BG64525B1

BG64525B1 - Използване инхибиторите на карбоанхидразата за лечение на оток на макулата

Info

Publication number: BG64525B1
Application number: BG102797A
Authority: BG
Inventors: William Sponsel; Alon Harris
Original assignee: Advanced Research And Technology Institute
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 2005-06-30
Also published as: HU227161B1; IS2053B; HUP9902054A1; JP4392481B2; NO320043B1; DK0954305T3; EP0954305A2; EA001681B1; EE03804B1; ES2199348T4; HUP9902054A3; BG102797A; IL125912A0; YU35398A; IS4829A; DE69721824T2; YU49422B; ES2199348T3; NO983906L; MXPA98006961A

Abstract

Изобретението се отнася до използване на инхибиторите на карбоанхидразата за лечение и/или профилактика на оток на макулата и на свързаната с възрастта дегенерация на макулата. а

Description

(54) ИЗПОЛЗВАНЕ НА ИНХИБИТОРИТЕ НА КАРБОАНХИДРАЗАТА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ОТОК НА МАКУЛАТА

Предшестващо състояние на техниката

Макуларният едем представлява набъбване на ретината в критично важната централна визуална зона на задния полюс на окото. Натрупването на течности в ретината води до разстройване взаимодействието на нервните елементи и нарушаване на локалното снабдяване с кръв, довеждащо до нарушаване на визуалната функция на това поле. Обикновено процесът се самоограничава, но понякога се наблюдават непрекъснати смущения в зрението. Много често набъбването продължава месеци, преди да изчезне. Точният механизъм на причиняването на това набъбване не е изяснен, но най-вероятно различни естествени метаболитни токсини играят важна роля в процеса на това заболяване. Набъбването може да се получи следствие имплантация на пластични лещи след опериране на катаракта, по-специално, когато е на лице пробиване на капсулата на лещата, което довежда до смесване на стъкловидното тяло с течността от предната камера. Продължителен едем на макулата след операция на катаракта е една от най-смущаващите ситуации и се среща много често.

За първи път е докладвано от Cox et al.Arch. Vol 106, Sept. 1988, pp. 1190-95, че оралният ацетазоламид (DIAMOX®) може да предизвика резорбиране на хроничния макуларен едем, възникнал по различни причини. При това изследване, 16 от 41 пациенти показват положителен отговор на лекарството чрез визуалната активност. Терапевтичен ефект се получава при повече от половината пациенти с вродени заболявания на ретината или увеити, но при нито един болен с първични съдови заболявания на ретината. Допълнителни изследвания потвърждават получените от Сох резултати с ацетазоламида (Fishman et al., Arch. Ophthalmol. 1989; 107:1445-1452 and Chen et, al., invest. Ophthalm. Vis. Sci.1991; 31:19141918) и други, които са използвали инхибитор на карбоанхидразния метазоламид (Fishman et al., Arch. Ophthalmol. 1993; 111:1640-1646). Други изследвания в тази област са докладвани от Marmor, М. Е., Arch. Of Ophthalmol., vol. 108, Ν 11, Nov. 1990, pp. 1524-1524; GB-A-2 223 166; Borhani, K., et al., Ophthalmol. Surg., vol. 25, N 3, Mar. 1994, pp. 166-169.

Изследвания върху пациенти c доказана реакция на ацетазоламидно лечение показват типична пигментна епителиална клетъчна дисфункция. Тези клетки, които покриват най-вътрешния слой на хороида, притежават подобни на власинки изпъкналости, които се съединяват с ретиналните фоторецептори. Тази гъвкава, но интимна връзка между пигментните епителиални клетки и фоторецепторите е от съществена важност за нормалното състояние на ретината. Фоторецепторите са силно активни метаболитно и произвеждат голямо количество отпадъчни продукти. Пигментните епителиални власинки нормално абсорбират тези катаболити, регенерират фотопигмента и доставят хранителни вещества посредством тясно свързаната с тях хориокапилярна съдова мрежа, флуоресцентна ангеография на пигментния епител в индивиди с едем на макулата, които са показали подобрение от ацетазоламида, демонстрират свързване на пигмента с фоторецепторното поле. Това свързване се инхибира от третирането с ацетазоламид.

