CN87107231A - 治疗白内障的药物配方 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有下式的化合物的用于治疗白内障的药物组合物及其应用，该化合物的结构如(I)，其中n为8至20整数。

本发明的式(I)的化合物对各种类型的白内障具有十分有效的治疗作用，因此可用作治疗白内障的药物。

Description

本发明涉及治疗白内障的药物组合物。

白内障是由于眼晶状体混浊而造成的眼疾;眼晶状体透明度降低以致不能有充足的光线到达眼底，这就造成视力的敏度减退。

按照病因学，白内障分为先天性白内障（cataracta    stationaris），老年性白内障（cataracta    senilis），并发性白内障（cataracta    complicata），外伤性白内障（cataracta    traumatica），糖尿病白内障（cataract    diabetica），等等，此外还有幅射性白内障（irradiation    cataract）和玻璃工人白内障（glassworker′s    cataract）。所有这些都伴有视力的敏度减退，是一种严重的眼疾。

尽管白内障的详细病因仍属未知，但已有人认为脂质过氧化作用可能与之有关。已经发现阿霉素，链脲菌素，阿咪唑（amizole）诱发白内障。据认为：阿霉素和链脲菌素在有机体内转化成游离基，而阿咪唑（amizole）则是过氧化氢酶的专一抑制剂〔｀在人眼晶状体中形成白内障的机理′;G.Duncan    ed.Academic    press，New    York，pp.117-150（1981）〕。另外还证实，眼晶状体内过氧化脂肪水平增高可以使人患白内障〔Current    Eye    Res.，3，67-81（1984）〕。因此，既便还有许多细节仍未澄清，以这些机制为根据实施治疗白内障还有相当的距离，但已经证实游离基分子和活泼氧化物（如：过氧化物，过氧化氢，氢氧化物游离基）均与诱发白内障有关。

因此，可以说白内障的常规治疗方法实际上局限于外科手段。外科手段包括在眼球中剥开晶状体，及从眼球中摘除整个晶体，这就必然造 成角膜切口和结扎，以及晶状体内的手术创伤。即使是实施最新的外科技术，也必然会给患者带来麻烦。

如果可能，药物治疗是最好的方法，但由于眼晶状体中的代谢很慢，至今仍被认为是不可能的。

据说滴注谷胱甘肽治疗白内障在某种程度上是有效的，但许多专家对其效果如何仍持怀疑态度。

发明者在维生素C分子的2-位羟基上引入取代基，合成了维生素C的衍生物，并证实了这些衍生物作为抗氧化剂的有效性〔欧洲专利公告（已公开）No.0146121〕。后来发明者发现了所说的维生素C衍生物对循环系统有改善作用，如抗心律不齐，抗心肌梗塞，抗脑血栓，预防老年性精神障碍。其作用方式是这些衍生物具有清除游离基团的作用〔欧洲专利公告（已公开）No.0202589〕。

作为进一步的研究结果，发明者发现了维生素C的某些衍生物对白内障有治疗作用，他们还研究了这些衍生物的生物利用度和含有这些衍生物的药物制剂，直到完成本发明。

因此本发明提供了含有式（Ⅰ）化合物的治疗白内障的药物组合物，式（Ⅰ）如下：

其中n为8至20的正整数。

在上述化合物的结构式中，n所代表的整数最好为9至18，特别是代表9至17所形成的直链烷基最理想。化合物可以是D-异构体或L-异构体，而以L-异构体较好。

在前文所引的欧洲专利公告（已公开）No.0146121中详细地叙述了，式（Ⅰ）化合物的生产方法和物理、化学性质。

当把式（Ⅰ）化合物用作治疗白内障的药物时，通常以药物组合物的剂型（如：片剂，胶囊，滴眼液或眼膏）口服或肠道外给药。这些剂型的生产方法是众所周知的，即将式（Ⅰ）化合物与众所周知的药物上可以接受的添加剂（如：载体，赋形剂或稀释剂）混合而成。

