ES2199348T4 - Uso de inhibidores de carbonico anhidrasa para el tratamiento del edema macular. - Google Patents

Abstract

SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR Y/O PREVENIR EL EDEMA MACULAR EN LA DEGENERACION MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION TOPICA AL OJO DE INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA.

Description

Uso de inhibidores de carbónico anhidrasa para el tratamiento del edema macular.

Fundamentos de la invención

El edema macular es la hinchazón en el interior de la retina dentro de la zona visual central críticamente importante junto al polo posterior del ojo. Una acumulación de fluido en el interior de la retina tiende a distraer los elementos neurales unos de los otros y de su suministro de sangre local, creando una dormancia de función visual en el área. Usualmente, el proceso es autolimitativo, pero da como resultado ocasionalmente una invalidez visual permanente. En casos frecuentes, la hinchazón puede durar muchos meses en aclararse. El mecanismo preciso mediante el cual la hinchazón se inicia es desconocido, pero es probable que ciertas toxinas metabólicas naturales puedan jugar un papel importante en el proceso de la enfermedad. La hinchazón puede ser igualmente la consecuencia de la implantación de lentes de plástico después de cirugía de cataratas, particularmente si existe una recámara en la cápsula de la lente que segrega el gel vítreo desde la cámara anterior llena de fluido. El edema macular de larga duración después de la cirugía de cataratas es una de las situaciones más frustantes en toda la oftalmología, y es notablemente común.

Cox y otros, informó por primera vez, en Arch. Ophtalmol., vol. 106, págs. 1190-95, (Sept. 1988), que la acetazolamida (DIAMOX^{R}) puede causar la resolución del edema macular crónico producido por diversas causas. En este estudio, 16 de 41 pacientes mostraron una respuesta reproducible al medicamento con parcial o completa resolución del edema y mejora de la agudeza visual. El efecto terapéutico se produjo en más de la mitad de los pacientes con enfermedad retinal externa o uveitis heredada, pero en ninguno con trastornos vasculares retinales primarios. Estudios adicionales han corroborado los hallazgos de Cox con acetazolamida (Fishman y otros, Arch. Ophtalmol., vol. 107, págs, 1445-1452, (1989) y Chen y otros, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., vol. 31, págs. 1914-1918, (1991)) y otros han usado el inhibidor de carbónico anhidrasa metazolamida (Fishman y otros, Arch. Ophtalmol., vol. 111, págs. 1640-1646, (1993)).

Los estudios de pacientes que han probado responder al tratamiento con acetazolamida, muestran, típicamente, disfunción de células epiteliales del pigmento. Estas células, las cuales revisten la capa más interna del coroide, tienen proyecciones de tipo de vellos que se entrecruzan con los fotorreceptores retinales. Esta asociación flexible pero íntima entre las células epiteliales del pigmento y los fotorreceptores es de importancia crítica para la salud retinal. Los fotorreceptores son altamente activos metabólicamente y producen productos residuales a una gran velocidad. Los vellos epiteliales del pigmento, absorben, típicamente, catabolitos, regeneran el foto pigmento y proporcionan nutrientes a través de su red vascular de coriocapilares íntimamente asociados. La angiografía mediante fluoresceína del epitelio del pigmento en individuos con edema macular que han mostrado responder a la acetazolamida, demuestra la pérdida de colorante dentro del área del fotoreceptor. Esta pérdida está inhibida por el tratamiento con acetazolamida.

Existe un cierto número de teorias para mostrar cómo los inhibidores carbónico anhidrasa (CAI) podrían actuar sobre el edema macular; sin embargo, ninguna de ellas lo han demostrado de manera concluyente. Existen al menos 14 subtipos etiológicos diferentes de edema macular, y es probable que algunos prueben responder más al tratamiento con CAI tópico que otros tipos. Algunos de los estudios anteriormente mencionados establecen una base para ello.