Съществуват различни теории за обясняване на това как карбоанхидразните инхибитори (CAls) въздействат на макуларния едем, но никоя от тях не е убедително определена. Съществуват най-малко 14 различни етиологични подтипове едем на макулата и вероятно някои от тях показват по-добро повлияване от локално прилагане на карбоанхидразен инхибитор (СА1), в сравнение с други. Някои от посочените изследвания дават основания за това.

Друго, даже по-често срещано хронично състояние, което се счита за невъзвратимо, е дегенерацията на макулата. Макуларната дегенерация е най-честият случай на придобито ослепяване. Вместо натрупване на течност във външната част на ретината, е налице тенденция към силно натрупване на липофусцин - метаболитен отпадъчен продукт, между фоторецепторите и власинките на пигментния епител на ретината. Това натрупване нараства прогресивно и в ранните патологични фази се получават дискретни натрупвания, известни като „друзи”. Липофосцинът вероятно се натрупва като резултат на процес, известен като апоптоза - разрушаване на фоторецепторните елементи. Изхвърлянето на клетъчни компоненти от фоторецепторите е постоянно явление при здравата ретина. Добрият ретинален пигментен метаболизъм обикновено осигурява бързо почистване на тези катаболитни биопродукти. Интересно е да се отбележи, че подобрение в локалната циркулация или стабилизиране на мембранния pH градиент може да забави или да предотврати натрупването на липофосцин. Когато се натрупат друзи в по-голямо количество и започнат да коалесцират, големи участъци от ретиналните фоторецептори остават непрекъснато разделени от съседните на тях ретинални пигментни власинки. Тези участъци от ретината, които са засегнати, стават слепи. Най-голямо е предразположението у възрастните към натрупване на друзи в най-централната част на ретината, т. н. макула. Понастоящем лечението няма достатъчно научни и клинични основи за прилагането на цинк под формата на таблетки, като изпробван метод за лечение. Така че методът за лечение и/или профилактика на свързаните с възрастта дегенеративни промени на макулата би се приело добре в медицинските среди.

Техническа същност на изобретението

Установено е, че лекарства от класа на инхибиторите на карбоанхидразата(СА1з), когато се въвеждат локално, са полезни при лечението и/или профилактиката на едема на макулата и свързаните с възрастта дегенерации на макулата(АКМО). CAls включва такива лекарства като дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид и други съединения, описани в патент US N 5 153 192, 5 3000 499, 4 797 413, 4 386 098, 4 416 890 и 4 426 388; и в заявка за патант N 93/16701. Описаното в посочените патенти и патентни заявки е в включено в настоящото описание като цитат. Съединенията, описани в тези патенти, ако могат да бъдат дефинирани като агенти за локално третиране, трябва де се считат за ефективни при дискутираното лечение. Дорзоламид, S,S - 5,6 - дихидро - 4 - етиламино - 6 - метил - 4Н -тиено [2,3 - Ь] тиопиран - 2 - сулфонамид - 7,7 диоксид хидрохлорид и неговият транс-енантиомер се прилагат при лечението на повишено очно налягане, свързано с глаукома. CAls показват своята активност чрез инхибиране на ензима карбоанхидраза, и възпрепятстване на тяхното участие във водните телесни течности, образувани с помощта на карбоанхидразните пътища. CAls блокират или препятстват преминаването по тези пътища чрез инхибиращата карбоанхидраза. Дорзоламид, който е известен и под търговското наименовавие TRUSOPT®, е първият локално ефективен СА1 за клинично използване.

Настоящото изобретение се отнася до метод за лечение и/или профилактика на едем на макулата чрез локално приложение на CAls върху окото. Настоящото изобретение се отнася, също така, до метод за лечение и/или профилактика на макуларна дегенерация чрез локално прилагане на CAls върху окото. По-специално, е установено, че препаратът дорзоламид подобрява значително зрението на пациенти, страдащи от едем на макулата.

