KR19990087242A - 황반 부종 치료제 - Google Patents

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왓슨 줄리 엠.
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Abstract

눈에 카보닉 안하이드라제 억제제를 국소 투여하는 것을 포함하는 황반 부종과 연령-관련한 황반 퇴화를 치료하고 및/또는 예방하는 방법을 개시한다.

Description

황반 부종 치료제
황반(黃斑) 부종은 눈 후극(posterior pole)에서 결정적으로 중요한 중심 시각대에 있는 망막내 팽창(swelling)이다. 망막내 체액의 축적은 신경 요소를 서로 혼란하게 하고 이들의 국소 혈액 공급을 혼란하게 하여, 이 영역에서 시각 기능이 정지된다. 통상적으로 이러한 프로세스는 자기한정성(self-limiting)이 있으나, 때로 영구 시각 불능을 초래한다. 가끔, 팽창을 없애는데 수개월 걸릴 수 있다. 팽창이 발생되는 정확한 기구가 확실하지 않지만, 어떠한 천연 대사산물의 독소가 질병 진행에 중요한 역할을 할 수 있다고 예상되고 있다. 특히 체액이 충진된 전방으로부터 유리체 겔을 분리하는 수정체 캡슐에 터진 곳이 있다면, 백내장 수술 후 플라스틱 수정체의 이식에 또한 팽창이 따를 수 있다. 백내장 수술 후 장기간 방치한 황반 부종은 모든 안과학 분야에서 가장 암담한 상황 중 한가지이며, 상당히 보편화되어 있다.
콕스(Cox) 외 그의 공동연구가, Arch. Ophthalmol., Vol. 106, Sept. 1988, pp. 1190-95에 의해 경구 아세트아졸아미드(DIAMOXR)가 여러 가지 원인의 만성 황반 부종을 해결할 수 있다고 처음으로 보고되었다. 이 연구에서, 41 명의 환자 중 16 명이 부종의 부분적 또는 완전한 해결 및 시각 예민성의 개선과 함께 약물에 대한 재생 반응을 나타냈다. 유전된 외부 망막 질환 또는 포도막염이 있는 환자의 반 이상에서 치료 효과가 있으나, 일차 망막 혈관질환이 있는 환자는 아무런 효과가 없었다. 추가 연구는 아세트아졸아미드로서 콕스의 지견을 확인하였고(Fishman et al., Arch. Ophthalmol. 1989; 107: 1445-1452 및 Chen et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1991; 31: 1914-1918) 다른 것들은 카보닉 안하이드라제 억제제 메타졸아미드를 사용하였다(Fishman et al., Arch. Ophthalmol., 1993; 111: 1640-1646).
아세트아졸아미드에 반응성이 있다고 입증된 환자에 대한 연구는 전형적으로 색소 상피세포 장애를 나타낸다. 맥락막의 최내층을 구성한, 이들 세포는 망막 광수용체와 얽혀있는 융모류 돌기가 있다. 색소 상피세포와 광수용체 사이의 융통성이 있으나 치밀한 결합은 망막 건강에 결정적으로 중요하다. 광수용체는 물질 대사적으로 활성이 크며 많은 비율로 폐기 물질을 생성한다. 색소 상피 융모는 전형적으로 이화(異化) 생성물을 흡수하며, 광색소를 재생하고 그들의 근접한 맥락막 모세혈관망에 의해 영양물질을 공급한다. 아세트아졸아미드에 반응성이 있다고 보여진 황반 부종이 있는 환자에 색소 상피의 플루오레세인(fluorescein) 혈관조영법은 광수용체 영역으로 색소의 누출을 나타낸다. 이러한 누출은 아세트아졸아미드로 치료하여 억제된다.
카보닉 안하이드라제 억제제(carbonic anhydrase inhibitors, CAIs)가 황반 부종에 작용할 수 있는 방법에 대해 여러 가지 이론이 있으나 어느 것도 확실히 결정된 것은 없다. 황반 부종에는 적어도 14 가지 서로 다른 병인 아형이 존재하며, 몇가지는 다른 형태 보다 국소 CAI 치료에 보다 반응성이 있다고 입증될 것이 예상된다. 상기에 언급된 연구 중 몇가지는 이에 대한 근거이다.
전형적으로 비가역적이라고 추정되는 보다더 일반적인 다른 만성 증상은 황반 퇴화이다. 황반 퇴화는 후천적 법정 맹목(legal blindness)의 가장 일반적인 원인이다. 외부 망막에 축적된 체액 대신에, 물질대사의 폐기물인, 리포푸신(lipofuscin)의 경질 축적물이 광수용체와 망막 색소 상피의 융모 사이에 축적되는 경향이 있다. 이들 축적물은 점차 확대되고, 그들의 초기 병리 상태에서 드루센(맥락막초자우, drusen)으로 알려진 분리된 축적물을 생성한다. 광수용체 요소의 파괴인, 세포소멸(apoptosis)로서 알려진 프로세스의 결과 리포푸신이 축적되는 것이라고 믿어진다. 광수용체의 세포질 성분의 이탈은 건강한 망막에서 끊임없이 발생된다. 일반적으로 양호한 망막 색소 상피 대사작용은 이와 같은 시각 이화작용 부산물의 급속 제거를 보증한다. 국부 순환 개선과 막 pH 기울기의 안정화가 리포푸신의 축적을 지연시키거나 방지할 수 있다는 사실을 생각하는 것은 흥미롭다. 드루센이 많이 축적되고 합체되기 시작함에 따라, 망막 광수용체의 거대한 영역이 그들의 이웃하는 망막 색소 상피 융모로부터 영구적으로 벗어나게 된다. 이와 같이 수행된 망막 부분이 맹목으로 된다. 노인 중에 가장 큰 경향은 드루센이 시각의 바로 중심 영역, 황반에 축적되는 것이다. 시도된 한가지 치료방법으로서 정제 형태의 아연으로 치료하는 현재의 요법은 실질적인 임상 과학 근거가 없다. 따라서, 연령-관련 황반 퇴화를 치료하고 및/또는 예방하는 방법은 의료업계에서 환영받을 것이다.
