JPS5885877A - 上昇した眼内圧の局所治療用ヒドロキシ−置換−２−ベンゾチアゾ−ルスルホンアミド - Google Patents

上昇した眼内圧の局所治療用ヒドロキシ−置換−２−ベンゾチアゾ−ルスルホンアミド

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JPS5885877A
JPS5885877A JP57192656A JP19265682A JPS5885877A JP S5885877 A JPS5885877 A JP S5885877A JP 57192656 A JP57192656 A JP 57192656A JP 19265682 A JP19265682 A JP 19265682A JP S5885877 A JPS5885877 A JP S5885877A
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intraocular pressure
benzothiazolesulfonamide
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JP57192656A
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オツト−・ダブリユ・ウオルタ−スドルフ・ジユニヤ
スチユア−ト・ア−ル・ミツチエルソン
ジヨン・エム・ソンデイ
ハ−ベイ・シユワム
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Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は上昇した眼内圧の減少に有用であることが判明
した５−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンア
ミド及び６−ヒトロキシーペンゾチアゾールスルホンア
ミドに関する。より詳しくは９本発明は下記構造式を有
する化合物並びにその眼科学的に許容可能な塩を含有す
る組成物に関し、活性物質が５−ヒドロキシ−２−ベン
ゾチアゾールスルホンアミド或いは６−ヒドロキシ−２
−ベンゾチアゾールスルホンアミド或いはそれらの塩及
び眼科学的に適−した担体かもなる組成物中に取込まれ
た組成物に関する。本発明は特に緑内障として知られる
病気のような病理学的損傷に伴う上昇した眼内圧の治療
方法に関するＯ 緑内障は、眼内圧が余りにも高いために正常な機能を失
い、不可逆的な視覚機能の喪失に至ることのある上昇し
た眼内圧に伴少眼の障害である。治療されずにいるなら
ば緑内障は究極的に失明に至る。眼窩血圧、即ち視神経
末端損傷或いは特性的緑内障視野欠陥のない内球高血圧
の状態は現在では多くの眼科学者から緑内障の初期相を
示すものと思われている。
従来緑内障の治療のために使用、されている薬品の多く
のものは完全に満足できるものではないことが判明して
いる。事実、ピロカルピン（ｐｉｌｏｏａｒｌ）ｉｎｓ
　）及びフィゾスチグミン（ｐｈｙａｏａｔｉｇｍｉｎ
ｓ　）が導入されて以来、緑内障の治療においては余り
進歩がなされていない。臨床医が多くのβ−アドレナリ
ン作用性阻害剤が眼内圧を減少させるに有効であること
に注目したのはつい最近のことである。
ピロカルピン及びフィゾスチグミンは房水（ａｑｕｅｏ
ｕｓ　ｈｕｍｏｒ　）の流出を増大させ−ることにより
眼内圧を減少させるが、しかし房水形成の主たる生物学
的機構、即ち炭酸脱水酵素経路には何等の影響も及ぼさ
ない。炭酸脱水酵素阻害薬と称される試薬は酵素即ち炭
酸脱水酵素を阻害することによりこの流入経路を阻害或
いは妨害する。その様な炭酸脱水阻害薬は現在紅口靜脈
内注射その他の全身的経路により眼内圧を治療するため
に使用されているがそれらは体内の炭酸脱水酵素をそれ
らの作用に曝すという明確な欠点を有するものである。
その様な基本的酵素系の潜在的な大きな撹乱は急性の警
戒的に高い眼内圧の上昇の際或いはその他の試薬が有効
でない時にのみ正当化されるものである。炭酸脱水酵素
阻害薬は目的とする目の対象組織にのみ向けることが望
ましいにも拘らず、臨床用に現在利用可能な局所的に有
効な炭酸脱水酵素阻害薬はない。
本発明において、５−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾー
ルスルホンアミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾ
ールスルホンアミド或いはその眼科学的に許容可能な塩
が炭酸脱水酵素を阻害し、更に補乳動物の目に局所的に
投与された場合、特に点滴或いはインサートの形態で投
与された場合に眼内圧を低下させることが見出された。
その様に眼科学的に許容可能の塩の例とし℃はアルカリ
金属塩が挙げられる。
６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
