用した場合に、ＩＯＰを降下せ
しめることに崗しては効果的でないことが見出され〕ｃ
０アルム（Ａｉｍ）智、Ａｃｔａ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌｏｇｉｃａ　５９　ｒ　８８２−８８７（１９８１）
〕にもかかわらず、強力なβ２−アドレナリン受容体・
１１１激作用を准する薬剤、例えはイソプロテレノール
、メタグロテレノール、ナルブタモール及びテルブタリ
ンを経口投り又は局所投与することによりｔｏｐが有意
に低下することは一般的にイ１゛ａ゛立されている（　
Ｄ、ｇ、ボタ−（Ｐｏｔｔｅｒ）及びＪ　、Ｍ、ローラ
ンド（Ｒｏｗｌａｎｄ　：　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｅｙｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（１９７８）２７　、　６１
５〜６２５　）。

１０Ｐの低下とアドレナリン作動活性、そして特にβ２
受容体刺激、血管活性との関連は、家兎における実験的
高眼圧の抑制によっても証明されているｒ−Ｔ　−Ｍ−
ｎ　−”ｐ　／　Ｖ　／　Ｄｘｗ＋Ｉ　ｓ　ｎＡ　）λ
’ｒ　７Ｎ　ｒ）Ｃ”　ＪＯＪ−（Ｐｏｔｔｅｒ）：　
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｅｙｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
（１，９８０）ザ、９３〜１０４〕。同イ・Ｐの関係が
、正常）ｌとのヒトの眠及び高Ｈ−のヒトの眼について
も見出された。

テルブタリンの他に、米国特ａ′ｒ第４．０１１，２５
８号は、気管支拡リド、剤とし７て使用する、ン悄勿ａ
の３’　、　５’〜ジエステル（Ｃ２〜Ｃ５１１ド肪「
１）？を有する）、傷に３’、５’−ソイソプチレート
すガわちイブチロールを開示している。しかしながら、
このエステル目体はβ２−利（改ｌ占１′七をほとんど
有さず、内生エステラーゼによりその場で加水分解され
β２−アドレナリン受す体刺激性親物質であるチルゲタ
リンを生成した後にのみ効果を発揮する［０．Ａ、Ｔ、
オルノン（Ｏｌｓｓｏｎ）竹：　Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａ　ｅｔＴｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａ　
３５．７６（１９７４）〕ｏ従って、イブチロールを含
むエステルは、＆！１．！ｌ勿質とおよぞ同し粘性を４
１する気看支拡張剤であり、そしてイブチロールｄ４、
喘息Ｑ者に気酒支拡張剤として吸入により投与した場合
、チルゲタリンを超える〕・想された利点を発揮しない
（Ｎ、ＭｃＬ、ソコンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）及びｓ　
、ｗ、クラーク（Ｃ１ａ、ｒｋｅ）　：Ｂｒ１ｔｉｓｈ
　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　１９７７．１００
６．：ｌ。

この発明において、意外にも、イブチロール（１−（３
，５−ジイソブチリルオキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ
−ブチル）−エタノール〕が、親物質である標準として
のテルブタリンに比べて、哺乳動物の目に適用した場合
、ＩＯＰを低下せしめる驚く程高い効果を有することが
見出された。第１表に示す実験データによシ、イブチロ
ールはテルブタリンに比べて増加した能力を有するのみ
ならず、改良された効率ヲ有する。テルブタリンにおい
ては、２％的液の１００μ乙の投与において、最高の効
率でＩＯＰが低下し約７幅の低下に達するのに対して、
イブチロールにおいては、さらに犬きく稀釈した（　０
．０５〜０１係）浴液の同じ量（１００μｔ）の投与に
おいて、ＩＯＰの低下は１０％以上に達する。

以下仝白 第１表 局ｌシ［点眼１時間後におけるＩＯＰの平均低下”注＊
各実験９Ｙに６匹の家兎を使用。

材　蒸留水中溶液、必′シ度は遊離塩基のＷ／Ｖ係。

柑＊投力駐１００μｔ、：　ＳＥ−標準偏差このような
、０、外な、そして瓜くべき結果を基礎にして、この発
明は第１に、有効量の２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−
１−（３，５−ソイソゲチリルオキシフェニル）−エタ
ノール、又はその生理等的に許容される塩、及び担体を
含んで成る哺乳動物の眼に局所投与するだめの眼薬剤に
関し、そして第２に、生理的に有効なｈｌのイブチロー
ルを、好ましくは医薬として許容される担体と混合して
、特にヒトの眼を含む哺乳動物の眼に局所投与すること
を１１．ｌｌ徴とする工ＯＰの低下方法に関する。局所
投与によシ、眼科で常用されている方法において、例え
ば半固形剤（例えばペースト、クリーム、ローン１ン又
はｒル）の形で、特に液の形（例えば、眼浴、又は特に
点眼剤）の形で、又はさらには薬剤の遊離を遅らせるた
めに眼挿入剤のごとき固体の形で眼球の自由に接近しず
芋る表面に薬剤を運ぶことができる。