Otro estado crónico incluso más común del que se ha supuesto típicamente que es irreversible, es la degeneración macular. La degeneración macular es la causa más común para contraer la ceguera legal. En lugar de la acumulación de fluido en la retina exterior, tiende a acumularse acumulaciones duras de lipofuscina, un producto residual metabólico, entre los fotorreceptores y los vellos del epitelio del pigmento de la retina. Estas acumulaciones aumentan gradualmente, y en su fase patológica temprana crean acumulaciones discretas conocidas como "drusen". Se piensa que la lipofuscina se acumula como resultado de un proceso conocido como apoptosis, un desgajamiento de los elementos fotorreceptores. El desprendimiento de los componentes celulares de los fotorreceptores se produce constantemente en una retina sana. Un buen metabolismo epitelial del pigmento retinal asegura, generalmente, una rápida eliminación de dichos subproductos catabólicos de visión. Es interesante considerar que una circulación local mejorada o una estabilización del gradiente de pH de la membrana podría retardar o prevenir la acumulación de lipofuscina. Conforme los "drusen" se acumulan en número y comienzan a coalescer, vastas áreas de fotorreceptores retinales llegan a soltarse de manera permanente de sus vellos epiteliales del pigmento retinal próximos. Las secciones de retina así afectadas se vuelven ciegas. La mayor propensión entre la población de edad es hacia la acumulación de "drusen" en el área muy central de visión, la mácula. La terapia actual carece de toda base científica clínica substantiva en cuanto a un pretendido procedimiento de tratamiento con cinc en forma de comprimidos. En consecuencia, un procedimiento de tratamiento y/o de prevención de la degeneración macular relacionada con la edad sería bien recibido por la comunidad médica.

Resumen de la invención

Se ha encontrado ahora que medicamentos dentro de la clase de los inhibidores carbónico anhidrasa (CAI), cuando se administran tópicamente, son útiles en el tratamiento y/o la prevención del edema macular y la degeneración macular relacionada con la edad (ARMD). Los CAI incluyen medicamentos tales como dorzolamida, acetazolamida, metazolamida y otros compuestos que se encuentran descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.153.192, 5.300.499, 4.797.413, 4.386.098, 4.416.890 y 4.426.388; y en la Solicitud de Patente pendiente 93/16701. Los compuestos descritos en estas solicitudes, si son capaces de ser formulados como un agente tópico, se considerarían como eficaces en el tratamiento aquí expuesto. La dorzolamida, clorhidrato de S,S-5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno-[2,3-b]tiopiran-2-sulfonaimida-7,7-dióxido y su trans enatiómero, son útiles en el tratamiento de la hipertensión ocular asociada con glaucoma. Los CAI manifiestan su actividad mediante la inhibición de la enzima, carbónico anhidrasa, e impidiendo su contribución a la formación de humor acuoso obtenido vía carbónico anhidrasa. Los CAI bloquean o impiden su vía de entrada de flujo mediante la inhibición de la carbónico anhidrasa. La dorzolamida, también conocida mediante su marca comercial, TRUSOPT^{R}, es el primer CAI eficaz tópicamente para uso clínico.

La presente invención está dirigida al uso de una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de carbónico anhidrasa tópico para la fabricación de un medicamento para aplicación tópica para el tratamiento o la prevención del edema macular o la degeneración macular relacionada con la edad. En particular, se ha encontrado que la dorzolamida puede mejorar de manera eficaz la visión de pacientes que sufren de edema macular.

En particular, el procedimiento de tratamiento y/o prevención del edema macular y la degeneración macular comprende la administración tópica de un compuesto que tiene la fórmula:

1

en la que A conjuntamente con los dos átomos de carbono indicados como \alpha y \beta es el grupo:

2

en el que:

X es -S-, -SO-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;

Y es -S-, -O-, o -NR^{3}- en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1-3}, o bencilo;

n es 1 ó 2;

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} están independientemente seleccionados entre:

1)

hidrógeno,

2)

OR^{5} en el que R^{5} es:

a)

hidrógeno,

b)

alquilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con -OH, o

3

en la que R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}, o unidos conjuntamente forman un heterociclo con el nitrógeno al cual están unidos tal como piperidino, morfolino, o piperacino,

c)

alcanoilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con -OH, -NR^{6}R^{7}, -NH-COR^{8} o -COR^{8} en las que R^{8} es -OH, -NR^{6}R^{7} o alcoxi de C_{1-5},

d)