は公知化合物であるが、その好ましい製造方法は次の通
りである。６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスル
ホンアミドを調製するためには、攪拌された６−エトキ
シ″−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（４５，９
）及び塩化アルミニウム（１００ｐ）のへブタン（１，
５Ｊ　＞中の混合物を４時間加熱還流し、冷却する。ヘ
プタンを反応液から傾瀉分離し１反応物を次いで氷水（
２，００ｍ）で処理する。月時間後、粗製生成物をｒ別
し。
温たかい種水酸化ナトリウム中に溶解し、濾過し、濃塩
酸で酸性化して３０ｇの６−ヒドロキシ−２−ベンゾチ
アゾールスルホンアミドを得る。酢酸からの再結晶化後
の融点２２５〜２２８℃。
元素分析値（Ｃ７Ｈ６Ｎ２６３　ｓ２　として）計算値
：　Ｃ３６，５１；Ｈ２，６３；Ｎ１２．１７実測値：
　Ｃ３６，４０；Ｈ２，６４；Ｎ１２．１８５−ヒドロ
キシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミドの好ましい
調製方法は次の通りである。
攪拌されたヘプタン（５’ＯＯｔｇ）中の５−メトキシ
−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（１１８ｇ、０
．０４８モル）及び塩化アルミニウム（２８ｇ、０．２
１モル）の懸濁液を２３４時間加熱還流した後、冷却す
る。塩化アルミニウムコンプレックスを氷水（４０〇−
）を添加して分解し、６．５９の５−ヒドロキシ−２−
ベンゾチアゾールスルホンアミドを得る。稀塩酸を用い
て種水酸化ナトリウムから再析出後の融点２２４°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ７Ｈ６Ｎ２０３Ｓ２として）計算値：　
Ｃ５６，５１；Ｈ２，／＋３；Ｎ１２．１７実測値：　
Ｃ３６，８４；Ｈ２，６４；Ｎ１１．９７炭酸脱本酵素
の阻害により緩和される状態の治療に使用するためには
、活性化合物は全身晶に或いは目の治療においては局所
的に適用することができるＪ投与量は毎日単一投与によ
り０．１の少量〜２５キ以上であり、或いは好ましくは
毎日２へ４回投与されるが単一投与でも十分である。
上昇した眼内圧或いは緑内障の治療のために投与される
際には、活性化合物は目に局所的に投与するのが最も望
ましいが、しかし全身的治療も又満足できるものである
。
全身的に投与される場合には、薬品の投与経路はいずれ
でもよいが、経口経路が好ましい。経口投与においては
薬品は如何なる通常の投与形態例えば錠剤或いはカプセ
ルのような形態で又投与時間時発効形態或いは遅効放出
形態のいずれでもよい。又、任意の数の通常の賦形剤或
いは打錠補助剤も又含むことができる。
局所経路により投与される場合には、活性薬品或いはそ
の眼科学的に許容可能なナトリウム塩又はカリウム塩の
ような塩を眼科用調剤中に配合することができる。
その様な配合物においては、０．０１〜１５重量％を使
用することができる。その目的は目当り０．１〜１０■
の投与量を毎日患者に投与することであり、病態が持続
する限り、治療が続けられる。
かように２局所投与用の眼科用溶液、インサート、軟膏
或いは懸濁液或いは全身投与用錠剤、筋肉内或いは静脈
内組成物として活性薬品或いはその当量割合の塩が使用
され、残部が通常その様な組成物で使用される担体。
賦形剤、保恒剤などである。
眼科用溶液の形態においては、活性薬品は当量のスルホ
ンアミドを当量の適当な塩基例えばアルカリ金属水酸化
物などにより中和させて得られるナトリウム及びカリウ
ム塩のような眼科学的に許容可能な塩として使用するこ
とができる。
本発明の活性薬品は目に対する局所適用に適した眼科薬
品組成物の形状９例えば、懸濁液、軟膏或いは固体イン
サートの形態で投与するのが最も適している。これらの
化合物の配合物は０．０１〜１５重量％、特に０．５〜
２％の薬品を含有する。投与量が上昇した眼内圧を減少
さ−せ或いはコントロールするのに有効である限りにお
いて、それより以上の投与量例えば１０％、或いはより
低い投与量を使用することもできる。ヒトの目に対して
は０、００１〜１００■、好ましくは０．００５〜２．
０！、及びｏ、　１〜ｔ　ＯＷの化合物が単位投与形態
として通常毎日単−或いは分割投与として治療される病
態が存在する限り適用される。
これらの上記投与量の数値はヒトの患者に対しては正確
であると思われ、公知の現在理解されている化合物の薬
理学及びヒトの目におけるその他の物質の作用に基づく
ものである。それらの値は公知の最良の形態を反映する
ものである。全ての薬物と同様に°４量は可変のもので
あり、患者の病気及び応答に基づいて個別的に考慮され
るべきである。
本発明は前記の如く、炭酸脱水酵素を阻害することによ
り房水の形成を妨害することにより作用するヒト及び動
物の目用の眼の抗高血圧剤を提供することである。