薬剤の生理的に活性な址は対象の眼の表面に適用する除
に評価し得る、そして効果的なＩＯＰの低下をもたらす
ことができる量である。

活性成分、すなわちイブチロールはそれ自体公知の化合
物であり、そしてラセミ体の形（±イブチロール）でも
個々の光学活性異性体の形でも使用することができる。

これらすべての形の成分は遊離塩及び医薬として、特に
眼薬として許容される酸付加塩のいずれとしても投与す
ることができる。（遊離塩としてのイブチロール及び塩
としてのそれは密接に関連するだめ、この明Ａ１）１書
においては特にことわらない限り、「イブチロール」な
る語Ｃその塩特に医薬として許容されるその塩をも含み
、そして「地」なる語は、適切である限り遊離塩基をも
含む。） イブチロールの適当な酸旧加塩は、４．１に生理的に許
￥ｊされるｉυ１、好捷しくは医ン（トとして、そして
特に眼薬としてＪ１芥されるムη（＝Ｊ加ｊ稿を形成す
るために使用できることが一般に知られている常用の勇
ｊ１機酸及び有１升酸との地である。（＋ｐ機酸として
、ハロダン化水素ｔ！Ｉ”・（例えば−す化水素削、好
ましくはＩ’ＡＡ　回）、及びｊ’＜’ｐ累含有自ｐ　
（しｌｌえば、特に＠ｒ　Ｉ’ｉ’＞、燐酸か、び什１
′−，ダ）、イロチチ酸として！所にスルポン酸、例え
は１．３ノ素ノＡ・スルホン酸：、ｌｈに芳香咋スルホ
ント１□・、（例えは、（＋）−樟脳−１０−スルポン
酸、ｐ−トルエンスルホン市、ｐ−プロ七ぺ７ゼンスル
ホン酸、及びベンゼンスルホン＋肪）　、及ヒアルカン
スルホントｉヶ、ｆｌｌえｌ：　Ｃ、〜Ｃ７−１」＋ｐ
アルカンスルホン酔（例えば、特にメタンスルポン酸）
及ヒカルボン酸、例えばモノアルカン醸（例えば酊ｈｙ
。

プロピオン酸及び乳酸）′、多価脂肪族ａ々（例えば蓚
酸、リンゴ酸、酒石酸及びクエンＰ）、並びに炭素環式
カルボン酸（例えば、安息香ｈη、ｐ−クロロ安息香酸
、）１ニル酢酸、フェノキシ酢酸及びフクル酸）を挙げ
ることができる。

イブチロールは、眼球に適用する目的で常法〕ＩＤすに
製剤化した医薬製剤の形で眼球に適用するのが好ましい
。イブチロール又はその医薬として（特に眼薬として）
許容される酸付加塩を少なくとも１種の不活性担体と共
に含んで成る局所眼薬も又この発明の特定の態様である
。

眼球に直接適用するだめの医薬（例えは前記のもの）に
おいては、イブチロールの濃度（遊離塩としてｇ、ｐ導
９して）を一般に約ｏ、ｏｉ〜約１ｏ重Ｎ係（最終組成
物の紙址に文」して）とし、好ましい嫉度は、例えば点
眼剤の場合、約０．０２５〜約０．５（Ｗ／Ｖ）％、特
に０．０５〜０．２（Ｗ／Ｖ）係である。

水性溶液中に有害微生物、例えば成分を分解し又は父性
する微生物、特に病原微４１″物が存在するのを防止す
るために、−次溶液を、常法（例えば、限外枦コ１７４
及び／又は熱処用」）により無菌化し、そして／父は防
＋印ｉ　１Ｙ１．ｌを′？］Ｊ、合することにより貯蔵
槽ｙＩ」する。一般的な防腐剤を常用の江′１度（Ｗ／
Ｖ４）により、イ５すえば・・ロケ゛ン化（特に塩化）
ベンザルコニウムを約０．００２〜００２嘴、４！１に
約００１係で、ＦＪＤＴＡジナトリウムを約０００５〜
約００５係、ｌＩ’＆に約０．０２５４で、ぞして／又
はチメロゾルを約０．００　（１２〜約０．　（１０５
係、特に約０．００１係で使用する。化学的安定性のた
めに、常用の醇化防止剤、例えばメタ中（イ１１１ｃ酸
水素ナトリウムを消画なンｔ′１度（例えば０．０２５
〜約０２５係）で存在せしめるのが不用であり、そして
４ｆｌｔ奨される。