例如，对于滴眼液来说，将约0.001-3%（重量/体积）最好是约0.01-1%（重量/体积）式Ⅰ化合物加到基质中，制成水溶液或悬浮液。本发明滴眼液的pH值应调至约4-10，最好是5-9。为了使成品无菌，应对本发明的滴眼液成品进行消毒。消毒方法可以在制备滴眼液的任何步骤进行。至于给药方法，按照患者的情况，每天以1至4次不等，每次以1至数滴滴眼。这种滴眼液还含有药物上可以接受的添加剂，如调节pH值的缓冲剂（如：磷酸盐缓冲剂，硼酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，酒石酸盐缓冲剂，乙酸盐缓冲剂）;等渗剂（如：山梨醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，葡萄糖和氯化钠）;防腐剂（如：氯代苄烷铵，对羟基苯甲酸酯，苄醇，对氯-间二甲基苯酚，氯甲酚，苯乙醇，山梨酸，山梨酸盐，乙基汞硫代水杨酸钠和氯丁醇）;螯合剂（如：EDTA钠，缩聚磷酸钠）;以及增稠剂（如：羧丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸钠）。

将活性组份以约0.001-3%（重量/体积），最好是0.01-1%（重量/体积），与常用的眼膏基质充分混合，制得眼膏。制备本发明的眼膏时，最好采用将式（Ⅰ）化合物研碎、组合物消毒的方法。依据患者情况，每天施用该眼膏1至4次。作为眼膏基质，其中可以包括所说的凡士林，聚乙二醇，羧甲基纤维素。

至于口服给药，使用片剂、胶囊剂时，成人每天的剂量通常为50毫克至500毫克，最好是100至250毫克。例如，通常采用下列方法制备片剂。先将式（Ⅰ）化合物与稀释剂（如：乳糖），粘合剂（如：糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶，聚乙烯吡咯烷酮），崩解剂（如：马铃薯淀粉），和其他适合的添加剂均匀或不均匀地混合制粒。在所得到的颗粒中加入润滑剂（如：硬脂酸镁，聚乙二醇，滑石粉，硅胶）等添加剂，并将其压制成所期望的形状和大小。通常的制粒方法有;将式（Ⅰ）化合物或上述混合物压缩，并破碎成粒，或者将润湿剂（如：月桂基硫酸钠）加到式（Ⅰ）化合物或上述混合物中，制粒，干燥。

在每一剂型中，除非与本发明的目的不符，本发明组合物可含有任何药物上可以接受的活性组份。

式（Ⅰ）化合物的毒性很低，例如，小鼠急性毒性试验，甚至口服1000毫克/公斤后，未见死亡。

式（Ⅰ）化合物对不同类型的白内障均有治疗作用，例如：先天性白内障，老年性白内障，并发性白内障，创伤性白内障，糖尿病性白内障，对糖尿病性白内障的疗效尤为显著。

式（Ⅰ）化合物在眼区内的生物利用度很高。如下面所述实验所示，式（Ⅰ）化合物与那些已知的仅清除游离基的化合物不同，它具有卓越的生物学性质。

图1显示了实验动物的白内障病程进展，其中0-Ⅳ代表病程进展的阶段，纵坐标代表每一阶段动物的百分比（%）。

实验1

试验程序：从Shizuoka    Prefecture动物饲养公司购进4周龄的雄性S.D种属大鼠，预养5天后，按10只一组分组，然后接受试验。通过尾静脉给这些大鼠注入溶于0.002摩尔柠檬酸盐缓冲液（pH4.5）中的3.5%的链脲菌素（Sigma公司制造）溶液其剂量为70毫克/公斤。对2-0-十八烷基维生素C（n＝17;化合物（I-A）〕组，从给链脲菌素那天起给该化合物的2.5%的悬浮液，给链脲菌素3天后，给该化合物的1%的悬浮液，给药方式为口服给药，给药时间为上午9点和下午6点，剂量为200微升/100克体重（即：头两天100毫克/公斤/天，从第三天往后为40毫克/公斤/天），但是在给链脲菌素那天，给药后1小时给该悬浮液，下午6点还要给药。对维生素E组，以相同的方法，以400微升/100克（400毫克/公斤/天）的剂量，口服给乙酰维生素E（50毫克/毫升）。对于对照组，给予口服自来水200微升/100克。

对晶状体的观察：给链脲菌素后7，14，21，28和35天，用裂隙灯（slit    lamp）（SL-5D）观察晶状体，根据Sasaki等人的方法〔Ophthalmic    Res.，15，185（1983）〕将所观察到的晶状体分为7级，成熟白内障为最高级;