本発明の活性化合物を含有する医薬調剤は。
非毒性の医薬用有機担体或いは非毒性の医薬用無機担体
と混合するのが便利である。医薬的に許容可能な担体の
具体例としては例えば水、水と水混和性溶媒例えば低級
アルカノール或いはアラルカノールとの混合物、植物油
。
ポリアルキレンゲリコール類１石油ベースゼリー、エチ
ルセルロース、オレイン駿エチル。
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ミリスチン酸イソプロピルその他の通常用いられる許容
可能な担体が挙げられる。医薬調剤は又非毒性の補助物
質を含有することができる。例えば、ポリエチレングリ
コール２００，３００．４００及び６００゜力−ボワッ
クス１．０００．　１．５００．　４，０００゜６、０
００及び１０．０００などの乳化剤、保１１ｉ剤、湿潤
試薬、形態付与剤など、四級アンモニウム化合物、　低
温殺菌効果を有することが知られており、使用の際に無
害であるフェニル水銀基、チメロザール、メチ・ル及び
プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタ
ノールなどの殺菌成分、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝剤などの緩衝成
分、その他の通常の成分９例えばソルビタンモノラウレ
ート。
トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノパルミチレート。
ジオクチルナトリウムスルホサクシネート。
モノチオグリセロール、チオソルビトール。
エチレンジアミン四酢酸などが挙げられる。
更に適当な眼科用稀釈液が担体媒体として本発明の目的
に使用することができ、それらには例えば通常のリン酸
緩衝稀釈液系統９等張ホウ酸稀釈液９等張堪化ナトリウ
ム稀釈液。
等張ホウ酸ナトリウム稀釈液などが含まれる。
医薬調剤は又固体インサートの形状でもあり得る。
多くの患者は液体薬物を児全に満足できると思う一方、
その他の人々は目に局所的に適用される固体薬品例えば
結膜円蓋に挿入するのに適した固体投与形態の方を好む
。この目的のために炭酸脱水酵素阻害薬は非生物学的腐
蝕性インサート、即ち、投与後に薬品が実質的に不変の
状態で滞まる或いは生物学的に腐蝕可能なインサート即
ち涙液に可溶であるか或いは崩壊するものに含ませるこ
とができる。使用されるインサートは２重要ではなく米
国特許第５．６５０．２００号、第３，８１１，４４４
号。
第４，１７ス２５６号、第５，８６８，４４５号、第５
，８４５，２　Ｑ　１社　第３，９８１．３０３号及び
第３．８６７．５１９号などの各明細書に開示されるイ
ンサートは満足できるものである。しかし一般的には下
記に記載するインサートが好ましいものであることが判
明した。
例えば、薬品の担体としては、固体水溶性重合体を使用
することができる。インサートを形成するために使用さ
れる重合体は任意の水溶性非毒性重合体例えばメチルセ
ルロース。
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、或いはヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシ低級
アルキルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリアク
リル酸塩、アクリル酸エチル、ポリアクリルアミドなど
のアクリレート類、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸
塩、ペクチン、トラガカント、カラヤ、コンドルス、寒
天、アラビヤゴムなどの天然製品、酢酸デンプン、ヒド
ロキシエチルデンプンエーテル類、ヒドロキシプロピル
デンプンなどのタン。プン誘導体並びにその他のポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメ
チルエーテル。
ポリエチレンオキサイド、中和カルボポール及びキサン
タンガム及び該重合体の混合物などのその他の合成誘導
体が挙げられる。
好ましくは、固体インサートはメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス或いはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセ
ルロース誘導体或いはその他のポリビニルアルコール。
ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド或いは
ポリビニルメチルエーテルなどの合成材料から調製され
る。インサート調製用の好ましい重合体の一つであるヒ
ドロキシプロピルセルロースは幾つかの重合体形態で利
用可能であるがそれらの全てはこれらのインサートの調
製に適したものである。即ちバーキュレス（Ｈｅｒｃｕ
ｌｅｓ）社（ウイルミングトンデラウエア州）により販
売されている食品或いは医薬用のクルーセル（ＫＬＵＣ