-CO-R^{9}, en el que R^{9} es -NR^{6}R^{7} o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros tal como piridilo, imidazolilo, piracinilo, tiazolilo, tienilo, u oxazolilo;

3)

-NR^{6}R^{7},

4)

-NHR^{10} en el que R^{10} es:

a)

-SO_{2}NR^{6}R^{7},

b)

-SO_{2}R^{11}, en el que R^{11} es alquilo de C_{1-5}, o

c)

-CONR^{6}R^{7},

5)

alquilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con:

a)

-OR^{5},

b)

-CN,

c)

-NR^{6}R^{7}, o

d)

-COR^{8},

6)

-SO_{2}R^{11},

7)

-SO_{2}NR^{6}R^{7}, o

8)

-halo, tal como cloro, bromo o fluoro;

R^{1} y R^{3}, o R^{2} y R^{4} tomadas conjuntamente representan un doble enlace;

R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomadas conjuntamente representan:

1)

=O, o

2)

=NOR^{12} en donde R^{12} es hidrógeno o alquilo de C_{1-3}; y uno de los grupos -CH_{2}- de -(CH_{2})_{n}- puede substituirse con -COR^{8}, -CH_{2}R^{8}, o -CH_{2}COR^{8}, o una sal farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la fórmula I se describen y preparan mediante procedimientos establecidos en la Patente de EE.UU. No. 4.797.413.

Adicionalmente, el procedimiento comprende la administración tópica de un compuesto de tiofeno sulfonamida que tiene la fórmula:

4

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:

R_{1} es H; alquilo de C_{1-4}; alquilo de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7};

R_{2} es H; alquilo de C_{1-8}; alquilo de C_{2-8} substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alquenilo de C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de C_{1-4}; alquinilo de C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de C_{1-4}; alquilo de C_{1-3} substituido con fenilo o heteroarilo que puede estar no substituido u opcionalmente substituido con OH, C(H_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es 0-2; alcoxi de C_{2-4} opcionalmente substituido con NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; fenilo, o heteroarilo, no substituido u opcionalmente substituido con OH, (CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es 0-2; con la condición de que R_{1} y R_{2} no pueden ser ambos H; o R_{1} y R_{2} pueden unirse para formar un anillo saturado de 5 ó 6 átomos seleccionado entre O, S, C o N que puede estar no substituido u opcionalmente substituido sobre el carbono con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6}, alquilo de C_{1-6} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, o sobre nitrógeno con NR_{5}R_{6}, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6} o alquilo de C_{2-6} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, o C(=O)R_{7}.

R_{3} es H; halógeno; alquilo de C_{1-4}; alcoxi de C_{1-8}; alquiltiol de C_{1-8}; alcoxi de C_{2-8} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alquilo de C_{1-4} opcionalmente substituido con R_{4}; o R_{1} y R_{3} pueden unirse conjuntamente con átomos de carbono para formar un anillo de desde 5 hasta 7 miembros, en los cuales dichos átomos de carbono pueden estar no substituidos u opcionalmente substituidos con R_{4}.

R_{4} es OH; alquilo de C_{1-4} no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alcoxi de C_{1-4}; alcoxi de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}, fenilo, o heteroarilo, no substituido u opcionalmente substituido con OH, (CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es 0-2;

con la condición de que cuando R_{3} esté en la posición 4 y sea H o halógeno, en ese caso R_{1} y R_{2} no son H, alquilo de C_{1-6} opcionalmente substituido con OH, alcoxi de C_{1-6}, alcoxicarbonilo de C_{2-6}, ni están unidos para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, que comprende átomos seleccionados entre C, O, S, N en el que dicho nitrógeno, cuando está saturado está opcionalmente substituido con H o alquilo de C_{1-6} o en el que dicho carbono está opcionalmente substituido con alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} o OH, y cuando R_{5} está en la posición 5 y es H, Cl, Br, o alquilo de C_{1-3}, en ese caso, ni R_{1} ni R_{2} pueden ser H o alquilo de C_{1-4}.