По-специално, методът за лечение и/или профилактика на макуларния едем и макуларната дегенерация се състои от локално въвеждане на съединение с формула:

а

ΘΟ SO₂NH₂ (I) β у в която А, заедно с двата въглеродни атома, отбелязани като а и β, представлява групата

в която: X означава S - SO -, - SO₂или - СН₂;

Y е - S -, - О - или - NR³, където R³ е водород, С] - С₃ алкил или бензил; η е 1 или 2; R¹, R², R³ и R⁴ са независимо един от друг избрани от групата на:

1) водород

2) OR⁵, където R⁵ е :

a) водород

b) С₁₅ алкил, друг радикал, незаместен или заместен с - ОН, или

Допълнително методът се отнася до локално прилагане натиофенсулфонамидно съединение със следната формула:

—N ^XR⁷ като R⁶ и R⁷ са независимо един от друг водород или С₁₅ алкил или свързани заедно под формата на хетероцикличен пръстен с азота, към който са прикрепени, например пиперидинов, морфолинов или пиперазинов,

c) С,_₅ алканоил, друга група, незаместена или заместена с - OH, - NR⁶R⁷, - NH - COR⁸или COR⁸, където R⁸ е - OH, - NR⁶R⁷ или C_{l 5}алкокси,

d) - CO - R⁹, като R e NR⁶R⁷ или 5- или

6-атомен хетероцикъл, като пиридил, имидазолил, пиразинил, тиазолил, тиенил или оксазолил,

3) NR⁶R⁷,

4) NHR¹⁰, като R¹⁰ е:

a) - SO₂NR⁶R⁷,

b) - SO₂R^h, като R¹¹ е С_{| 5} алкил или

c) - CONR⁶R⁷,

5) С₁₅ алкил, незаместен или заместен с

a) - OR⁵,

b) - CN,

c) - NR⁶R⁷, или

d) - COR⁸,

6) -SO₂R,

7) - SO₂R⁶R⁷, или

8) халоген, като хлор, бром или флуор; R¹ и R³, или R² и R⁴ взети заедно представляват двойна връзка; R¹ и R², или R³ и R⁴взети заедно представляват:

1) =О, или

2) = NOR¹², където R¹² е водород или С) 3 алкил; и една от -СН, - групите от - (СН^- може да бъде заместена с - COR⁸, - CH2R⁸, или - CH₂COR⁸.

Съединенията от формула 1 са описани във и получени по методи от патента на US N 4 797 413, разкриването на който се включва понастоящем като цитат.

или фармацевтично приемливите му соли, като:

R, е Н; С, ₄ алкил; С₂-₄ алкил, заместен по избор с ОН, халоген, С₁₄ алкокси или C(=O)R₇.

R₂ е Н; С_{] 8} алкил; С₂-₈ алкил, заместен с OH, NR₅R₆, халоген, С_Ь4 алкокси или 0(=0)1^ С₃-₇ алкенил, незаместен или заместен по избор с OH, NRjR₆ или С_м алкокси; С_{3 7} алкинил, незаместен или заместен по избор с OH, NRjR₆ или С_ь4 алкокси; С_ьз алкил, заместен с фенил или хетероарил, който може да бъде незаместен или заместен по избор с OH, C(H₂)_nNR₅R₆, халоген, С_ь4 алкокси, С_Ь4халоалкокси, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ или SO₂NR₅R₆, като m е 0-2 и η е 0-2; С_{2 4} алкокси заместен по избор с NRjR₆, халоген, С₁₄ алкокси или C(=O)R₇, фенил или хетероарил, незаместен или заместен по избор с OH, (CHj)_nNR₅R₆, халоген, С_Ь4 алкокси, С_{] 4} халоалкокси, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ или SO₂NR₅R₆, като ш е 0-2 и η е 0-2, като е предвидено R₁ и R₂ да не бъдат и двете Н; или R_t и R₂ могат да бъдат свързани под формата на наситен 5- или 6атомен пръстен, съдържащ О, S, С или N, в който С може да бъде незаместен или заместен по избор с OH, NRjR^ халоген С_м алкокси, C(=O)R₇, С₁₆ алкил, С₁₆ алкил, заместен по избор с OH, NR^, халоген, 0(=0)11, или N може да бъде заместен по избор с NR,R₆, С_{| 4} алкокси, С(=О)К,, С₁₆алкил или С_{2 6} алкил, заместен по избор с OH, NR,R₆, халоген, С, ₄ алкокси или C(=O)R₇.

