JP2002520287A - 黄斑変性における血管新生の予防的治療 - Google Patents

黄斑変性における血管新生の予防的治療

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、硝子体に適した抗炎症剤を導入することによる、黄斑変性における脈絡膜血管新生の予防に関する。特に、これは脈絡膜血管新生を発症するリスクが高いと特定された眼における、式（I）の11-置換16α、17α-置換メチレンジオキシステロイドのような、抗炎症性ステロイドによる血管新生の予防に関連し、式中（a）は（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）、（h）、（i）、（j）、（k）、または（l）であり；R1およびR2は水素またはアルキルであり；-Ca-Cb-は-CH2-CH2-、-CH=CH-、（m）、または（n）であり；R3はメチル、ヒドロキシメチル、またはアルキルカルボニルオキシメチル、メチルアミノアルキレンカルボニルオキシメチル、またはフェニルアミノアルキレンカルボニルオキシメチルであり；R4は、アルカノイルであり；且つXはハロゲンである。より詳しく述べると、これはトリアムシノロンアセトニド（化合物II）による予防に関連する。 【化１】 (I) 【化２】 (II) 【化３】 (a) 【化４】 (b) 【化５】 (c) 【化６】 (d) 【化７】 (e) 【化８】 (f) 【化９】 (g) 【化１０】 (h) 【化１１】 (i) 【化１２】 (j) 【化１３】 (k) 【化１４】 (l) 【化１５】 (m) 【化１６】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、硝子体に適した抗炎症剤を導入することによって黄斑変性における
脈絡膜血管新生の予防に関する。特に、本発明は、脈絡膜血管新生を発症するリ
スクが高いと特定された眼の、抗炎症ステロイドによる血管新生の予防に関する
。より詳しく述べると、これはトリアムシノロンアセトニドによる予防に関する
。
【０００２】発明の背景 脈絡膜血管新生（CNV）は、老化関連黄斑変性（ARMD）における重度の失明の
最も一般的な原因である。ARMDはそれ自身、先進諸国における失明の最も一般的
な原因である。ブルーマウンテンズ眼試験により、43歳以上の集団の1.2％が活
動型CNVを有し、85歳以上では集団の19.6％に増加することが判明した。これら
の結果は、アメリカ、およびヨーロッパ（ビーバーダム、およびロッテルダム試
験）での試験によって認められた結果と非常に類似している。ブルーマウンテン
ズ試験において法律上の盲目と見なされた17人中、15人（88％）がその主な眼疾
患としてARMDを罹患していた。オーストラリアにおける盲目登録の最近の再調査
では、1984年〜1988年の西部オーストラリアにおけるデータを調べた。他の全て
の原因を合わせた場合による盲目登録より、毎年のARMDによる盲目登録は多かっ
た。余命は毎年増加するため、滲出性のARMDは大きい流行となりつつある。
【０００３】 CNVに関して現行の確立された治療は、一般的に満足のゆくものではない。中
心部視力を失うことなくレーザーによって除去できるのは、ARMD（または「滲出
性ARMD」）におけるCNV症例の15％程度に過ぎず、これらの眼の少なくとも半数
が５年以内に再発する、または新たなCNVを発症する（MPS91、MPS94）。外科的
切除および遠隔治療のような他のタイプの治療の有効性は、まだ確立されていな
い。しかし、これらの治療の予備的な結果は特に有望ではない。
【０００４】 ほとんどの患者は両眼が失明している場合に限って真に盲目であることを考慮
すると、ある患者が第一の眼の視力を失った場合、第二の眼に有効な予防的治療
を行うことは、ARMDによる盲目の発生を減少させる最も実際的な方法であるかも
知れない。片眼において脈絡膜血管新生を発症している老化関連黄斑変性の最大
87％が、５年以内にもう一方の眼に同じ疾患を発症すると考えられる。
【０００５】 今日までに公表された病理研究のほとんどが、ドルーゼのようなARMDとの関連
に集中しており、これらの価値は疑わしいが、いくつかの考えられる介入を示唆
している。一方、現在では血管新生に関する理解によって、ARMDにおけるCNVは
、外的影響に反応して発生して、これに支配されるが、これらの外的影響はまた
、薬理学的調節に対して感受性がある可能性があることが示唆されている。
【０００６】 おそらく治療可能な一つの影響は炎症であり、ARMDの発病に関連していること
を示す実質的な証拠がある。網膜のニューロンおよびグリア成分の双方に対して
生産される自己抗体が、疾患の経過の早期に生じる。血管新生黄斑および萎縮黄
斑の双方の顕微鏡検査を行うと、免疫応答性細胞が認められる。これらは付帯現
象であるかも知れないが、CNVにおいて活性化された免疫応答性細胞が重要な役
割を果たしていることは、CNV発生の早初期から後期までこの細胞が顕著に存在
することによって強く示唆される。このことは、低酸素状態ではマクロファージ
によって血管新生因子が放出されること、そして白血球がヒト脈絡膜および網膜
血管系の新規血管新生を含む血管新生に影響を及ぼすことができることと一致し
ている。これらの免疫応答性細胞の起源は、網膜自身の脈絡膜および／または小
神経膠細胞であってもよい。ヒト網膜小神経膠細胞によってCD45、MHCクラスII
、およびマクロファージ抗原が発現されることは、それらがCNVの促進能を有す
ることを示している。