O晶状体内观察不到混浊，

Ⅰ晶状体表面透光性稍差或者在晶状体的中纬线上有小空泡出现。

Ⅱ空泡数目增加并分布于皮质上，同时互相溶合。

Ⅲ分布在大部分皮质上的空泡开始消失。

Ⅳ大多数空泡已消失，整个皮质不透光，呈半透明态。

Ⅴ核质变为不透明。

Ⅵ整个晶状体变为白色混浊态。

结果：

用狭缝灯对晶状体的观察表明：在对照组中对一只眼睛施给链脲菌素7天后，发现眼内混浊，14天后达到Ⅰ级混浊的晶状体数为50%，21天后全部为Ⅰ级;35天后达到Ⅱ级的晶状体和Ⅲ级的晶状体各为50%。另一方面，化合物（I-A）组中，白内障发病进程要比对照组慢;根据对两组之间差异进行的统计学分析（Kruskal-Wallis    H-test），化合物（I-A）显著地延缓了白内障的发病进程。然而，维生素E组的病变过程 与对照组相似，因此，维生素E不能延缓白内障的病变（图1）。

实验2

研究了2-0-十八烷基维生素C〔化合物（I-A）〕对晶状体上皮细胞的抑制作用。

用DL-α-生育酚（一种抗氧化剂）作为参照物质。兔眼晶状体上皮细胞的培养方法。

从体重约2公斤的雄性白兔眼中取晶状体上皮细胞。为此，将白兔处死后立即摘出眼球，然后紧接着进行无菌处理。用Hank′s平衡的盐溶液（pH7.2）冲洗眼球，在80%的酒精中浸泡30秒消毒，再用相同的平衡的盐溶液冲洗。然后用小刀从眼球后面切开巩膜，取出晶状体。除去视网膜，玻璃体及睫状小带。然后刺破眼囊并用镊子将它与晶状体分开。该上皮细胞与眼囊脱离。将分离出的眼囊在0.01%的EDTA-0.125%胰蛋白酶中，于37℃孵化20分钟。加入下文所提到的培养基后，用1，000rpm离心该混合物2分钟。通过重复这一程序，分出上皮细胞。这些细胞经历了几个系列步骤后，用于实验。培养基为用15%牛胎血清补充的Eagle’s培养基（MEM）。

在实验中采用下面两个氧化系统：a）使用由二十二碳六烯酸作为指示剂的自动氧化作用产生的脂质过氧化产物的细胞毒素效应的系统，b）使用由黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统为指示剂产生的活化氧化物之细胞毒素效应的系统。因此，将器皿中的融合细胞在下列基质中孵化24小时，测定培养基中的脂质过氧化物。

试验系统Ⅰ

（1）正常：只在MEM中培养。

（2）对照：在含有250微克/毫升二十二碳六烯酸的MEM中培养。

（3）给药：在加有药的含250微克/毫升二十二碳六烯酸的MEM中培养。

试验系统Ⅱ

（1）正常：只在MEM中培养。

（2）对照：在含有1毫摩尔黄嘌呤和0.01单位/毫升黄嘌呤氧化酶的MEM中培养。

（3）给药：在加有药的含1毫摩尔黄嘌呤和0.01单位/毫升的黄嘌呤氧化酶的MEM中培养。

过氧化脂质的测定

在实验系统Ⅰ中使用Yagi的硫代巴比妥酸的方法〔Anal.Biochem.，95，351-358（1979）〕;在实验系统Ⅱ中使用作了某些改进的、采用1，3-二苯基-2-硫代巴比妥酸的Nakashima方法（Chem.Pharm.Bull.，33，5380-5384（1985）〕和Ohsawa方法〔Anal.Sci.，1473-476（1985）〕。

结果

在实验系统Ⅰ中，研究了化合物（I-A）对由于二十二碳六烯酸自动氧化作用所形成的脂质过氧化产物造成的晶状体上皮细胞损伤的抑制作用。结果表明：式（I-A）化合物于低浓度（＜5微克/毫升）对MDA（丙二醛）的形成具有很强的抑制作用，但在更高浓度下，其抑制作用减弱。DL-α-生育酚以约50倍于化合物（I-A）的浓度呈现相同的效应〔表Ⅰ〕。

在实验系统Ⅱ中，研究了化合物（I-A）对由黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统产生的活化了的氧化物所造成的晶状体上皮细胞损伤的抑制作用。结果表明：化合物（I-A）与DL-α-生育酚同样有效，引致对MDA的明显地完全抑制作用（表2）。

表Ⅰ 培养基中MDA的量（实验系统Ⅰ）

药物	MDA（毫微摩尔／毫升）
		正常	1.5±0.2
对照	29.2±3.9
		化合物（I－A）（2.5微克／毫升）	6.5±0.1
化合物（I－A）（5微克／毫升）	5.8±0.7
		化合物（I－A）（10微克／毫升）	10.3±0.6
DL－α－生育酚（125微克／毫升）	4.2±0.1