R_{5} y R_{6} son el mismo o diferentes y son H; alquilo de C_{1-4}; alquilo de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alcoxi de C_{1-4}; alcoxi de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, halógeno; alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alquenilo de C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido con OH; NR_{5}R_{6} o alcoxi de C_{1-4}; alquinilo de C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de C_{1-4}; alquilo de C_{1-2}; cicloalquilo de C_{1-3}, o R_{5} y R_{6} pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 átomos seleccionado entre O, S, C o N que puede estar no substituido u opcionalmente substituido sobre el carbono con OH, (=O), halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6}, alquilo de C_{1-6} opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7} o sobre nitrógeno con alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, alquilo de C_{1-6} o alquilo de C_{2-6} opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7} o sobre azufre mediante (=O)_{m} en donde m es 0-2.

R_{7} es alquilo de C_{1-8}; alquilo de C_{1-8} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{9}; alcoxi de C_{1-4}; alcoxi de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno o alcoxi de C_{1-4}; o NR_{5}R_{6}.

R_{8} es alquilo de C_{1-4}; alquilo de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}.

R_{9} es alquilo de C_{1-4}; alcoxi de C_{1-4}amino, alquilo de C_{1-3}amino, o di-alquilo de C_{1-3}amino; y

G es C(=O) o SO_{2}.

Los compuestos de la fórmula II se describen y preparan mediante procedimientos establecidos en la Patente de EE.UU. No. 5.153.192.

Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen compuestos de la fórmula:

5

y

6

en las que R está seleccionado entre -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}CH_{2}CH_{3} y R^{1} está seleccionado entre CH_{3}O(CH_{2})_{2-4} o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que los CAI, cuando se administran tópicamente, pueden resolver edemas maculares de diversas causas. Se ha encontrado que un paciente fue rápidamente capaz de mejorar la agudeza visual, tal como se determinó por un incremento del número de lineas del paciente que fue capaz de leer sobre una lámina para determinar la visión estándar después de 40 días de tratamiento tópico con un CAI.

La investigación se realizó usando TRUSOPT^{R}, un inhibidor de carbónico anhidrasa particular. Es un compuesto conocido útil para la reducción de la presión intraocular tal como se describe en la Patente de EE.UU. No. 4.797.413.

El CAI usado se administra, preferiblemente, en la forma de composiciones farmacéuticas oftálmicas adaptadas para administración tópica al ojo tal como soluciones, ungüentos o como un inserto sólido. Las formulaciones de este compuesto pueden contener desde 0,01 hasta 5% y, especialmente, 0,5 hasta 2% de medicamento. Pueden usarse dosis superiores, tales como, por ejemplo, de aproximadamente 10% o dosis inferiores, siempre y cuando la dosis sea eficaz en incrementar la velocidad de flujo sanguíneo. Para una dosis única, se aplica al ojo humano desde entre 0,001 hasta 5,0 mg, preferiblemente 0,005 hasta 2,0 mg, y especialmente 0,005 hasta 1,0 mg, del compuesto.