[발명의 요약]
현재 국소 투여시 카보닉 안하이드라제 억제제(CAI)류의 약물이 황반 부종과 연령-관련 황반 퇴화(Age-Related Macular Degeneration, ARMD)의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 사실을 알아냈다. CAI는 도르졸아미드(dorzolamide), 아세트아졸아미드, 메타졸아미드 및 미국특허 제 5,153,192 호, 5,300,499 호, 4,797,413 호, 4,386,098 호, 4,416,890 호 및 4,426,388 호; 및 계류중인 특허출원 93/16701 호에 기재되어 있는 다른 화합물과 같은 약물을 포함한다. 상기 미국특허 및 특허출원의 명세서는 본 발명에서 참고문헌에 속한다. 이들 출원에 개시된 화합물은 국소제로서 배합될 수 있다면, 여기서 논의된 치료에 효과적이라고 생각될 것이다. 도르졸아미드, S,S-5,6-디히드로-4-에틸아미노-6-메틸-4H-티엔오-[2,3-b]티오피란-2-술폰아미드-7,7-디옥사이드 히드로클로라이드 및 그의 트란스 에난시오머는 녹내장에 연관된 눈 고혈압의 치료에 유용하다. CAI는 효소, 카보닉 안하이드라제를 억제하고, 카보닉 안하이드라제 경로에 의해 생긴 수양액(aqueous humour) 형성에 대한 이들의 기여를 줄임으로써 그 활성을 나타낸다. CAI는 카보닉 안하이드라제를 억제함으로써 이러한 유입 경로를 차단하거나 방해한다. 또한 그의 상표명, TRUSOPTR로 알려져 있는, 도르졸아미드는 임상용으로 첫 번째 국소 유효 CAI이다.
본 발명은 눈에 CAI를 국소 적용하여 황반 부종을 치료하고 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 눈에 CAI를 국소 적용하여 황반 퇴화를 치료하고 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 도르졸아미드가 황반 부종에 걸린 환자의 시각을 효과적으로 개선할 수 있다는 것을 알아냈다.
구체적으로, 황반 부종과 황반 퇴화를 치료하고 및/또는 예방하는 방법은 다음 화학식 I을 가진 화합물을 국소 투여하는 것을 포함한다:
상기식에서
A는 α 및 β로 정의된 두 개의 탄소원자와 다같이 다음 기이며:
여기서,
X는 -S-, -SO- 또는 -CH2-이며;
Y는 -S-, -O-, 또는 -NR3이며, 여기서 R3는 수소, C1-3알킬, 또는 벤질이며;
n은 1 또는 2이고;
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 다음 중에서 선택되며;
1) 수소,
2) OR5,
3) -NR6R7,
4) -NHR10,
5) 미치환되거나
a) -OR5,
b) -CN,
c) -NR6R7, 또는
d) -COR8로 치환된, C1-5알킬,
6) -SO2R11,
7) -SO2NR6R7, 또는
8) 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 -할로;
R1과 R3, 또는 R2와 R4는 다같이 이중결합을 형성하며;
R1과 R2, 또는 R3와 R4는 다같이
1) =O, 또는
2) =NOR12를 나타내며;
-(CH2)n-의 -CH2- 기의 한가지는 -COR8, -CH2R8, 또는 -CH2COR8로 치환될 수 있으며;
여기서, R5는
a) 수소,
b) 미치환되거나, -OH, 또는
로 치환된 C1-5알킬,
c) 미치환되거나 -OH, -NR6R7, -NH-COR8또는 -COR8로 치환된, C1-5알칸오일,
d) -CO-R9이며,
여기서 R6와 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 다같이 결합하여 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페라지노와 같은 헤테로사이클을 형성하며,
여기서 R8은 -OH, -NR6R7또는 C1-5알콕시이며,
여기서 R9는 -NR6R7또는 피리딜, 이미다졸일, 피라진일, 티아졸일, 티엔일, 또는 옥사졸일과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며,
여기서 R10은
a) -SO2NR6R7,
b) -SO2R11, 또는
c) -CONR6R7이며,
여기서 R11은 C1-5알킬이며,
여기서 R12는 수소 또는 C1-3알킬이다.
화학식 I의 화합물은 미국특허 제 4,9797,413 호에 기재되어 있으며 이 문헌에서 제시된 방법에 의해 제조되며, 이 문헌의 명세서는 본 발명에서 참고문헌에 속한다.