ＥＬ　）　　という名前で販売されている製品例えばＫ
ＬＵＣＥＬ　ＨＦ　。
ＨＷＦ　、　ＭＰ　、　ＧＦ＃　ＪＦ、　　Ｌ　Ｆ及び
ＥＦは特に有用である。本発明の目的用に有用なこれら
の重合体の分子量は少なくとも３０，００．０〜約１、
０００．　ＯＤ　０以上である。同様に、　５．［１０
０，００（）までの分子量、好ましくは１００．０００
　〜５、　Ｑ　００．０００の分子量を有する酸化エチ
レン重合体も使用することができる。更にユニオンカー
バイド（Ｕｎｌｏｎ　Ｃａｒｂｌｄｅ　）社により一提
供される分子量約５０，０００〜５，０００，０００以
上、好ましくは３．０００．０００へ４．０００，００
０の分子量を有するポリオツクス（ＰＯＬＹＯＸ　）も
使用することができる。有用なその他の特別の重合体は
約１０．０００〜約１，０００，０００以上、好ましく
は３５０．０００まで特に約２０、０００へ６０．００
０の分子量を有するポリビニルピロリドン、約３［］、
０００〜１．［１００，０００以上特に４００，０００
．特に１　［１０，０００へ２００、０００の分子量を
有するポリビニルアルコール、約ｉ　ｏ、　ｏ　ｏ　ｏ
〜１．　ｏ　Ｃ１ｏ、　ｏ　ｏ　ｏ以上、特［２００，
０００及び特に約８０．　［１００〜約１２５．０００
の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
、約１０，０００〜１．０　［］　０．０００以上、好
ましくは約２００゜０００まで、特に約５０　Ｐ−１０
０，ＯＤＤの分子量を有するメチルセルロース及びビー
・エフ・グツドリッチ（Ｂ、　　ｙ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ
　）　　社から等級９３４，９４０及び９４１の名で販
売されているカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ　）　（
カルボキシビニル重合体）などが挙げられる。
本発明の目的のために重合体の種類及び分子量が重要で
ないことは明らかである。従って。
薬品の溶解を任意の所望の時間内に行わせることのでき
る平均分子量を有する任意の水溶性重合体を使用するこ
とができる。かようにして、インサートは目の中におけ
る滞留、従って有効性を任意の所望時間許容するように
調製することができる。インサートは正方形。
直方形、楕円形１円形、ドーナツ形、半円形。
ｈ月形などの形状であり得る。好ましくはインサートは
棒状、ドーナツ形、楕円形成いは４月形である。　イン
サートは例えば薬品及び重合体を適当な溶媒中に溶解し
、溶液を蒸発させて薬品添加重合体の薄膜を得、これを
次いで分割して適当な大きさのインサートを調製するこ
とにより容易に調製することができる。或いは又、イン
サートは重合体及び薬品を加温し、得られた混合物を薄
膜を成形することにより調製することができる。好まし
くはインサートは公知の鋳型成形成いは押出し成形によ
り調製することができる。鋳型成形成いは押出し成形さ
れた生成物を次いで目に投与するに適した大きさのイン
サートに分割することができる。インサートは目に容易
に挿入される任意の適した大きさであり得る。例えば約
０．２５　ＷＮ２５．０　ｍの厚さを有するキャスチン
グ或いは圧縮成形されたフィルムを分割して適当なイン
サートを得ることができる。約０．５〜１５ｍの厚さを
有するキャスト或いは圧縮フィルムの直方体セグメント
を切断して４×５〜２０ｍの直方板或いは同様な大きさ
の楕円形などの形状を与え−ることができる。同様に約
０．５〜ｔｓａｗの直径を有する押出し棒を適当な区分
に切断して所望量の医薬添加重合体を得ることができる
。例えば、ｔＯ〜ｔｓｇ直径及び約２０履長さの棒が満
足できるものであることが判明した。
インサートは又射出成形により直接形成することもでき
る。本発明の薬品を含有する眼科用インサートは平滑で
あり、目に損傷を起こす可能性のある鋭い末端或いは隅
を有さないように形成されるべきである。平滑及び鋭い
末端或いは隅という言葉は主観的な用語であるので１本
出願に、おいてはこれらの用語は目の過度の炎症がイン
サートの使用により生じないことを示すものとして使用
される。
薬品添加眼科用インサートは又可塑剤、緩衝剤、保恒剤
を含有することができる。この目的のために適した可塑
剤は勿論口の涙液に完全に可溶なものであるべきである
。適当な可塑剤の具体例としては、水、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメ
チロールプロパン、ジー及びトリプロピレングリコール
、ヒドロキシプロピルスクロースなどが挙げられる。典
型的にはその様な可塑剤は眼科用インサート中に０％〜
約３０重量％の範囲の量で存在し得る。
特に好ましい可塑剤は少なくとも約５％〜４０％の量で
存在する水である。実際には約１０％〜約２０％の水分
含量が容易に達成することができ、インサートに望まし
い軟らかさ及び柔軟性を与えるので好ましい。