La preparación farmacéutica que contiene el compuesto puede mezclarse de manera conveniente con un vehículo orgánico farmacéuticamente no tóxico, o con un vehículo inorgánico farmacéuticamente no tóxico. Los vehículos aceptables farmacéuticamente típicos son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua tales como alcanoles o aralcanoles inferiores, aceites vegetales, polialquilenoglicoles, vaselinas, etilcelulosa, oleato de etilo, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, miristato de isopropilo y otros vehículos aceptables usados convencionalmente. Igualmente, la preparación farmacéutica puede contener substancias auxiliares no tóxicas tales como emulsificantes, conservantes, agentes humectantes, agentes para dar cuerpo y similares, tales como, por ejemplo, polietileno glicoles 200, 300, 400 y 600, carboceras 1.000, 1.55, 4.000, 6.000 y 10.000, componentes bacterianos tales como compuestos de amonio cuaternario, sales fenilmercúricas conocidas por poseer propiedades esterilizantes y las cuales no son perjudiciales durante su uso, timerosal, metil y propil paraben, alcohol bencílico, fenil etanol, ingredientes tamponantes tales como tampones de borato sódico, acetato sódico, gluconato, y otros ingredientes convencionales tales como monolaurato de sorbitano, trietanolamina, oleato, monopalmitato de polioxietileno sorbitano, sulfosuccinato de dioctil sódico, monotioglicerol, tiosorbitol, ácido etilenodiamino tetraacético, y similares. Adicionalmente, pueden usarse vehículos oftálmicos adecuados como medios de soporte para los presentes fines incluyendo sistemas de vehículos de tampón de fosfato convencionales, vehículos de ácido bórico isotónicos, vehículos de cloruro sódico isotónicos, vehículos de borato sódico isotónicos, y similares. Igualmente, la preparación farmacéutica puede presentarse en la forma de un inserto sólido. Por ejemplo, puede usarse un polímero soluble en agua sólido como el vehículo para el medicamento. El polímero usado para formar el inserto puede ser cualquier polímero no tóxico soluble en agua, por ejemplo, derivados de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, (hidroxialquilo inferior) celulosa, hidroxietil celulosa, hidropripropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa; acrilatos tales como sales del ácido poliacrílico, etilacrilatos, polioctilamidas; productos naturales tales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, karaya, condrio, agar, goma arábiga; derivados del almidón tales como acetato de almidón, éteres de hidroximetil almidón, hidroxipropil almidón, así como otros derivados sintéticos tales como alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, polivinil metil éter, óxido de polietileno, carbopol neutralizado y goma xantano, y mezclas de dichos polímeros.

Preferiblemente, el inserto sólido se prepara a partir de derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa o hidroxipropilmetil celulosa o a partir de otros materiales sintéticos tales como alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, óxido de polietileno o polivinil metil éter. La hidroxipropil celulosa, uno de los polímeros preferidos para la preparación del inserto, se encuentra disponible en diversas formas polímeras, todas las cuales son adecuadas en la preparación de estos insertos. De acuerdo con ello, el producto comercializado por Hercules, Inc de Wilmington, Delaware, bajo el nombre comercial KLUCEL^{R} tal como KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF y EF, los cuales están destinados para alimento de uso farmacéutico, son particularmente útiles. El peso molecular de estos polímeros útiles para los fines aquí descritos pueden ser de al menos 30.000 hasta aproximadamente 1.000.000 o más. De manera similar, puede usarse un polímero de óxido de etileno que tenga un peso molecular de hasta 5.000.000 o superior, y preferiblemente 100.000 hasta 5.000.000. Además, por ejemplo, POLYOX^{R} un polímero suministrado por la Union Carbide Co., puede usarse con un peso molecular de aproximadamente 50.000 hasta 5.000.000 o más, preferiblemente 3.000.000 hasta 4.000.000. Otros polímeros específicos que son útiles, son la polivinil pirrolidona con un peso molecular de desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 1.000.000 o más, preferiblemente hasta aproximadamente 350.000 y especialmente aproximadamente 20.000 hasta 60.000; alcohol polivinílico con un peso molecular de desde aproximadamente 30.000 hasta 1.000.000 o más, particularmente 400.000 y especialmente desde aproximadamente 100.000 hasta aproximadamente 200.000; hidroxipropilmetil celulosa con un peso molecular de desde aproximadamente 10.000 hasta 1.000.000 o más, particularmente hasta aproximadamente 200.000 y especialmente aproximadamente 80.000 hasta aproximadamente 125.000; metilcelulosa con un peso molecular de desde aproximadamente 10.000 hasta 1.000.000 o más, particularmente hasta aproximadamente 200.000 y especialmente aproximadamente 50 hasta 100.000; y CARBOPOL^{R} (polímero carboxivinílico) de B.F. Goodrich and Co., designado como grados 934.940 y 941.