추가로, 이 방법은 화학식 II를 가진 티오펜 술폰아미드 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 국소 투여하는 것을 포함한다:
상기식에서
R1은 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
R2는 H; C1-8알킬; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알킬; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알켄일; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알킨일; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-3알킬(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임); 임의로 NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임)이며; 단 R1과 R2는 두가지 모두 H일 수 없으며; 또는 R1과 R2가 결합하여 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 포화 고리를 형성할 수 있으며 이 고리는 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있거나 임의로 질소에 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-6알킬로 치환될 수 있으며,
R3는 H; 할로겐; C1-4알킬; C1-8알콕시; C1-8알킬티올; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알콕시; 임의로 R4로 치환된 C1-4알킬이거나: R1과 R3가 단소원자와 다같이 결합하여 이 탄소원자가 미치환되거나 임의로 R4로 치환될 수 있는 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있으며,
R4는 OH; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7, NR5R6페닐, 또는 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6(여기서, m은 0-2이고 n은 0-2임)으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 C2-4알콕시이며;
단 R3가 4 위치에 있고 H 또는 할로겐일 때 R1과 R2는 H, 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 이들이 결합하여 포화된 고리일 때 질소는 임의로 H 또는 C1-6알킬로 치환되거나 탄소는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH로 치환되는, C, O, S, N 중에서 임의로 선택된 원자로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7 원 고리를 형성하지 않으며, R3가 5 위치에 있고 H, Cl, Br, 또는 C1-3알킬일 때 R1또는 R2가 H 또는 C1-4알킬일 수 없으며;
R5와 R6는 같거나 서로 다르며 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬; 임의로 OH, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시 C2-4알콕시; C1-4알콕시 또는 C(=O)R7; 미치환되거나 임의로 OH로 치환된 C3-7알켄일; NR5R6, 또는 C1-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C3-7알킨일; C1-2알킬 C1-3시클로알킬이거나, R5와 R6가 결합하여 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있으며 질소에 C1-4알콕시, C(=O)R7S(=O)mR8, C1-6알킬 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환될 수 있거나 황에 (=O)m(여기서 m은 0-2임)에 의해 치환될 수 있는 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 고리를 형성할 수 있으며,
R7은 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9, C1-4알콕시로 치환된 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환된 C2-4알콕시; 또는 NR5R6이며,
R8은 C1-4알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
R9는 C1-4알킬; C1-4알콕시 아미노, C1-3알킬아미노, 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
G는 C(=O) 또는 SO2이다.
화학식 II의 화합물은 미국특허 제 5,153,192 호에 기재되어 있으며 이 특허에 제시된 방법에 의해 제조되며, 이 특허의 명세서는 본 발명에서 참고문헌에 속한다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 다음 식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다:
상기식에서 R은 -CH2CH3또는 -CH2CH2CH3중에서 선택되며 R1은 CH3O(CH2)2-4중에서 선택된다.
본 발명은 CAI가 국소 투여될 때 다양한 원인의 황반 부종을 해결할 수 있다는 발견에 기초한다. 환자가 CAI의 국소 치료 40일 후에 표준 시력 검사표를 읽을 수 있는 선 수의 증가에 의해 측정된 바와 같이 환자가 시각 예민성을 빠르게 개선할 수 있다는 사실을 알아냈다.
구체적인 카보닉 안하이드라제 억제제인, TRUSOPTR을 이용하여 연구를 수행하였다. 이것은 미국특허 제 4,797,413 호에 기재된 바와 같이 안내압의 감소에 유용한 공지 화합물이다.
사용된 CAI는 바람직하게도 액제, 연고 또는 고형 삽입물과 같은 눈에 국소 투여하기에 적합한 안약 조성물의 형태로 투여된다. 이 화합물의 제제는 약제 0.01 내지 5% 및 특히 0.5 내지 2%를 함유할 수 있다. 예를들어 약 10%와 같이 보다 높은 투약량 또는 보다 낮은 투약량은 1회분이 혈류 속도를 증가시키는데 효과적이라면 사용될 수 있다. 단일 투약량에 대해, 화합물 0.001 내지 5.0 mg, 바람직하게는 0.005 내지 2.0 mg, 및 특히 0.005 내지 1.0 mg을 사람의 눈에 적용시킨다.
화합물을 함유하는 의약 제제는 편리하게도 비독성 약제 유기 담체, 또는 비독성 약제 무기 담체와 혼합될 수 있다. 전형적인 약제학적으로 허용되는 담체는 예를들어, 물, 물과 저급 알칸올 또는 아르알칸올과 같은 수혼합성 용매의 혼합물, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜, 석유 기재 젤리, 에틸 셀룰로스, 에틸 올레에이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미리스테이트 및 다른 편리하게 사용된 허용 담체이다. 의약 제제는 또한 유화제, 방부제, 수화제, 증점제 등과 같은 비독성 보조 물질, 예를들어 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 및 600, 카르보왁스 1,000, 1,500, 6000 및 10,000, 사차암모늄 화합물, 냉각 살균 특성이 있고 무해하게 사용된다고 알려진 페닐수은 염, 티메로살, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 페닐 에탄올과 같은 박테리아 성분, 붕산 나트륨, 아세트산 나트륨, 글루코네이트 완충액과 같은 완충 성분, 및 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미틸레이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 모노티오글리세롤, 티오소르비톨, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 등과 같은 다른 종래 성분을 포함할 수 있다. 추가로, 종래의 인산염 완충부형제계, 등장성 붕산 부형제, 등장성 염화나트륨 부형제, 등장성 붕산나트륨 부형제 등을 포함하여 적합한 안약 부형제가 또한 본 목적을 위한 담체 매질로 사용될 수 있다. 의약 제제는 또한 고형 삽입물의 형태로 존재할 수 있다. 예를들어, 약물용 담체로서 고체 수용성 폴리머를 사용할 수 있다. 삽입물을 형성하는데 사용된 폴리머는 수용성 비독성 폴리머, 예를들어 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, (히드록시저급알킬 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 폴리아크릴산염, 에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아미드와 같은 아크릴레이트; 젤라틴, 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야, 콘드러스, 아가, 아카시아와 같은 천연 생성물; 전분 아세테이트, 히드록시메틸 전분 에테르, 히드록시프로필 전분과 같은 전분 유도체, 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 필로비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 중성 카르보폴 및 크산탄 검과 같은 다른 합성 유도체, 및 이 폴리머의 혼합물일 수 있다.