固体医薬製品を水で可塑化するに際しては製品を少なく
とも４０％の相対湿度を有する空気と該製品が少なくと
も５％の水を吸収し。
より軟らかく、且つより柔軟になるまで接触させる。好
ましい実施態様においては、空気の相対湿度は約６０％
〜約９９％であり、接触は水が製品中に約１０％〜約２
０％存在するまで継続される。インサート内に使用する
ことのできる適当な水溶性保恒剤は重炭酸ナトリウム、
チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンズア
ルコニウム、クロロブタノール、チメロザール、酢酸フ
ェニル水鋏。
ホウ酸フェニル水銀、パラベン、ベンジルアルコール及
びフェニルエタノールである。これらの試薬は固体イン
サートの０．００１〜５重量％、好ましくは０．１〜２
％の量で存在し得る。
適当な水溶性緩衝剤はア、ルカリ金属、アルカリ土類金
属、炭酸塩、リン酸塩９重炭酸塩。
クエン酸声、ホウ酸塩など９例えばリン酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム。
及び炭酸ナトリウムなどである。これらの試薬は５．５
〜８．０特に７〜８の系の１）Ｈな得るに十分な量で存
在し得る。通常重合体の約２重量％までで存在し得る。
インサートは約１ｗ１〜１００Ｆ、より好ましくは５〜
５ｏｗＩ。
特に５〜２０■の水溶性重合体を含有する。
薬品はインサートの約０．１〜約２５重量％の割合で存
在する。
以下に眼科用配合物の具体例を例示する。
実施例１ −堪基性リン酸ナトリウム・２Ｈ２０９，３８”９　６
．１０Ｗ二塩基性リン酸ナトリウム−１２１−１２０２
８，４８！　　１６．８０’ＩＰ塩化ベンズアルコニウ
ム　　　　　　　０．１０”９　０．１０”ｌ＃注射用
水　適量　　　　　　ｉ、ｏｔｇ　　ｔｏＩＩｊ化合物
Ｉ化合物酸緩衝塩、及び塩化ベンズアルコニウムを水に
添加し、水に溶解させた。
溶液のｐＨは６．８に調製し、最終溶液を稀釈した。溶
液は殺菌フィルターを通過させてｒ過により殺菌した。
実施例２ ワセリン　適量　　　　　　　　　　　１ｇ化合物■及
びワセリンを無菌的に混合した。
実施例６ ヒドロキシプロピルセルロース　適量　　　　　　１２
１１Ｐ眼科用インサートをカバープレス（Ｃａｒｖｅｒ
Ｐｒｅｓｓ　）上で上記成分の粉末混合物を１２，００
０ポンド（ゲージ）の圧縮力に３００’Ｆ　　において
１〜４分間圧縮させて調製された圧縮成形フィルムから
製造した。このフィルムを圧力下にプラテン内を水を循
環させて冷却した。
眼科用インサートを次いでフィルムから個々に棒状のポ
ンチを用いて切り出した。各イン？ニドｌ多湿室（ｓ　
８％Ｒ０Ｈ，３０’Ｃ）Ｋおかれた容器内に人１れて２
〜４日間置いた。
多湿室から取出した後容器に栓を施こし次いでキャップ
を施こした。水和インサートを含む容器を次いで２５０
°Ｆにおいて％時間オートクレブ処理した。
実施例４ ５−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
　　　　　　　　　　　　　　　　１〜ヒドロキシプロ
ピルセルロース　適量　　　　　１２■眼科用インサー
トを上記粉末成分の粘稠溶液をメタノールを溶媒として
用いて作られ調製された溶媒キャストフィルムから調製
した。
溶液をテフロン板上に置き１周囲条件において乾燥させ
た。乾燥後フィルムを８８％相対湿度の部屋に柔軟にな
るまで置いた。適当な大きさのインサートをフィルムか
ら切出した。
実施例５ ５−ヒドロキシ−２−ベンゾチア ゾールスルホンアミド　　　　　　　　　　　　　１ｗ
Ｉｇ眼科用インサートを上記成分を粉末ブレンドの粘稠
溶液をメタノール／水溶媒系統〔１０−のメタノールを
２．５ｇの粉末化ブレンドに添加し、これに１１−の水
（６回に分割）を添加して調製〕を用いて粘稠溶液を作
成して作られた溶媒キャストフィルムから製造した。
溶液はテフロン板上に置き９周囲条件に置いて乾燥させ
た。乾燥後フィルムを８８％相対。
湿度の部屋に柔軟になるまで置いた。適当な大きさのイ
ンサートを次いでフィルムから切出した。
実施例６ 上記実施例において５−及び６−ヒドロキシ−２−ベン
ゾチアゾールスルホンアミドは相互に交換可能に使用す
ることができる。
上記成分の粉末混合物をカーパープレス（Ｃａｒｖｅｒ
　Ｐｒｅｓｓ　）上で１２，０００ボンド（ゲージ）の
圧縮力において３５０°Ｆで１分間圧縮させて調製され
た圧縮成形フィルムから製造した。フィルムをプラテン
内で圧力下に冷水を循環させて冷却した。眼科用インサ
ートを次いで個々にポンチにより切出した。各インサー
トを容器内に入れ、これを次いで多湿室（８８％相対湿
度３０°Ｃ）に２〜４日間置いた。多湿室から取出した
容器に栓をし。
キャップを施こした。水利インサートを含有する容器を
次いで２５０°Ｆで１時間半オートクレブ処理した。
本発明のインサートは患者に病原菌のより少ない状態で
利用可能であることが極めて好ましい。従ってインサー
トを殺菌することが好ましく又再汚染を防止するために