R₃ е Н, халоген, С,-₄алкил, С, ₈ алкокси; С, ₈ алкилтиол; С_{2 8} алкокси, заместен по избор с OH, NRjR₆, халоген, С₁₄ алкокси или 0(=0)1^ С_Ь4 алкил, заместен по избор с R₄; или R, и R₂ могат да бъдат свързани с въглеродните атоми до образуване на 5- до 6-атомен пръстен, в който въглеродните атоми могат да бъдат незаместени или заместени с R,.

R₄ е OH; С,_₄ алкил, незаместен или заместен по избор с OH, NR,R₆, халоген, С₁₄ алкокси или 0(=0^; С_{| 4} алкокси; С₂.₄ алкокси, заместен по избор с OH, NRjR^ халоген, С,_₄ алкокси или C(=O)R₇, NR₅R₆ фенил, или хетероарил, незаместен или заместен по избор с OH, (CH₂)_nNR₅R₆, халоген, С_{| 4} алкокси, С,_₄халоалкокси, C(=O)R₇ S(=O)_mR_g или SO₂NR_sR₆, като m е 0-2 и η е 0-2; при което се осигурява R, да бъде на 4 позиция и да бъде Н или халоген, като R, и R₂ не са Н, С_|6 алкил, заместен по избор с ОН, С₁₆ е алкокси, С_{2 6} е алкоксикарбонил, а също и не са свързани до образуването на 5-, 6- или 7- атомен пръстен, наситен или ненаситен, включващ някой от следните атоми по избор: С, О, S, N, при което споменатият азот, в случаите, когато пръстенът е наситен, е заместен по избор с Н или С] ₆ алкил или споменатият въглероден атом е заместен по избор с С₁₆ алкил, С₁₆ алкокси или ОН и когато Rj е на 5 позиция и е Н, С1, Вг или С₁₃ алкил, тогава нито R_p нито R₂ могат да бъдат Н или С₁₄ алкил.

R₅ и R₆ са еднакви или различни и са Н; С₁₄алкил; С₂-₄ алкил, заместен по избор с ОН, халоген, С,_₄ алкокси или C(=O)R₇; С₁₄ алкокси, С₂.₄алкокси, заместен по избор с ОН, халоген; С|.₄алкокси или C(=O)R₇; С₃.₇алкенил, незаместен или заместен по избор с OH, NR^ или С₁₄ алкокси; С₃-₇ алкинил, незаместен или заместен по избор с OH, NRjR₆ или С₁₄ алкокси, С,_₂ алкил, С₁₃ циклоалкил или R, и R₆ могат да бъдат свързани до образуване на 5- или

6-атомен пръстен с хетероатом, избран от: О, S, С или N, в който С може да бъде незаместен или заместен по избор с ОН, (=0), халоген, С_{| 4} алкокси, (3(=0)11,, С₁₆ алкил, заместен по избор с ОН, халоген, С,_₄ алкокси, C(=O)R₇ или N може да бъде заместен по избор с С₁₄ алкокси, (3(=0)1^,, S(=O)Rg, С_Ь6 алкил или С₂-₆ алкил, заместен по избор с ОН, халоген, С₁₄ алкокси, C(=O)R₇ или S може да бъде заместена с (=О)_т, където m е 0-2.

R₇ е С_{] 8} алкил, заместен по избор с ОН, NR_SR₆, халоген, С₁₄ алкокси или С(=О)Я,, С,. ₄ алкокси; С₂-₄ алкокси, заместен по избор с OH, NR_SR₆, халоген или С, ₄алкокси; или nr₅r₆.

R_g е С] ₄ алкил, С₂-₄ алкил, заместен по избор с OH, NRjR₆, халоген, С_м алкокси или C(=O)R,.

R₉ е С_|4 алкил, С_{| 4} алкоксиамино, С_ьз алкиламино или С_ьз диалкиламино; и

G е С(=О) или S0₂.

Съединенията от формула II са описани и получени, съгласно методите от цитирания по-горе патент на US No 5 153 192, описанието на който се цитира понастоящем.

Предпочитаните съединения съгласно формула II са следните:

като R е избрано от групата на: - CHjCH₃или СН₂СН₂СН₃ и R¹ е избрано от групата на: СН₃О(СН₂)₂.₄ или фармацевтично приемливите им соли.