바람직하게도 고형 삽입물은 메틸셀룰로수, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체로부터 또는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리비닐 메틸에테르와 같은 다른 합성 물질로부터 제조된다. 삽입물의 제조에 바람직한 폴리머 중 한가지인, 히드록시프로필 셀룰로스는 여러 가지 폴리머 형태로 이용될 수 있으며, 이들 모두는 이들 삽입물의 제조에 적합하다. 따라서, 델라웨어주 윌밍톤에 소재한 헤르쿨레스사(Hercules, Inc.)에 의해 약제 용도의 식품을 목적으로 한 KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF 및 EF와 같은 KLUCELTM의 명칭하에 시판된 생성물이 특히 유용하다. 본 발명에서 기재한 목적에 유용한 이들 폴리머의 분자량은 적어도 30,000 내지 약 1,000,000 또는 그 이상일 수 있다. 유사하게도, 분자량 5,000,000 또는 그 이상, 바람직하게는 100,000 내지 5,000,000인 에틸렌 옥사이드 폴리머가 사용될 수 있다. 또한, 예를들어 유니온 카바이드사(Union Carbide Co.)에 의해 공급된 분자량이 약 50,000 내지 5,000,000 도는 그 이상 및 바람직하게는 3,000,000 내지 4,000,000인 폴리머 POLYOXTM이 사용될 수 있다. 유용한 다른 구체적인 폴리머는 분자량이 약 10,000 내지 약 1,000,000 또는 그 이상, 바람직하게는 약 350,000 이하 및 특히 약 20,000 내지 60,000인 폴리비닐 피롤리딘; 분자량이 약 30,000 내지 1,000,000 또는 그 이상, 구체적으로 약 400,000 및 특히 약 100,000 내지 약 200,000인 폴리비닐 알코올; 분자량이 약 10,000 내지 1,000,000 또는 그 이상, 구체적으로 약 200,000 이하 및 특히 약 80,000 내지 약 125,000인 히드록시프로필메틸 셀룰로스; 분자량이 약 10,000 내지 약 1,000,000 또는 그 이상, 바람직하게는 약 200,000 이하 및 특히 약 50 내지 100,000인 메틸 셀룰로스; 및 등급 934,940 및 941로 지정된 B.F. Goodrich and Co.의 CARBOPOLTM(카르복시비닐 폴리머)이다.
본 발명의 목적을 위해 폴리머의 형태 및 분자량은 제한되지 않는 것이 명백하다. 폴리머를 용해하고 따라서 원하는 시간으로 약물을 제공하는 평균분자량을 가진 수용성 폴리머가 사용될 수 있다. 따라서, 삽입물은 원하는 기간 동안 눈에 보유되고 따라서 효과가 있는 삽입물이 제조될 수 있다. 삽입물은 정사각형, 직사각형, 난형, 원형, 도넛, 반원형, 1/4 월형, 등의 형태일 수 있다. 바람직하게는 삽입물이 막대, 도넛, 난형 또는 1/4 월형의 형태이다. 삽입물은 예를들어 약물과 폴리머를 적합한 용매에 용해시키고 용액을 증발시켜 폴리머의 박막을 얻고 그후 세분하여 적당한 크기의 삽입물을 제조함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 별도로 삽입물은 폴리머와 약물을 가열하고 얻어진 혼합물을 성형하여 박막을 형성하여 제조될 수 있다. 바람직하게도, 삽입물은 본 기술에 잘 알려진 성형 또는 압출 공정으로 제조된다. 성형 또는 압출된 생성물을 세분하여 눈에 투여하는데 적합한 크기의 삽입물을 얻을 수 있다. 예를들어, 두께가 약 0.25 mm 내지 15.0 mm인 주조재 또는 압축성형 필름을 세분하여 적합한 삽입물을 얻을 수 있다. 두께가 약 0.5 내지 1.5 mm인 주조 또는 압축 필름의 직사각형 단편을 절단하여 4x5-20 mm의 직사각형 판 또는 필적할만한 크기의 난형과 같은 형태를 얻을 수 있다. 유사하게도, 직경이 약 0.5 내지 1.5 mm인 압출 막대를 적합한 부분으로 절단하여 원하는 양의 폴리머를 제공할 수 있다. 예를들어, 직경 1.0 내지 1.5 mm이고 길이 약 20 mm인 막대가 만족스럽다고 알려져 있다. 삽입물은 또한 사출성형에 의해 바로 형성될 수 있다. 본 발명의 약물을 함유한 안약 삽입물이 매끄럽고 눈에 해가 될 수 있는 예리한 가장자리나 코너가 없이 형성되는 것이 바람직하다. 본 출원에서 매끄럽고 및 예리한 가장자리나 코너란 용어들이 주요 용어이므로, 이들 용어는 삽입물의 사용할 때 눈에 과도한 자극이 일어나지 않는 것을 나타내는데 사용된다.
안약 삽입물은 또한 가소제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 가소제는 물론 눈의 눈물에 완전히 용해될 수 있어야 한다. 언급될 수 있는 적합한 가소제의 일예는 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 트리메틸올 프로판, 디 및 트리프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 슈크로스 등이다. 전형적으로, 이러한 가소제는 안약 삽입물에 약 30 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 가소제는 적어도 약 5% 약 40% 이하의 양으로 존재하는 물이다. 실제 실시에 있어서, 약 10% 내지 약 20%의 물 함량이 바람직하며 그 이유는 삽입물에 원하는 부드러움과 유연성을 쉽게 성취하고 추가할 수 있기 때문이다.
물로 고형 약물을 가소화할 때, 이 생성물이 적어도 약 5%의 물을 빨아 올리고 보다 부드럽고 보다 유연하게 될 때까지 상대습도가 적어도 40%인 공기와 접촉시킨다. 바람직한 일예에서, 공기의 상대습도는 약 60% 내지 약 99%이며 물이 생성물에 약 10% 내지 약 20%의 양으로 존재할 때까지 계속 접촉시킨다.