殺菌は包装後に行うのが好ましい。最良の殺菌方法はコ
バルト６０からの照射或いは高エネルギー電子線などの
電離照射を用いることである。
包装後に適量のインサート通常は単一投与量の包装物を
殺菌量の放射線に曝露する。
好ましい包装はインサートをフィルム或いは箔の層の間
に密封し９次いで層を一緒に端部の周りに密封或いは積
層したものである。殺菌を行う技術は公知であり、容認
されたものであり例えばその概略については国際原子力
委員会ｕＣｏｄｅ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｆｏｒ　
Ｒａｄｌｏ　５ｔａｒ　−１１１ｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　
Ｍｅｄｌｏａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”１９６７年４２３
〜４３１頁、及びブロック（Ｂｌｏｃｋ　）の”　Ｄｉ
ｓｉｎｆｅｃｔｌｏｎ　、　５ｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏ
ｎ　ａｎｄＰｒｅｓθｒｖａｔｉｏｎ”第２版リー　ア
ンド　フエビガ−（Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇｏｒ　）　
　フィラデルフィア１９７７年５４２〜５６１頁参照。
照射の必要量は実験的に生存可能な細菌に対して照射イ
ンサートを試験することにより決定することができる。
一般的に殺菌を達成するに望ましい照射量はＩ）ｉｏ値
によって定義される。Ｄ１０値は所定数の微生物を１０
の因子により減少することのできる照射量である。
実験的にバチルス　プミルス（Ｂａｃｌｌｌｕｓｌ）ｕ
ｍｉｌｕｓ　）に対してずられたＤ１０値及び予備段１
汚染量に基づいて１３６メガラツトの照射量が殺菌生成
物を得るに有効である。
本発明の活性薬品を用いて補乳動物及びヒトの眼におけ
る上昇した眼内圧治療用の眼科用懸濁液は又、凝集剤及
び解膠剤及び懸濁剤を一緒に用い且つ全懸濁液中におい
て各種割合量の薬品稀釈剤、凝集剤及び解膠剤即ち眼科
用懸濁液は１〜１５Ｗ／−全懸濁液の薬品。
後記の如き解膠剤及び後記の如き凝集剤よりなり、但し
凝集剤対解膠剤の比は７：１〜６０：１特に１０：１〜
１５：１であり、薬品対解膠剤の比は３００：１〜１：
２．特に６０：１〜１：１である。しかしながら、好ま
しくは本発明の眼科用懸濁液は全懸濁液の−当り１〜１
５■、好ましくは２．５〜１０ＩＩＩＰ／−の薬品、全
懸濁液−当り０．０．５〜１７岬／−特に０．１５〜１
．５岬／−ｇの解膠剤及び全懸濁液の３〜１７■／−特
に４〜１５岬／−の凝集剤を含有する。眼科用懸濁液組
生物は又、その存在が満足できる眼科用懸濁液を調製す
るのに望ましい成る糧の賦形剤を含有することもできる
。これらの賦形剤の性質及び割合については以下に詳説
する。
使用された解膠剤は１〜４の炭素数のアルカノール及び
ベンジルアルコール、β−フェニルエチルアルコール及
びシナミルアルコール及びそれらの混合物よりなる群か
ら選ばれる芳香族アルコール類である。各種割合の混合
物が適当であり９例えばほば１：１重量のベンジルアル
コールとβ−フェニルエチルアルコールの混合物が優れ
た結果を与えることが判明した。前記の如く凝集剤は眼
科用懸濁液中において凝集剤対解膠剤の比が７：１〜３
０：１．特に１０：１〜１５二１であるように用いられ
る。
眼科用懸濁液組成物中に用いられる解膠剤或いは懸濁剤
は１０〜５００オキシエチレン繰返し単位を含有する酸
化エチレンの共重合体及び１０〜１８の炭素数の脂肪酸
の縮合により得られる生成物である。特に適しているも
のはソルビトールの脂肪酸エステル、％にソルビトール
のラウリン酸、ステアリン酸及びオレイン酸のエステル
より得られる縮合生成物である。脂肪酸とグリセロール
のエステルである天然油からの混合物として使用するこ
とができる。即ち、解膠剤はＧＡＦ社からｇｍｕｌｌ）
ｈｏｒ　ＥＬ−７１９として市販されているポリオキシ
エチレン天然油を用いることができる。天然脂肪酸混合
、物を用いてポリオキシエチレンとの縮合用のソルビト
ールのエステルを形成することもできる。即ち解膠剤は
それぞれアトラス　ケミカル（Ａｔ１ａｓ　Ｃｈｅｍｌ
ｃａｌ）社からアトラス（Ａｔｌａｓ　）Ｇ　　１４４
１．アトラス（Ａｔ１ａｓ　）　（）　−３２８４、及
びアトロツクス（Ａｔ１ｏｘ　）　１２５６として市販
されているポリオキシエチレンソルビト、−ルラノリン
及びポリオキシエチレンソルビトール牛脂エステル及び
ポリオキシエチレンソルビトール牛脂油を用いることが
できる。特に好ましいものはソルビトールと特定の脂肪
酸、特にラウリン酸、ステアリン酸及びオレイン酸のエ
ステルである。この様に解膠剤はそれぞれアトラス（Ａ
ｔｌａｓ　）Ｇ　　７５９６Ｊ、ツウィーン（Ｔｗｅｅ
ｎ　）　８０としてアトラス・ケミカル（Ａｔ１ａｓ　