Настоящото изобретение се основава на установеното, че CAls, когато се въвеждат локално, могат да премахнат отоците на макулата, предизвикани от различни причини. Беше установено, че пациент бързо възстановява остротата на зрението си, по увеличаването на броя на линиите, които пациентът е в състояние да прочете по стандартните очни таблици, 40 дена след локалното третиране с СА1.

Беше извършено изследване, като беше използван препаратът TRUSOPT^, по-специално инхибитор на карбоанхидразата. Това е известно съединение, използвано за намаляване на вътреочното налягане, което е описано в патент на US No 4 797 413.

Използваният СА1 за предпочитане се въвежда под формата на офталмофармацевтични състави, пригодени за локално прилагане върху окото, като разтвори, мехлеми или твър ди лекарствени форми. Рецептурите на тези съединения могат да съдържат от 0,01 до 5% и по-специално от 0,5 до 2% от медикамента. Повисоки дози, като например около 10% или пониски дозирания могат да бъдат прилагани, като се осигурява дозата, която е ефективна за повишаване скоростта на кръвния поток. Единична доза от 0,001 до 5,0 mg, за предпочитане от 0,005 до 2,0 mg и най-добре от 0,005 до 1,0 mg от съединението се прилага върху човешкото око.

Фармацевтичният препарат, който съдържа съединението, може да бъде смесен за удобство с нетоксични фармацевтични органични носители или с нетоксични фармацевтични неорганични носители. Типични фармацевтично приемливи носители са, например вода, смеси от вода и смесващи се с водата разтворители, като по-низши алканоли или аралканоли, растителни масла, полиалкиленгликоли, вазелин, етилцелулоза, етилолеат, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон, изопропилов миристат и други конвенционално прилагани приемливи носители, фармацевтичните препарати могат също така да съдържат нетоксични спомагателни субстанции, като емулгатори, консерванти, омокрители, уплътняващи агенти и други подобни, като например полиетиленгликол 200, 300, 400 и 600, карбовакси 1 000, 1 500, 4 000, 6 000 и 10 000, бактериални компоненти, като кватернерни амониеви съединения, фенилживачни соли, известни със свойствата си на студени стерилизатори и които са безвредни при употреба, тимерозал, метил и пропил парабен, бензилов алкохол, фенилов етанол, буфериращи съставки като натриев борат, натриев ацетат, глюконатни буфери и други конвенционални добавки като сорбитан моноолеат, триетаноламин олеат, полиоксиетилен сорбитан монопалмитилат, диоктил натриев сулфосукцинат, монотиоглицерол, тиосорбитол, етилендиаминтетраоцетна киселина и други подобни. Допълнително подходящи офталмологични носители могат да се използват като среда преносител за целите на настоящото изобретение, включващи конвенционални фосфатни буферни пренасящи системи, изотонични натриевоборатни носители и други. Фармацевтичният препарат може да бъде прилаган също и под твърда форма. Например, може да се използва твърд водоразтворим полимер като носител на медикамента. Полимерът, използван за образуване на твърдата форма за приложение, може да бъде всеки водоразтворим нетоксичен полимер, например, целулозни производни, като метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, (хидроксиловералкил целулоза), хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза; акрилати като соли на полиакриловата киселина, етилакрилати, полиактиламиди, природни продукти като желатин, алгинати, пектини, трагаканта, карайя, чондрус, агар-агар, акация, производни на скорбялата, като скорбелен ацетат, хидроксиметилетери на скорбялата, хидроксипропилова скорбяла, както и други синтетични производни, като поливинилов алкохол, поливинилпиролидон, поливинилметиловетер, полиетиленов окис, неутрализиран карбопол и ксантанов каучук, както и смеси от изброените полимери.