삽입물에 사용될 수 있는 적합한 수용성 방부제는 나트륨 바이설페이트, 나트륨 티오설페이트, 아스코르베이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 보레이트, 파라벤, 벤질 알코올 및 페닐에탄올이다. 이들 약제는 고형 삽입물의 약 0.001 내지 약 5 중량%, 및 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2%의 양으로 존재할 수 있다.
적합한 수용성 완충제는 알칼리, 알칼리 토류 카보네이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트 등, 이를테면 인산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이다. 이들 약제는 계의 pH 약 5.5 내지 약 8.0 및 특히 약 7 내지 약 8을 얻는데 충분한 양으로; 통상적으로 폴리머의 약 2 중량% 이하로 존재할 수 있다. 삽입물은 수용성 폴리머 약 1 mg 내지 약 100 mg, 보다 구체적으로 약 5 내지 약 50 mg 및 특히 약 5 내지 약 20 mg을 함유할 수 있다. 약물은 삽입물의 약 0.1 내지 약 25 중량% 존재한다.
황반 부종을 치료하고 에방하는 국소 카보닉 안하이드라제 억제제의 청구된 용도는 TRUSOPTR점안약이 포상 황반 부종용 치료제로서 유효한지를 측정하는 연구 주제이었다. 이 연구에서, 양쪽 눈에 포상 황반 부종이 있는 환자에게 단일 요법으로서 TRUSOPTR점안약을 1일 2회 투여하였다. 전처리 플루오레세인 혈관 조영 시험에서, 환자는 초기 통과에서 집중적인 탁한 형광을 유발한 후극에 넓게 걸쳐 확장성 망막 모세관 외부로 염료의 확산 누출을 나타냈다. 중간 통과 중에, 중간 크기의 망막와 낭포(retinal foveal cyst)의 충진이 발생하였다. 40일 후에, 환자에게 플루오레세인 혈관조영을 수행하여 부종에 치료 효과가 있는지 측정하였다. 후처리 플루오레세인 혈관조영은 누출 감소와 일차로 작고 빽빽한 응집 망막 낭포(aggregate retinal cyst) 및 스넬렌(Snellen) 챠트에서 4개 선의 판독 예민성(reading acuity) 개선을 나타냈다.

Claims (28)

  1. 국소성 카보닉 안하이드라제 억제제의 유효량을 눈에 적용시키는 것을 포함하는 황반 부종의 치료방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 I]
    상기식에서
    A는 α 및 β로 정의된 두 개의 탄소원자와 다같이 다음 기이며:
    여기서,
    X는 -S-, -SO- 또는 -CH2-이며;
    Y는 -S-, -O-, 또는 -NR3이며, 여기서 R3는 수소, C1-3알킬, 또는 벤질이며;
    n은 1 또는 2이고;
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 다음 중에서 선택되며;
    1) 수소,
    2) OR5,
    3) -NR6R7,
    4) -NHR10,
    5) 미치환되거나
    a) -OR5,
    b) -CN,
    c) -NR6R7, 또는
    d) -COR8로 치환된, C1-5알킬,
    6) -SO2R11,
    7) -SO2NR6R7, 또는
    8) 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 -할로;
    R1과 R3, 또는 R2와 R4는 다같이 이중결합을 형성하며;
    R1과 R2, 또는 R3와 R4는 다같이
    1) =O, 또는
    2) =NOR12를 나타내며;
    -(CH2)n-의 -CH2- 기의 한가지는 -COR8, -CH2R8, 또는 -CH2COR8로 치환될 수 있으며;
    여기서, R5는
    a) 수소,
    b) 미치환되거나, -OH, 또는
    로 치환된 C1-5알킬,
    c) 미치환되거나 -OH, -NR6R7, -NH-COR8또는 -COR8로 치환된, C1-5알칸오일,
    d) -CO-R9이며,
    여기서 R6와 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 다같이 결합하여 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페라지노와 같은 헤테로사이클을 형성하며,
    여기서 R8은 -OH, -NR6R7또는 C1-5알콕시이며,
    여기서 R9는 -NR6R7또는 피리딜, 이미다졸일, 피라진일, 티아졸일, 티엔일, 또는 옥사졸일과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며,
    여기서 R10은
    a) -SO2NR6R7,
    b) -SO2R11, 또는
    c) -CONR6R7이며,
    여기서 R11은 C1-5알킬이며,
    여기서 R12는 수소 또는 C1-3알킬이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 II]
    상기식에서
    R1은 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
    R2는 H; C1-8알킬; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알킬; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알켄일; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알킨일; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-3알킬(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임); 임의로 NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임)이며; 단 R1과 R2는 두가지 모두 H일 수 없으며; 또는 R1과 R2가 결합하여 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 포화 고리를 형성할 수 있으며 이 고리는 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있거나 임의로 질소에 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-6알킬로 치환될 수 있으며,
    R3는 H; 할로겐; C1-4알킬; C1-8알콕시; C1-8알킬티올; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알콕시; 임의로 R4로 치환된 C1-4알킬이거나: R1과 R3가 단소원자와 다같이 결합하여 이 탄소원자가 미치환되거나 임의로 R4로 치환될 수 있는 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있으며,
    R4는 OH; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7, NR5R6페닐, 또는 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6(여기서, m은 0-2이고 n은 0-2임)으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 C2-4알콕시이며;
    단 R3가 4 위치에 있고 H 또는 할로겐일 때 R1과 R2는 H, 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 이들이 결합하여 포화된 고리일 때 질소는 임의로 H 또는 C1-6알킬로 치환되거나 탄소는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH로 치환되는, C, O, S, N 중에서 임의로 선택된 원자로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7 원 고리를 형성하지 않으며, R3가 5 위치에 있고 H, Cl, Br, 또는 C1-3알킬일 때 R1또는 R2가 H 또는 C1-4알킬일 수 없으며;
    R5와 R6는 같거나 서로 다르며 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬; 임의로 OH, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시 C2-4알콕시; C1-4알콕시 또는 C(=O)R7; 미치환되거나 임의로 OH로 치환된 C3-7알켄일; NR5R6, 또는 C1-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C3-7알킨일; C1-2알킬 C1-3시클로알킬이거나, R5와 R6가 결합하여 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있으며 질소에 C1-4알콕시, C(=O)R7S(=O)mR8, C1-6알킬 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환될 수 있거나 황에 (=O)m(여기서 m은 0-2임)에 의해 치환될 수 있는 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 고리를 형성할 수 있으며,
    R7은 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9, C1-4알콕시로 치환된 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환된 C2-4알콕시; 또는 NR5R6이며,
    R8은 C1-4알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
    R9는 C1-4알킬; C1-4알콕시 아미노, C1-3알킬아미노, 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
    G는 C(=O) 또는 SO2이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 방법:
    상기식에서 R은 -CH2CH3또는 -CH2CH2CH3중에서 선택되며 R1은 CH3O(CH2)2-4중에서 선택된다.