Ｃｈｅｍｌｃａｌ　）　　社から販売されているポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエト、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノステアレート或いはポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエートを用いることができる。
最後の製品ツウイーン（Ｔｗｅｅｎ　）　８０は２０の
オキシエチレン単位を含有するものであるが、特に適し
たものであることが判明した。
前記の如く解膠剤は眼科用懸濁液中において解膠剤の比
が約３００二１〜１：２．特に６０：１〜１：１の量で
使用される。
上記の特別の凝集剤及び解膠剤を本発明の特別の範囲の
量比において用いることにより患者の目に投与する際に
懸濁物を均一に分散した極めて望ましい特性を有すると
共にその物質の眼科用懸濁組成物内における凝集及び分
離後に再分散を容易にする満足できる活性薬品の眼科用
懸濁組成物を得ることが可能である。
薬品、凝集剤及び解膠剤及び水の他に通常の賦形剤及び
その他の物質を本発明の眼科用懸濁液組成物を良好な薬
学製造の実践に従って用いるのが有利である。例えば、
眼科用懸濁液は無菌状態であり、好ましくは使用中に無
菌状態を保つために細菌学的防腐剤を含有するのが好ま
しい。塩化グンズアルコニウムなどの四級アンモニウム
静菌薬並びに酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、チ
メロザール、ベンジルアルコール、或いはβ−フェニル
エチルアルコールなどを用いることができる。これらの
静菌薬は全懸濁液の０．０１〜５゜ｏｗＩｑ／―で使用
するのが適当であり、０．１〜０．２＋＋＋ｙ／−で使
用するのが好ましい。又、薬品の酸化を防止するために
酸化防止剤を使用することもできる。適当な酸化防止剤
としては重炭酸ナトリウム、Ｎ−アセチルシスティン塩
、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、
重亜硫酸アセトンナトリウム及びその他の薬学的に公知
の許容可能な酸化防止剤が挙げられる。これらの酸化防
止剤は０．１〜ｉｏ、ｏｑ／−の範囲で使用するのが適
当であり、好ましくは０．２〜５．５Ｍ９／−で使用さ
れる。酸化防止剤と共にエデト酸二ナトリウムなどのキ
レート化剤も使用することができる。
組成物の懸濁特性に有用な粘度誘発剤９例えばヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
及びメチルセルロースなどのセルロース誘導体なども配
合物中に使用することができる。この目的のためには。
その様な試薬を５．０〜ｉＱ、ｏＩＲｇ／ｄ、好ましく
は１．５〜３．５ａＰ／−使用することができる。
レシチンも又眼科用懸濁組成物の有用な懸濁液特性をも
たらすために使用することが出来。
この目的のために全懸濁液の０．０５〜ｉ、　Ｄ　ＩＩ
ｖ／―、好ましくは０．１〜０．４１１Ｆ／−で使用さ
れる。湿潤薬も又目における配合物の水分を保持するた
めに使用するのが有用な場合がある。この目的のために
はソルビトール及びデキストロースのような高分子量の
糖を０．１〜１０．０ＩＩＰ／ｖ、特に０．５〜２．０
岬／−１の量で使用するのが適当である。最後に、初期
の殺菌性を得るために配合物の消毒が行われるので、塩
化ナトリウムのような消毒助剤が通常配合物に添加され
る。本発明の眼科用懸濁液組成物は薬学的に公知の方法
により調製される。例えば、工程（１）：先ず過飽和の
Ｎａｃｌ　　水溶液が水の容量がＮａＣ１！　　の２％
倍の量を越えないよ、うにして調製され、このＮａＣＪ
　は未浴解のまま残存する。工程（２）：薬品を次いで
工程（１）の塩水中に湿ったペーストが形成されるまで
分散される。工程（３）二ペーストを１５ｐｓｉｇ　　
の圧力下に１２１℃で消毒することＫより殺菌する。工
程（４）：使用される粘度増強剤を次いで水に分散し、
清澄化させ、消毒により殺菌する。工程（５）二次いで
水に全懸濁液組成物のその他の成分を添加してｒ液を形
成する。工程（６）二工程（３）からの薬品ペーストを
次いで無菌的に工程（４）の粘度増強分散液に添加し混
合する。工程（７）：工程（５）で調製した残りの分散
成分を無菌的に殺菌膜により工程（６）の混合物に添加
する。工程（８）二十分な水を工程（７）からの分散液
に添加し、全所望容量を得る。工程（９）二分散液を次
いで１５００〜２２００ｐｓ１ｇ　　において無菌的に
均一化させ９分割して適当な殺菌容器に分配する。
以下の実施例は本発明゛の改良された眼科用懸濁液組成
物の製法を例示するものである。
実施例７〜１０ 下記の材料を１２５０−のボトル内で混合した一２４ｇ
の５−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミ
ド或ＬＸ＆！６−ヒトロキシー２−ベンゾチアゾールス
ルホンアミド（これは最終試料内に１０１ｑ／−の濃度