За предпочитане е твърдата форма де е приготвена от производни на целулозата, като метилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза или хидроксипропилметилцелулоза или от други синтетични материали, като поливинилов алкохол, поливинилпиролидон, полиетиленов окис или поливинилметилов етер. Хидроксипропилцелулозата, един от предпочитаните полимери за приготвяне на твърдата форма, се среща под няколко полимерни форми, като всичките са подходящи за приготвяне на тази лекарствена форма. Така, продуктът, който се продава от Hercules, Inc. of Wilmington, Delaware под търговското наименование KLUCEL™ , по-специално KLUCEL HF, HWF, F, GF, JF, LF и EF, които са желани продукти за фармацевтично прилагане, са полезни и за случая. Молекулното тегло на тези полимери, полезни за посочените цели, може да бъде най-малко от 30 000 до 1 000 000 или повече. По същия начин, може да бъде използван етоксилиран полимер с молекулно тегло, достигащо 5 000 000 или повече и за предпочитане 100 000 до 5 000 000. По-нататък, например, полимерът POLIOX™, доставен от Union Carbide Co., може да се използва, имайки молекулно тегло около 50 000 до 5 000 000 или повече и за предпочитане 3 000 000 до 4 000 000. Други специални полимери, подходящи за случая, са поливинилпиролидон с молекулно тегло от около 10 000 до около 1 000 000 или повече, за предпочитане достигащо до около 350 000 и по-специално около 20 000 до 60 000; поливинилов алкохол с молекулно тегло от около 30 000 до 1 000 000 или повече, по-специално около 400 000 и по-специално от около 100 000 до около 200 000; хидроксипропилметилцелулоза с молекулно тегло от около 10 000 до 1 000 000 или повече, по-специално достигащо до около 200 000 и по-специално около 80 000 до около 125 000; метилцелулоза с молекулно тегло от около 10 000 до около 1 000 000 или повече, за предпочитане достигащо до около 200 000 и по-специално от около 50 до 100 000; и СА1<ВОРОЬ™(карбоксивинилов полимер) на В. F. (Goodrich and Co., означен като типове 934 940 и 941.

Ясно е, че за целите на настоящото изобретение типът и молекулното тегло на полимера не са от съществено значение. Могат да бъдат използвани някои водоразтворими полимери с молекулно тегло, позволяващо разтварянето на полимера, съответното и на медикамента, в продължение на необходимото за лечението време. Ето защо, твърдите форми могат да се приготвят така, че да позволяват задържането на състоянието на болния и съответно силата на въздействие на лекарството върху окото за различни по дължина периоди от време. Твърдата лекарствена форма може да бъде квадрат, правоъгълник, овална форма, кръг, под формата на поничка, полукръг, 1/4 лунен сърп и други подобни. За предпочитане е твърдата форма да бъде пръчици, понички, овал или 1/4 лунен сърп. Твърдата форма може лесно да се приготви, например, чрез разтваряне на медикамента и полимера в подходящ разтворител, след което разтворът да се изпари до получаването на тънък полимерен филм, който може след това да се нареже до получаване на твърдите лекарствени форми с подходящи размери. По друг начин твърдата форма може да се приготви чрез загряване на полимера и медикамента и формоване на получената смес до образуване на тънък филм. За предпочитане твърдите форми се приготвят чрез формоване или чрез екструдиране - методи, добре известни на специалистите в тази област. Формованият или екструдиран продукт може впоследствие да бъде нарязан на форми с необходимите размери, подходящи за въвеждане в окото. Твърдата форма може да бъде с различни подходящи размери за лесно поставяне в окото. Например, отливки или формо вани под налягане филми с дебелина от около 0,25 до 15,0 mm могат да бъдат нарязвани до получаването на подходящи твърди форми.

Правоъгълни сегменти, получени от филм след отливане или формоване под налягане с дебелина между около 0,5 и 1,5 mm, могат да се нарежат до желаната форма - правоъгълни плочки с размери 4 х 5 - 20 mm или овални плочки със сравними размери. По същия начин екструдирани пръчици с диаметър между 0,5 и 1,5 mm могат да бъдат нарязани на подходящи части до осигуряване на необходимото количество на полимера. Например, установено е, че пръчици с диаметър 1,0 до

1,5 mm и около 20 mm дължина задоволяват изискванията. Твърдите форми могат, също така, директно да се получават чрез инжекционно формоване. За предпочитане е очните твърди форми за приложение, съдържащи медикамента съгласно настоящото изобретение, да бъдат формирани така, че да бъдат меки и да нямат никакви остри ръбове или ъгли, които биха могли да причинят нараняване на окото. Доколкото термините „меки и без остри ръбове и ъгли” са субективни понятия, в настоящото изобретение те се използват да покажат, че прекадено обилното овлажняване на окото не е резултат от прилагането на твърдата форма.