  5. 제 1 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 도르졸아미드, 아세트아졸아미드 및 메타졸아미드를 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 도르졸아미드인 방법.
  7. 국소성 카보닉 안하이드라제 억제제의 유효량을 눈에 적용시키는 것을 포함하는 황반 부종의 예방방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 I]
    상기식에서
    A는 α 및 β로 정의된 두 개의 탄소원자와 다같이 다음 기이며:
    여기서,
    X는 -S-, -SO- 또는 -CH2-이며;
    Y는 -S-, -O-, 또는 -NR3이며, 여기서 R3는 수소, C1-3알킬, 또는 벤질이며;
    n은 1 또는 2이고;
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 다음 중에서 선택되며;
    1) 수소,
    2) OR5,
    3) -NR6R7,
    4) -NHR10,
    5) 미치환되거나
    a) -OR5,
    b) -CN,
    c) -NR6R7, 또는
    d) -COR8로 치환된, C1-5알킬,
    6) -SO2R11,
    7) -SO2NR6R7, 또는
    8) 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 -할로;
    R1과 R3, 또는 R2와 R4는 다같이 이중결합을 형성하며;
    R1과 R2, 또는 R3와 R4는 다같이
    1) =O, 또는
    2) =NOR12를 나타내며;
    -(CH2)n-의 -CH2- 기의 한가지는 -COR8, -CH2R8, 또는 -CH2COR8로 치환될 수 있으며;
    여기서, R5는
    a) 수소,
    b) 미치환되거나, -OH, 또는
    로 치환된 C1-5알킬,
    c) 미치환되거나 -OH, -NR6R7, -NH-COR8또는 -COR8로 치환된, C1-5알칸오일,
    d) -CO-R9이며,
    여기서 R6와 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 다같이 결합하여 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페라지노와 같은 헤테로사이클을 형성하며,
    여기서 R8은 -OH, -NR6R7또는 C1-5알콕시이며,
    여기서 R9는 -NR6R7또는 피리딜, 이미다졸일, 피라진일, 티아졸일, 티엔일, 또는 옥사졸일과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며,
    여기서 R10은
    a) -SO2NR6R7,
    b) -SO2R11, 또는
    c) -CONR6R7이며,
    여기서 R11은 C1-5알킬이며,
    여기서 R12는 수소 또는 C1-3알킬이다.
  9. 제 7 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 II]
    상기식에서
    R1은 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
    R2는 H; C1-8알킬; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알킬; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알켄일; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알킨일; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-3알킬(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임); 임의로 NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임)이며; 단 R1과 R2는 두가지 모두 H일 수 없으며; 또는 R1과 R2가 결합하여 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 포화 고리를 형성할 수 있으며 이 고리는 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있거나 임의로 질소에 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-6알킬로 치환될 수 있으며,
    R3는 H; 할로겐; C1-4알킬; C1-8알콕시; C1-8알킬티올; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알콕시; 임의로 R4로 치환된 C1-4알킬이거나: R1과 R3가 단소원자와 다같이 결합하여 이 탄소원자가 미치환되거나 임의로 R4로 치환될 수 있는 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있으며,
    R4는 OH; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7, NR5R6페닐, 또는 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6(여기서, m은 0-2이고 n은 0-2임)으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 C2-4알콕시이며;
    단 R3가 4 위치에 있고 H 또는 할로겐일 때 R1과 R2는 H, 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 이들이 결합하여 포화된 고리일 때 질소는 임의로 H 또는 C1-6알킬로 치환되거나 탄소는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH로 치환되는, C, O, S, N 중에서 임의로 선택된 원자로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7 원 고리를 형성하지 않으며, R3가 5 위치에 있고 H, Cl, Br, 또는 C1-3알킬일 때 R1또는 R2가 H 또는 C1-4알킬일 수 없으며;
    R5와 R6는 같거나 서로 다르며 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬; 임의로 OH, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시 C2-4알콕시; C1-4알콕시 또는 C(=O)R7; 미치환되거나 임의로 OH로 치환된 C3-7알켄일; NR5R6, 또는 C1-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C3-7알킨일; C1-2알킬 C1-3시클로알킬이거나, R5와 R6가 결합하여 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있으며 질소에 C1-4알콕시, C(=O)R7S(=O)mR8, C1-6알킬 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환될 수 있거나 황에 (=O)m(여기서 m은 0-2임)에 의해 치환될 수 있는 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 고리를 형성할 수 있으며,
    R7은 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9, C1-4알콕시로 치환된 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환된 C2-4알콕시; 또는 NR5R6이며,
    R8은 C1-4알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
    R9는 C1-4알킬; C1-4알콕시 아미노, C1-3알킬아미노, 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
    G는 C(=O) 또는 SO2이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 방법:
    상기식에서 R은 -CH2CH3또는 -CH2CH2CH3중에서 선택되며 R1은 CH3O(CH2)2-4중에서 선택된다.