を得るに十分な量であり、前立の確立された３、０％の
平均を与えるものである）、０．４．ｆの重亜硫酸ナト
リウム、１２９のＮａＣｌ！　及び２８−の水（１８［
１”Ｆ）Ｏこの混合物（１）を１５ｐａｎｇ　　の圧力
下に１２１℃におＸ、）て５θ分間消毒する。別に６ｇ
の７２〇−中のヒドロキシエチルセルロース（ＩＩ）及
び８０−の水中の０．４ｇのレシチン（釦を１２１°Ｃ
にお〜）て３０分間消毒した。次いで（釦をｆｌ）と共
に２時間混合し、得られた混合物をＴｌ１）に注加する
。もう一つの混合物を２０９のソルビトール、２．３６
−の塩化ベンズアルコニウム、ｉｏｇのエデト酸二ナト
リウム及び水から調製して９０〇−の最終溶液容量とす
る。次（・で（ＩＶ）を（１）。
（［［ｌ及び（１）の混合物に十分量にて添加し、全体
で１．８１！とする。ｌ、　　Ｉｔ、　　Ｉ及び■の混
合物１、８１！を次いでホモジナイザーを用いて２００
０ｐｓ１ｇ　　において均一化させる。次いでポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートのストッ
ク溶液を３ｇの材料を１００−の水及び各々５０−ずつ
のベンジルアルコール／β−フェニルエチルアルコール
の混液に溶解して調製した。これらの二つのストック溶
液の各種量を次いで前記の如く調製された（１１．　（
ＩＩ）、　（釦及び側の均一化混合物の９０−ずつの四
個の分液に十分な水と共に添加し、四種の異った試料の
各々の全量を１００１ｄとした。
実施例１１ 落花生油　適量　　　　　　　　　０．１０”？この溶
液は殺菌フィルターを通してｆ過することにより殺菌し
た。
ワセリン　適量　　　　　　　　　　１ｇ上記化合物及
びワセリンを無菌的に混合した。
インコーポレーテツド 第１頁の続き ＠ｌ！　　明者ジョン・エム・ソンディアメリカ合衆国
１９４４０ペンシル ヴアニア・ハツトフィールド・ プライアー・パッチ・レーン２２ ５ Ｍ　　明　者　ハーベイ・シュワム アメリカ合衆国１９４４４ペンシル ヴアニア・ラフアイエツト・ヒ ルズ・コツパー・ビーチ９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．４而患した眼に眼内圧低下有効量の下記一般式： で表わされる炭酸脱水酵素阻害薬或いはその眼科学的に
    許容可能な塩を局所的に適用することを特徴とする上昇
    した眼内圧の治療方法。 ２、　炭酸脱水酵素阻害薬が重合体インサートとして投
    与される特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、該インサートが０．０１〜５５重量％の該ヒドロキ
    シー置換−２−ベンゾチアゾールスルホンアミドを含む
    特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、　重合体力ヒドロキシプロビルセルロースである特
    許請求の範囲第２項記載の方法。 ５、化量物が軟膏ベースにおいて投与される特許請求の
    範囲第１項記載の方法。 ６８　　該化合物が液体ベヒクル中の００１〜５重量％
    の化合物の調剤として投与される特許請求の範囲第１項
    記載の方法。 Ｚ　眼内圧低下有効量の下記一般式： で表わされる化合物或いはその薬学的に許容可能な塩、
    及び眼科的に許容可能な担体よりなる緑内障及び眼窩血
    圧の局所治療用眼科用組成物。 ８．５−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンア
    ミド或いは６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスル
    ホンアミド或いはその薬学的に許容可能な塩及び薬学用
    担体よりなることを特徴とする緑内障及び眼窩血圧治療
    用の投与形態組成物。。 ９　上昇した眼内圧を有する温血動物に眼内圧減少量の
    ５−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
    或いは６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホン
    アミドを投与することを特徴とする眼内圧の減少方法。 和、　６−ニトキシー２−ベンゾチアゾールスルホンア
    ミドをルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸の存在下において加熱す
    ることを特徴とする５−或いは６−ヒドロキシ−２−ベ
    ンゾチアゾールスルホンアミドの製造方法。
JP57192656A 1981-11-03 1982-11-04 上昇した眼内圧の局所治療用ヒドロキシ−置換−２−ベンゾチアゾ−ルスルホンアミド Pending JPS5885877A (ja)

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