眼薬として許ぞＦされるだめに、溶液のＰＨは約５〜約
８の限定された範囲内、好ましくは６．０〜７５に糸１
（持すべきであり、好ましくけ鮭伽剤によりＰＩＩを一
定に調整する。医薬として許容され、そして生理的に不
活性なＭｐ）・１成分、例えばアルカリ金！べの酢酸堵
、斗炭酸塩、ｍｔ酸塩及び慣に第−及び第二９３’ＩＦ
　（Ｒ塩１．１（２びにクエン酸を比較的低い濃度で、
通常００５Ｍを超えない濃度で使用することにより、溶
液を等張化し、又は涙液によりさらに稀釈する。

薬剤及び他の成分の上記の濃度はすべて、眼球に直接適
用するだめの製剤、例えば特に点眼剤に関する。後で稀
釈することを意図する製剤においては、例えば眼浴用の
ストック溶液又は他の適用形のだめの中間混合物として
、成分を同様の相対比率で、しかし全体として高濃度に
混合する。

点眼剤として１σ接適用する場合により快適にするだめ
に、常用の増粘剤、例えばメチルセルロース、ヒドロキ
シグロビルメチルセルロース又はポリヒ゛ニルアルコー
ル 液を約５〜約２０ｃｐｓ、好ましく目、約１０−１５ｃ
ｐｓの粘度に増粘する。

父、眼を快適にするために、涙液により点眼剤を等張化
することができる。この趣旨で適当なｈ４の塩化ナトリ
ウム、又はこれに類似する中性塩、特にハロｐｆン化物
を加えることができ、又は好ましくは、緩梗「成分のｄ
；す度をこの条件に合致するように調整する。

一般に、活性成分のこのような水溶液は、明らかな、そ
して限定された期間、例えは数日、又は１もしくは２岡
間のみ保存した後に適用するのが好ましく、又は適用の
直前に調製するのが最も好ましい。この趣旨から、２成
分医薬組成物、すなわち、例えば、活性成分及び他の固
体成分の幾らかを含む好ましくは単位投．．Ｊ１９の固
体成分、並びに別の溶剤成分とするのが好ましい。実際
の治り？，ー組成物は、適用の前固体成分を浴剤成分に
漕力；けることにより付られ、そしてこれをｎ法に従っ
て一回の治療に使用することができ、又は限定された＋
（１１間保存しなから反世して治療に使用することがで
きる。固体成分製剤は、好ましくは単位投鳥形にし、特
に錠剤にし、これには活性物質のは力・にさらに酸化１
９）止剤、緩衝化合物、例えは前記のもの、及び／又は
浸速圧及び／又は粘度ル＝’６整ハ１１をき有せしめる
ことができる。溶剤成分製剤ｄ：適当な純度の水でもよ
く、又例えは、’　ｌｉｈＩｆＮＩ剤、例えばｉ１■Ａ
己の任意の防腐剤、及び／又は８ｉｊ記の任意の助剤、
特に液体、半固体、又はなんらかの理由によシ、例えば
吸湿性であるために固体成分製剤に加えることができな
い固体を含有する水溶液であってもよい。固体成分及び
溶剤成分中の個々の成分の相対比率は、水性製剤につい
て特定した好捷しい態様に対し１・４、する組成及び謂
度を有する最終溶液が得られるように選択する。父、固
体成分と溶剤成分のス商当な相互比率も同しルＩ（旨で
テヘ択することができる。固体成分製剤の単位投与１．
ｄは、適当な量の溶剤成分に浴に’（した場合に、少な
くとも１回の〕〆１用に十分な、父は好捷しくけ、例え
ば１日間に１ν数回適用するのに十分な量のそのｔｔｉ
ＫＩ用する液体がｑ＜ｔられるようにするのが好捷しい
。