表Ⅱ 培养基中MDA的量（实验系统Ⅱ）

药物	MDA（毫微摩尔／毫升）
		正常	0.005±0.008
对照	0.134±0.037
		化合物（I－A）（2微克／毫升）	0.024±0.015
化合物（I－A）（10微克／毫升）	0.016±0.014
		化合物（I－A）（50微克／毫升）	0.001±0.001
DL－α－生育酚（10微克／毫升）	0.009±0.011

实例1    滴眼悬浮液（滴眼液）    （重量/体积）%

2-0-十八烷基维生素C    1.0

聚乙烯醇    0.5

磷酸氢二钠（含十二分子结晶水）    0.5

磷酸二氢钠（含二分子结晶水）    0.2

EDTA二钠    0.02

氯化钠    0.7

氯化苄烷铵    0.007

无菌纯制水    加至100.0

将5克聚乙烯醇，5克磷酸氢二钠，0.2克EDTA二钠，7克氯化钠溶于约800毫升无菌纯制水中，过滤消毒该溶液后，在无菌条件下，将10克2-0-十八烷基维生素C和0.07克的氯化苄烷铵加到上述所得的溶液中。将该混合物充分搅拌，并使总体积达到1000毫升。将所得悬浮液装瓶，即成为滴眼悬浮液。

实例2    滴眼溶液（滴眼液）    （重量/体积）%

2-0-癸烷基维生素C    0.1

硼酸    1.7

硼酸钠    0.4

EDTA钠    0.02

氯化苄烷铵    0.005

无菌纯制水    加至100.0

将17克硼酸，4克硼酸钠，0.2克EDTA钠，0.05克氯化苄烷铵溶解在800毫升无菌纯制水中。再向该溶液中加入1克2-0-癸烷基维生素C，并制成溶液。然后再向该溶液加入无菌纯制水使总体积达到1000毫升。将该溶液过滤消毒后，将溶液滤入瓶中，得到滴眼液。

实例3    片剂

2-0-十八烷基维生素C    50毫克

谷物淀粉    90毫克

乳糖    25毫克

羟丙基纤维素L    25毫克

硬脂酸镁    5毫克

总量200毫克

（每片）

先将50克2-0-十八烷基维生素C与90克谷物淀粉25克乳糖，25克羟丙基纤维素L一起制粒，所得颗粒加入5克硬脂酸镁，压制成片即得。

实例4    眼膏    （重量/重量）%

2-0-癸基维生素C    0.5

液体石腊    1.0

白凡士林    加至100.0

在无菌条件下，将1克消毒过的液体石腊和0.5克2-0-癸基维生素C倒入乳研缽中，充分研磨混合，在研磨下逐步加入白凡士林，使总重量达100克。将由此得到的产品装入用于点眼的管中，即制得眼膏。

Claims (15)

1、生产用于治疗白内障的药物组合物的方法，该方法包括将下式所代表的化合物与药物上可以接受的添加物混合，该化合物结构如下：

其中n为8至20的整数。

2、按照权利要求1的方法，其中n为9至18的整数。

3、按照权利要求2的方法，其中n为9至17的整数，并形成直链烷基。

4、按照权利要求3的方法，其中n为9。

5、按照权利要求3的方法，其中n为17。

6、按照权利要求1的方法，其中的组合物为滴眼剂。

7、按照权利要求6的方法，其中滴眼剂含有约0.001-3%（重量/体积）的前述化合物。

8、按照权利要求6的方法，其中滴眼液还含有防腐剂。

9、按照权利要求6的方法，其中滴眼液为水溶液剂型。

10、按照权利要求6的方法，其中滴眼液为水性悬浮液剂型。

11、按照权利要求1的方法，其中将组合物调配成适用于口服给药。

12、按照权利要求1的方法，其中白内障的治疗是延缓白内障的病变进程。

13、按照权利要求1的方法，其中该化合物与药物上可以接受的添加物混合，并将所得到的溶液或悬浮液调至pH值4-10，并消毒以得到滴眼液。

14、按照权利要求1的方法，其中将化合物与眼膏基质一起混合，研磨，并消毒以得到眼膏。

15、按照权利要求1的方法，其中将该化合物与稀释剂、粘合剂、崩解剂一起制粒，加入润滑剂于制成的颗粒中，并压制成所希望的形状和大小，即得到片剂。