Очните медицински твърди форми на приложение могат, също така, да съдържат пластификатори, буфери и консерванти. Подходящите за целта пластификатори трябва, разбира се, да бъдат също напълно разтворими в слъзната течност на окото. Примери за подходящи пластификатори, които могат да се бъдат изброени, са вода, полиетиленгликол, пропиленгликол, глицерин,триметилолпропан, дии трипропиленгликол, хидроксипропилзахароза и други подобни. Тези пластификатори обикновено присъстват в очните твърди форми в количества, достигащи до около 30% тегл. По-специално, предпочитан пластификатор е водата, която участва в количества, наймалко около 5% до около 40%. На практика, количеството на водата от около 10% до около 20% се предпочита, тъй като може лесно да се реализира и да допълва желаната мекота и гъвкавост на твърдата форма.

Когато пластифицирането на твърдите медицински форми се осъществява с вода, изделието контактува с въздух с относителна влажност, най-малко 40%, докато споменатото изделие поеме най-малко 5% вода, като по този начин омеква и става по-гъвкаво. При едно предпочитано изпълнение относителната влажност на въздуха е от 60 до около 99% и 5 контактуването продължава, докато количеството на водата в изделието достигне стойности от около 10% до около 20%.

Подходящи водоразтворими консерванти, които могат да бъдат прилагани в твърдите 10 форми, са натриев бисулфат, натрив тиосулфат, аскорбат,бензалконхлорид, хлорбутанол, тимерозал, фенилживачен ацетат, фенилживачен борат, парааминобензоена киселина, бензилов алкохол и фенилов алкохол. Тези вещества мо- 15 гат да присъстват в количества от около 0,001 до около 5% тегл. в твърдата форма, за предпочитане около 0,1 до около 2%.

Подходящи водоразтворими буфери са: алкални и алкалоземни карбонати, фосфати, 20 бикарбонати, цитрати, борати и други подобни, като натриев фосфат, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат и карбонат. Тези вещества могат да присъстват в количества, достатъчни за да се достигне pH на системата между около 5,5 25 до 8 и по-специално около 7 до около 8; обикновено количеството му достига до 2%тегл. от полимера. Твърдата форма може, също така, да съдържа около 1 mg до около 100 mg водоразтворим полимер, по-специално от около 5 30 до около 50 mg и най-добре от около 5 до около 20 mg. Медикаментът присъства в твърдата форма в количества от около 0,1 до около 25%тегл.

Локалното прилагане на инхибиторите на 35 карбоанхидразата за лечение и профилактика на едем на макулата, за което се претендира в настоящото изобретение, е обект на изследване за определяне на това дали капките на TRUSOPT са ефективни за лечение на кисто- 40 иден макуларен едем. В изследването пациент с кистоиден макуларен едем в двете очи е лекуван с очни капки TRUSOPT^ два пъти на ден като монотерапия. Изследванията чрез флуоресцентна ангиография преди започване на ле- 45 чението на пациента показват в ранния преход едно дифузно преминаване на пигмента навън от ектатичните ретинални капиляри, широко разпространени над задното поле, предизвиквайки интензивна неясна флуоресценция. По 50 време на междинния преход настъпва запълване на средните по размер ретинални фовеални кисти. След 40 дена пациентът е подложен на флуоресцентна ангиография за определяне на това дали терапията е имала някакъв ефект върху едема. Флуоресцентната ангиография, проведена след лечението, показва намалено преминаване на пигмент и първично малки и агрегирани в пакети ретинални кисти, а също така и рязко подобрение на способността за четене на пациента до 4 линии по таблицата на Snellen.

Claims

Патентни претенции

1. Използване на състав за очи, включващ ефективно количество от локален инхибитор на карбоанхидразата, за производство на лекарство за локално приложение при лечение или предотвратяване оток на макулата или свързана с възрастта дегенерация на макулата.
2. Използване съгласно претенция 1, при което инхибиторът на карбоанхидразата включва дорзоламид, ацетазоламид и метазоламид.
3. Използване съгласно претенция 2, при което инхибиторът на карбоанхидразата е дорзоламид.
4. Използване съгласно претенция 1, при което инхибиторът на карбоанхидразата е съединение с формулата а

SO₂NH₂ (I) β У