この発明における使用に適する仙、の医薬製剤例えば前
記の半固形剤も又、医薬分野において常用されている方
法に従って、そして常用の成分を用いて製造することが
できる。活性成分を連続的に遊離せしめるだめに、活性
成分を、眼科用として（例えば眼挿入剤、セル及びレン
ズとして）常用されている半透Ｉｌ’Ａプラスチック月
料中に導入し又は封入するとともできる。このυＩ入は
、薬剤を１口合体の分子骨格に組み込むことによって、
又は多孔デ］拐料に溶液を含浸せしめることによって竹
うことができる。後者の場合には、例えばプラスチック
レンズを、規則的使用のあいまにイブチロールの当価溶
液中に保持することができる。

活性成分のΦ句投与ｌ！ｔ（は治療を受ける対象の体重
及び神により広帷囲に変化するが、前記の組成及び（Ｊ
、、’＋度ｄ；１」囲の点眼剤の場合、■眼球当シ約０
０３〜０．１５　ｍｌ！、　髄に約０．１　ｍ／である
。治療は、所望により数回、例えば１日に最高８回寸で
反鉋することができる。

この発明はさらに前記のｌ１ｊｊｔ９ｉ長力眼帖剤の製
造に関する。？４　竜は、この分封における常用の４１
化学的方法により、活性成分を他の成分と配合し、浴１
す’ａ　Ｌ、又は混合し、そして７Ｊｉ　’１３により
一次生成物を医薬として嫡用し４４＋る最終製剤に調製
することにより製」ｈすることができる。

次に、例によりこの発明をさらに篩細に説明する。イμ
し７、これによシこの発明の範ｌａｌを限定するもので
はない。

００１Ｍクエン酸ストック溶液３７４　ｍｌ！及び０．
０２ＭＩＪｌ￥岐二ナトリウムストック溶液６２６　ｍ
ｌを混合することによシＰ＋＋　６．　ＱのＥ’Ｎ　？
ｔｈ液（クエン酸０．０　０　３　７　４Ｍ、Ｊ廚酸ニ
ブ−ト　リ　ウ　ム　０．Ｏｉ　２　５　２Ｍ）１θを
調製する。この溶液に、次に記載する成分を記載の順序
で溶解する（環境中の酸素との接触を最小にしながら攪
拌することにより溶解速度を上昇せしめることができる
。）。

メタ車止（ｉｉｆ陣２二ナトリウム　１．０　．９拍を
師イブチロール（遊動塩基ｌｏｇに相当）　１，１３４
．ｊ９塩化ベンザルコニウム　（１，１，，９ＥＤＴＡ
ノナトリウム　０２５　Ｉ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　５．０　ｇこの
溶液をＹ濾過によシ除閑し、ｐＨ６，０の点眼剤約１ｅ
を得る。これは１ｏｏｏｏの通常の単位投与期に相当す
る。

同相−にして、イブチロールの（ｌｉＪの実Ｊ、７（土
中性の酸句加Ｊ品を、辺Ｅ　ＩＩ；ｆｔ　ｋＡ基の声に
対応するＪ１４”において使用することができる。父、
イブチロール塩７Ｉ＋−を等モル１ｄのｆｓ？、例えば
クエン酸で中和すれば、同様にして該環基を（ＩＪ・用
することができる。

さらに、貯蔵状態におくために、＃；２＋”　９Ｊｉス
トツク溶液、時にクエンｊゾ溶液に対応する惜において
防腐剤（環化ベンザルコニウム及びＥＤＴＡノナトリウ
ム）を加えることができる。

４’ｌ’　ｏ４出願人 ディスペ！レナアクチェ７’−ｔンレンヤフト特♂１出
願代理人 弁理士　宵　木　朗 弁理士西舘和之 邦埋十　福　本　粕 ５Ｐ埋士山［］昭２ 弁理士　西　山　雅　由

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効犀の２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（３
   ，５−ジイソブチリルオキシフェニル）−エタノール、
   又はその生理的に許容される塩を担体と共に倫んで成る
   哺乳動物の目に局所投与するだめの眼薬剤。 ２　約００１重−ｊｄ％〜約１．０重量係の２−　ｔｅ
   ｒｔ−ブチルアミノ−１−（３，５−ジイソブチリルオ
   キシフェニル）−エタノール、又はその生理的に許容さ
   れる塩を含んで成る髄許請求の範囲第１項記載の眼薬剤
   。 ３、担体か水溶液である特許請求の範囲第１項己己載の
   ■艮薬剤。 ４　担体が眼挿入剤の形である特許請求の範囲第１項記
   載の眼薬剤。 ５、前記水溶液のＰＨが約５〜８に保持されている特許
   請求の範囲第２項記載の眼薬剤。 ６、前記水溶液が防腐剤及び増粘剤を含有する特許請求
   の距１ｊ囲第４項記載の眼薬剤。