  11. 제 7 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 도르졸아미드, 아세트아졸아미드 및 메타졸아미드인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 도르졸아미드인 방법.
  13. 국소성 카보닉 안하이드라제 억제제의 유효량을 눈에 적용시키는 것을 포함하는 연령-관련 황반 퇴화의 치료방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 도르졸아미드, 아세트아졸아미드 및 메타졸아미드를 포함하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 도르졸아미드인 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 I]
    상기식에서
    A는 α 및 β로 정의된 두 개의 탄소원자와 다같이 다음 기이며:
    여기서,
    X는 -S-, -SO- 또는 -CH2-이며;
    Y는 -S-, -O-, 또는 -NR3이며, 여기서 R3는 수소, C1-3알킬, 또는 벤질이며;
    n은 1 또는 2이고;
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 다음 중에서 선택되며;
    1) 수소,
    2) OR5,
    3) -NR6R7,
    4) -NHR10,
    5) 미치환되거나
    a) -OR5,
    b) -CN,
    c) -NR6R7, 또는
    d) -COR8로 치환된, C1-5알킬,
    6) -SO2R11,
    7) -SO2NR6R7, 또는
    8) 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 -할로;
    R1과 R3, 또는 R2와 R4는 다같이 이중결합을 형성하며;
    R1과 R2, 또는 R3와 R4는 다같이
    1) =O, 또는
    2) =NOR12를 나타내며;
    -(CH2)n-의 -CH2- 기의 한가지는 -COR8, -CH2R8, 또는 -CH2COR8로 치환될 수 있으며;
    여기서, R5는
    a) 수소,
    b) 미치환되거나, -OH, 또는
    로 치환된 C1-5알킬,
    c) 미치환되거나 -OH, -NR6R7, -NH-COR8또는 -COR8로 치환된, C1-5알칸오일,
    d) -CO-R9이며,
    여기서 R6와 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 다같이 결합하여 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페라지노와 같은 헤테로사이클을 형성하며,
    여기서 R8은 -OH, -NR6R7또는 C1-5알콕시이며,
    여기서 R9는 -NR6R7또는 피리딜, 이미다졸일, 피라진일, 티아졸일, 티엔일, 또는 옥사졸일과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며,
    여기서 R10은
    a) -SO2NR6R7,
    b) -SO2R11, 또는
    c) -CONR6R7이며,
    여기서 R11은 C1-5알킬이며,
    여기서 R12는 수소 또는 C1-3알킬이다.
  17. 제 13 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 II]
    상기식에서
    R1은 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
    R2는 H; C1-8알킬; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알킬; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알켄일; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알킨일; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-3알킬(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임); 임의로 NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임)이며; 단 R1과 R2는 두가지 모두 H일 수 없으며; 또는 R1과 R2가 결합하여 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 포화 고리를 형성할 수 있으며 이 고리는 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있거나 임의로 질소에 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-6알킬로 치환될 수 있으며,
    R3는 H; 할로겐; C1-4알킬; C1-8알콕시; C1-8알킬티올; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알콕시; 임의로 R4로 치환된 C1-4알킬이거나: R1과 R3가 단소원자와 다같이 결합하여 이 탄소원자가 미치환되거나 임의로 R4로 치환될 수 있는 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있으며,
    R4는 OH; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7, NR5R6페닐, 또는 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6(여기서, m은 0-2이고 n은 0-2임)으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 C2-4알콕시이며;
    단 R3가 4 위치에 있고 H 또는 할로겐일 때 R1과 R2는 H, 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 이들이 결합하여 포화된 고리일 때 질소는 임의로 H 또는 C1-6알킬로 치환되거나 탄소는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH로 치환되는, C, O, S, N 중에서 임의로 선택된 원자로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7 원 고리를 형성하지 않으며, R3가 5 위치에 있고 H, Cl, Br, 또는 C1-3알킬일 때 R1또는 R2가 H 또는 C1-4알킬일 수 없으며;
    R5와 R6는 같거나 서로 다르며 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬; 임의로 OH, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시 C2-4알콕시; C1-4알콕시 또는 C(=O)R7; 미치환되거나 임의로 OH로 치환된 C3-7알켄일; NR5R6, 또는 C1-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C3-7알킨일; C1-2알킬 C1-3시클로알킬이거나, R5와 R6가 결합하여 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있으며 질소에 C1-4알콕시, C(=O)R7S(=O)mR8, C1-6알킬 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환될 수 있거나 황에 (=O)m(여기서 m은 0-2임)에 의해 치환될 수 있는 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 고리를 형성할 수 있으며,
    R7은 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9, C1-4알콕시로 치환된 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환된 C2-4알콕시; 또는 NR5R6이며,
    R8은 C1-4알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
    R9는 C1-4알킬; C1-4알콕시 아미노, C1-3알킬아미노, 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
    G는 C(=O) 또는 SO2이다.
  18. 제 13 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 방법:
    상기식에서 R은 -CH2CH3또는 -CH2CH2CH3중에서 선택되며 R1은 CH3O(CH2)2-4중에서 선택된다.