Resulta evidente para los fines de esta invención que el tipo y peso molecular del polímero no es crítico. Puede usarse cualquier polímero soluble en agua que contenga un peso molecular promedio que proporcione la disolución del polímero y, en consecuencia, del medicamento en cualquier duración de tiempo deseada. Por ello, los insertos pueden prepararse con el fin de permitir la retención y, en consecuencia, la eficacia en el ojo durante cualquier período deseado. El inserto puede presentarse en la forma de un cuadrado, rectángulo, oval, círculo, buñuelo, semicírculo, en forma de 1/4 de luna, y similares. Preferiblemente, el inserto se presenta en la forma de una varilla, buñuelo, oval o 1/4 de luna. El inserto puede prepararse fácilmente, por ejemplo, mediante la disolución del medicamento y del polímero en un disolvente adecuado y evaporación de la solución para proporcionar una película fina del polímero, el cual, a continuación, se subdivide para preparar insertos del tamaño apropiado. Como alternativa, el inserto puede prepararse mediante calentamiento del polímero y el medicamento y moldeo de la mezcla resultante para formar una película fina. Preferiblemente, los insertos se preparan mediante procedimientos de moldeo o extrusión bien conocidos en la técnica. A continuación, el producto moldeado o extruido puede subdividirse para proporcionar insertos del tamaño adecuado para administración en el ojo. El inserto puede ser de cualquier tamaño adecuado para ajustarse fácilmente en el ojo. Por ejemplo, películas moldeadas por colada o compresión conteniendo unos espesores de aproximadamente 0,25 mm hasta 15,0 mm, pueden subdividirse para obtener insertos adecuados. Segmentos rectangulares de la película colada o comprimida conteniendo un espesor entre aproximadamente 0,5 y 1,5 mm pueden cortarse para proporcionar formas tales como placas rectangulares de 4x5-20 mm u ovales de tamaño comparable. De manera similar, varillas extruidas conteniendo un diámetro entre aproximadamente 0,5 y 1,5 mm pueden cortarse en secciones adecuadas para proporcionar la cantidad deseada de polímero. Por ejemplo, se ha encontrado que son satisfactorias varillas de 1,0 a 1,5 mm de diámetro y de aproximadamente 20 mm de longitud. Igualmente, los insertos pueden directamente formarse mediante moldeo por inyección. Se prefiere que los insertos oftálmicos que contienen el medicamento de la presente invención se formen de manera tal que sean suaves y no tengan ningún borde o esquina agudo que pudiera ocasionar daños al ojo. Puesto que el término suave y bordes o esquinas agudos son términos subjetivos, en esta solicitud estos términos se usan para indicar que no debe resultar una irritación excesiva del ojo como consecuencia del uso del inserto.

Los insertos medicinales oculares pueden contener igualmente plastificantes, agentes tamponantes y conservantes. Los plastificantes adecuados para este fin deben ser, por supuesto, completamente solubles en los fluidos lagrimales del ojo. Los ejemplos de plastificantes adecuados que podrían mencionarse son agua, polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, di- y tripropilenglicol, hidroxipropilsacarosa y similares. Típicamente, dichos plastificantes pueden presentarse en el inserto oftálmico en una cantidad que varía desde 1 hasta aproximadamente 30% en peso. Un plastificante particularmente preferido es el agua, el cual está presente en cantidades de al menos aproximadamente 5% hasta aproximadamente 40%. En la práctica actual, un contenido en agua de desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% es el preferido ya que esta puede realizarse fácilmente y agrega la blandura y plegabilidad deseadas al inserto.

Cuando se plastifica el producto medicinal sólido con agua, el producto se pone en contacto con aire que tiene una humedad relativa de al menos 40% hasta que dicho producto captura al menos aproximadamente 5% de agua y se vuelve más blando y más plegable. En una realización preferida, la humedad relativa del aire es desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99% y el contacto se continua hasta que el agua está presente en el producto en cantidades de desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20%.

Los conservantes solubles en agua que pueden usarse en el inserto son bisulfato sódico, tiosulfato sódico, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, parabenes, alcohol bencílico y feniletanol. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades de desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 5% en peso del inserto sólido, y preferiblemente aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 2%.

Los agentes tamponantes solubles en agua adecuados son carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos alcalinos, y alcalinotérreos, y similares, tales como fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato sódico. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para obtener un pH del sistema de entre aproximadamente 5,5 hasta aproximadamente 8,0 y especialmente aproximadamente 7 hasta aproximadamente 8; usualmente hasta aproximadamente 2% en peso del polímero. El inserto puede contener desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg del polímero soluble en agua, más particularmente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg y especialmente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 mg. El medicamento está presente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 25% en peso del inserto.