  19. 국소성 카보닉 안하이드라제 억제제의 유효량을 눈에 적용시키는 것을 포함하는 연령-관련 황반 퇴화의 예방방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 도르졸아미드, 아세트아졸아미드 및 메타졸아미드를 포함하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 도르졸아미드인 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 I]
    상기식에서
    A는 α 및 β로 정의된 두 개의 탄소원자와 다같이 다음 기이며:
    여기서,
    X는 -S-, -SO- 또는 -CH2-이며;
    Y는 -S-, -O-, 또는 -NR3이며, 여기서 R3는 수소, C1-3알킬, 또는 벤질이며;
    n은 1 또는 2이고;
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 다음 중에서 선택되며;
    1) 수소,
    2) OR5,
    3) -NR6R7,
    4) -NHR10,
    5) 미치환되거나
    a) -OR5,
    b) -CN,
    c) -NR6R7, 또는
    d) -COR8로 치환된, C1-5알킬,
    6) -SO2R11,
    7) -SO2NR6R7, 또는
    8) 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 -할로;
    R1과 R3, 또는 R2와 R4는 다같이 이중결합을 형성하며;
    R1과 R2, 또는 R3와 R4는 다같이
    1) =O, 또는
    2) =NOR12를 나타내며;
    -(CH2)n-의 -CH2- 기의 한가지는 -COR8, -CH2R8, 또는 -CH2COR8로 치환될 수 있으며;
    여기서, R5는
    a) 수소,
    b) 미치환되거나, -OH, 또는
    로 치환된 C1-5알킬,
    c) 미치환되거나 -OH, -NR6R7, -NH-COR8또는 -COR8로 치환된, C1-5알칸오일,
    d) -CO-R9이며,
    여기서 R6와 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-5알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 다같이 결합하여 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페라지노와 같은 헤테로사이클을 형성하며,
    여기서 R8은 -OH, -NR6R7또는 C1-5알콕시이며,
    여기서 R9는 -NR6R7또는 피리딜, 이미다졸일, 피라진일, 티아졸일, 티엔일, 또는 옥사졸일과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며,
    여기서 R10은
    a) -SO2NR6R7,
    b) -SO2R11, 또는
    c) -CONR6R7이며,
    여기서 R11은 C1-5알킬이며,
    여기서 R12는 수소 또는 C1-3알킬이다.
  23. 제 19 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 방법:
    [화학식 II]
    상기식에서
    R1은 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
    R2는 H; C1-8알킬; OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알킬; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알켄일; 미치환되거나 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 C3-7알킨일; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-3알킬(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임); 임의로 NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, m 은 0-2이며 n은 0-2임)이며; 단 R1과 R2는 두가지 모두 H일 수 없으며; 또는 R1과 R2가 결합하여 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 포화 고리를 형성할 수 있으며 이 고리는 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있거나 임의로 질소에 NR5R6, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬 또는 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-6알킬로 치환될 수 있으며,
    R3는 H; 할로겐; C1-4알킬; C1-8알콕시; C1-8알킬티올; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-8알콕시; 임의로 R4로 치환된 C1-4알킬이거나: R1과 R3가 단소원자와 다같이 결합하여 이 탄소원자가 미치환되거나 임의로 R4로 치환될 수 있는 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있으며,
    R4는 OH; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C1-4알킬; C1-4알콕시; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7, NR5R6페닐, 또는 미치환되거나 임의로 OH, (CH2)nNR5R6, 할로겐, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C(=O)R7, S(=O)mR8또는 SO2NR5R6(여기서, m은 0-2이고 n은 0-2임)으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 C2-4알콕시이며;
    단 R3가 4 위치에 있고 H 또는 할로겐일 때 R1과 R2는 H, 임의로 OH, C1-6알콕시, C2-6알콕시카르보닐로 치환된 C1-6알킬이 아니거나, 이들이 결합하여 포화된 고리일 때 질소는 임의로 H 또는 C1-6알킬로 치환되거나 탄소는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 OH로 치환되는, C, O, S, N 중에서 임의로 선택된 원자로 구성된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7 원 고리를 형성하지 않으며, R3가 5 위치에 있고 H, Cl, Br, 또는 C1-3알킬일 때 R1또는 R2가 H 또는 C1-4알킬일 수 없으며;
    R5와 R6는 같거나 서로 다르며 H; C1-4알킬; 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬; 임의로 OH, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시 C2-4알콕시; C1-4알콕시 또는 C(=O)R7; 미치환되거나 임의로 OH로 치환된 C3-7알켄일; NR5R6, 또는 C1-4알콕시; 미치환되거나 임의로 OH, NR5R6, 또는 C1-4알콕시로 치환된 C3-7알킨일; C1-2알킬 C1-3시클로알킬이거나, R5와 R6가 결합하여 미치환되거나 임의로 탄소에 OH, (=O), 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7, C1-6알킬, 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시 C(=O)R7으로 치환된 C1-6알킬로 치환될 수 있으며 질소에 C1-4알콕시, C(=O)R7S(=O)mR8, C1-6알킬 또는 임의로 OH, 할로겐, C1-4알콕시, C(=O)R7으로 치환될 수 있거나 황에 (=O)m(여기서 m은 0-2임)에 의해 치환될 수 있는 O, S, C 또는 N 중에서 선택된 5 또는 6 원자의 고리를 형성할 수 있으며,
    R7은 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R9, C1-4알콕시로 치환된 C1-8알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐 또는 C1-4알콕시로 치환된 C2-4알콕시; 또는 NR5R6이며,
    R8은 C1-4알킬; 임의로 OH, NR5R6, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C(=O)R7으로 치환된 C2-4알킬이며,
    R9는 C1-4알킬; C1-4알콕시 아미노, C1-3알킬아미노, 또는 디-C1-3알킬아미노이고;
    G는 C(=O) 또는 SO2이다.
  24. 제 19 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제가 다음 식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 방법:
    상기식에서 R은 -CH2CH3또는 -CH2CH2CH3중에서 선택되며 R1은 CH3O(CH2)2-4중에서 선택된다.
  25. 제 1 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제를 안과학적으로 허용되는 담체내 0.01 내지 5% 용액으로서 투여하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제를 안과학적으로 허용되는 담체내 0.5 내지 2% 용액으로서 투여하는 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제를 1일 2회 투여하는 방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 카보닉 안하이드라제 억제제를 1일 3회 투여하는 방법.
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