El uso reivindicado de inhibidores carbónico anhidrasa tópicos para tratar y prevenir el edema macular ha sido el sujeto de un estudio para determinar los casos en que las gotas TRUSOPT^{R} fueron eficaces como un tratamiento para el edema macular cistoide. En el estudio, se administró a un sujeto con edema macular cistoide en ambos ojos gotas para ojos TRUSOPT^{R} dos veces al día como monoterapia. Durante el examen mediante angiografía mediante fluoresceína pre-tratamiento, el paciente presentó en el tránsito precoz una pérdida difusa de color fuera de los capilares retinales ectásicos que se difundía sobre el polo posterior induciendo una fluorescencia difusa intensiva. Durante el tránsito medio, se produjeron quistes foveolados retinales de tamaño medio. Después de 40 días, el paciente se sometió a angiografía mediante fluoresceína para determinar si la terapia había tenido algún efecto sobre el edema. La angiografía mediante fluoresceína post-tratamiento presentó una pérdida reducida y fundamentalmente quistes retinales agregados pequeños y empaquetados, así como una mejora en la agudeza de lectura de cuatro lineas en la lámina de Snellen.

Claims (12)

1. Uso de una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de carbónico anhidrasa tópico para la fabricación de un medicamento para aplicación tópica para el tratamiento o la prevención del edema macular o la degeneración macular relacionada con la edad.

2. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa es un compuesto que tiene la fórmula:

7

en la que A conjuntamente con los dos átomos de carbono indicados como \alpha y \beta es el grupo:

8

en el que:

X es -S-, -SO-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;

Y es -S-, -O-, o -NR^{3}- en donde R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1-3}, o bencilo;

n es 1 ó 2;

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} están independientemente seleccionados entre:

1)

hidrógeno,

2)

OR^{5} en donde R^{5} es:

a)

hidrógeno,

b)

alquilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con -OH, o

9

en donde R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5}, o unidos conjuntamente forman un heterociclo con el nitrógeno al cual están unidos tal como piperidino, morfolino, o piperacino,

c)

alcanoilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con -OH, -NR^{6}R^{7}, -NH-COR^{8} o -COR^{8} en donde R^{8} es -OH, -NR^{6}R^{7} o alcoxi de C_{1-5},

d)

-CO-R^{9}, en donde R^{9} es -NR^{6}R^{7} o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros tal como piridilo, imidazolilo, piracinilo, tiazolilo, tienilo, u oxazolilo;

3)

-NR^{6}R^{7},

4)

-NHR^{10} en donde R^{10} es:

a)

-SO_{2}NR^{6}R^{7},

b)

-SO_{2}R^{11}, en donde R^{11} es alquilo de C_{1-5}, o

c)

-CONR^{6}R^{7},

5)

alquilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con:

a)

-OR^{5},

b)

-CN,

c)

-NR^{6}R^{7}, o

d)

-COR^{8},

6)

-SO_{2}R^{11},

7)

-SO_{2}NR^{6}R^{7}, o

8)

-halo, tal como cloro, bromo o fluoro;

R^{1} y R^{3}, o R^{2} y R^{4} tomadas conjuntamente representan un doble enlace;

R^{1} y R^{3}, o R^{2} y R^{4} tomadas conjuntamente representan:

1)

=O, o

2)

=NOR^{12} en donde R^{12} es hidrógeno o alquilo de C_{1-3}; y uno de los grupos -CH_{2}- de -(CH_{2})_{n}- puede substituirse con -COR^{8}, -CH_{2}R^{8}, o -CH_{2}COR^{8};

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

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3. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa es un compuesto de la fórmula:

10

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:

R_{1} es H; alquilo de C_{1-4}; alquilo de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7};

R_{2} es H; alquilo de C_{1-8}; alquilo de C_{2-8} substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alquenilo de C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de C_{1-4}; alquinilo de C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de C_{1-4}; alquilo de C_{3-7} substituido con fenilo o heteroarilo que puede estar no substituido u opcionalmente substituido con OH, C(H_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es 0-2; alcoxi de C_{2-4} opcionalmente substituido con NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; fenilo, o heteroarilo, no substituido u opcionalmente substituido con OH, (CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es 0-2; con la condición de que R_{1} y R_{2} no pueden ser ambos H; o R_{1} y R_{2} pueden unirse para formar un anillo saturado de 5 ó 6 átomos seleccionados entre O, S, C o N que puede estar no substituido u opcionalmente substituido sobre carbono con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6}, alquilo de C_{1-6} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, o sobre nitrógeno con NR_{5}R_{6}, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6} o alquilo de C_{2-6} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, o C(=O)R_{7};

R_{3} es H; halógeno; alquilo de C_{1-4}; alcoxi de C_{1-8}; alquiltiol de C_{1-8}; alcoxi de C_{2-8} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alquilo de C_{1-4} opcionalmente substituido con R_{4}; o R_{1} y R_{3} pueden unirse conjuntamente con átomos de carbono para formar un anillo de desde 5 hasta 7 miembros, en los cuales dichos átomos de carbono pueden estar no substituidos u opcionalmente substituidos con R_{4};

R_{4} es OH; alquilo de C_{1-4} no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alcoxi de C_{1-4}; alcoxi de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}, fenilo, o heteroarilo, no substituido u opcionalmente substituido con OH, (CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es 0-2;

con la condición de que cuando R_{3} esté en la posición 4 y sea H o halógeno, en ese caso R_{1} y R_{2} no son H, alquilo de C_{1-6} opcionalmente substituido con OH, alcoxi de C_{1-6}, alcoxicarbonilo de C_{2-6}, ni están unidos para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, que comprende átomos seleccionados entre C, O, S, N en el que dicho nitrógeno, cuando está saturado está opcionalmente substituido con H o alquilo de C_{1-6} o en el que dicho carbono está opcionalmente substituido con alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} o OH, y cuando R_{5} está en la posición 5 y es H, Cl, Br, o alquilo de C_{1-3}, en ese caso, ni R_{1} ni R_{2} pueden ser H o alquilo de C_{1-4};

R_{5} y R_{6} son el mismo o diferentes y son H; alquilo de C_{1-4}; alquilo de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alcoxi de C_{1-4}; alcoxi de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, halógeno; alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alquenilo de C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido con OH; NR_{5}R_{6} o alcoxi de C_{1-4}; alquinilo de C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de C_{1-4}; alquilo de C_{1-2}; cicloalquilo de C_{1-3}, o R_{5} y R_{6} pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 átomos seleccionado entre O, S, C o N que puede estar no substituido u opcionalmente substituido sobre carbono con OH, (=O), halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6}, alquilo de C_{1-6} opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7} o sobre nitrógeno con alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, alquilo de C_{1-6} o alquilo de C_{2-6} opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7} o sobre azufre mediante (=O)_{m} en donde m es 0-2;

R_{7} es alquilo de C_{1-8}; alquilo de C_{1-8} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{9}; alcoxi de C_{1-4}; alcoxi de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno o alcoxi de C_{1-4}; o NR_{5}R_{6};

R_{8} es alquilo de C_{1-4}; alquilo de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7};

R_{9} es alquilo de C_{1-4}; alcoxi de C_{1-4}amino, alquilo de C_{1-3}amino, o di-alquilo de C_{1-3}amino; y

G es C(=O) o SO_{2}.

4. Uso de acuerdo con la Reivindicación 3, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa está seleccionado entre un compuesto de la fórmula:

11

o

12

en las que R está seleccionado entre -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}CH_{2}CH_{3} y R^{1} está seleccionado entre CH_{3}O(CH_{2})_{2-4} o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa comprende dorzolamida, acetazolamida y metazolamida.

6. Uso de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa es dorzolamida.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento o prevención de la degeneración macular relacionada con la edad.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa comprende dorzolamida, acetazolamida y metazolamida.

9. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa es dorzolamida.

10. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa es un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la Reivindicación 2.

11. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa es un compuesto de la fórmula (II) tal como se define en la Reivindicación 3.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de carbónico anhidrasa está seleccionado entre un compuesto de la fórmula:

13

y

14

en las que R está seleccionado entre -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}CH_{2}CH_{3} y R^{1} está seleccionado entre CH_{3}O(CH_{2})_{2-4} o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.