【０００７】 本発明者らの米国特許（第5,770,589号）は、抗炎症性ステロイド、好ましく
はトリアムシノロンアセトニドの硝子体液への注射による、老化関連黄斑変性に
おける確立されたCNVの治療を目的としている。したがって、米国特許第5,770,5
89号は、CNVが確立された老化関連黄斑変性を罹患する者に制限されている。
【０００８】 米国特許第5,770,589号の開示は参照として本明細書に組み入れられる。この
開示全般、および特に実施例３および４は、硝子体に導入されたトリアムシノロ
ンが、非活性化(resident)免疫細胞の活性を調節し、これによって滲出液の制御
および再吸収が起こり、視力を改善する、という組織病理学的および臨床的見地
からの十分な証拠を提供している。滲出性黄斑変性における失明は、脈絡膜血管
の神経網膜への増殖および滲出の直接の結果であり、これによって光受容体機能
の喪失が起こる。本明細書において記述および請求される治療法によって、視力
が改善され、この点において、黄斑変性におけるCNVを既に罹患している患者の
さらなる視力喪失の治療法であり、予防法である。
【０００９】 しかし、本発明より以前では、ARMDにおいて如何なるCNVも示さない者を予防
的に治療する方法はなく、または現在この疾患を示している眼のもう一方の眼に
CNVが起こるか否かを確信的に予測する方法もない。
【００１０】発明の開示 抗炎症性ステロイド、または該抗炎症性ステロイドを含む眼科的に許容される
組成物もしくは製剤の有効量を患者の硝子体に導入する段階を含む、予防を必要
とする患者において黄斑変性における脈絡膜血管新生を予防する方法。
【００１１】 黄斑変性における脈絡膜血管新生の予防において用いられる場合、抗炎症性ス
テロイドまたは該抗炎症性ステロイドを含む眼科的に許容される組成物もしくは
製剤。
【００１２】 黄斑変性における脈絡膜血管新生の予防において用いられる、抗炎症性ステロ
イドまたは該抗炎症性ステロイドを含む眼科的に許容される組成物もしくは製剤
。
【００１３】 黄斑変性における脈絡膜血管新生を予防するための医薬品の製造を目的とする
、抗炎症性ステロイドまたは該抗炎症性ステロイドを含む眼科的に許容される組
成物もしくは製剤の使用。
【００１４】 本発明において用いられる抗炎症性ステロイドは、好ましくは結晶型であり、
より好ましくは眼の硝子体における可溶性が低い。
【００１５】 好ましいステロイドには、下記構造式の11-置換16α,17α-置換メチレンジオ
キシステロイドが含まれる：
【化１９】 式中、
【化２０】 は、
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】 、または
【化３１】 であり；R1およびR2は水素またはアルキルであり；-Ca-Cb-は-CH2-CH2-、-CH=CH
-、
【化３２】 、または
【化３３】 であり；R3はメチル、ヒドロキシメチル、またはアルキルカルボニルオキシメチ
ル、メチルアミノアルキレンカルボニルオキシメチル、またはフェニルアミノア
ルキレンカルボニルオキシメチルであり；R4はアルカノイルであり；且つXはハ
ロゲンである。
【００１６】 以下の式の化合物がより好ましい：
【化３４】 式中、R3はヒドロキシメチル、フェニルカルボニルアミノイソプロピルカルボニ
ルオキシメチル、または2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシメチルである。
【００１７】 好ましいステロイドは、結晶9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-[1-(メチ
ルエチリジン)ビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン]である；
【化３５】
【００１８】 この化合物は、トリアムシノロンアセトニドとしてその一般名で知られており
、既知の方法によって調製することが適している。
【００１９】 もう一つの適したステロイドは6,9-ジフルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-[(
1-メチルエチリジン)ビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンである：
【化３６】
【００２０】 この化合物は、フルオシノロンアセトニドとしてその一般名でも知られ、既知
の方法によって調製することが適している。
【００２１】 ステロイドは好ましくは結晶または凍結乾燥型であり、蒸留水のみ、または最
小限の担体もしくはアジュバントと共に投与する。しかし、上記炎症性ステロイ
ドの有効量を薬学的および眼科的に許容される担体、希釈剤、および／または賦
形剤と共に含むデポー薬学的組成物を用いてもよい（例えば、ケナログ）。
【００２２】 トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、そのような調製物はケナコート-A
40（登録商標）（スクイブ社(Squibb)）を抗炎症ステロイドとして用いることに
よって調製してもよい。この化合物の適した薬学的に許容される塩を用いてもよ
い。例えば、トリアムシノロンアセトニドの酢酸塩を用いてもよい。
【００２３】 本発明において用いられる適したステロイドは硝子体における溶解性が低いた
め、結晶型が投与に適している。ステロイドは、硝子体と適合性であって、眼に
おいて如何なる視力を損なうような残像も残さない担体、希釈剤、および／また
は賦形剤と共に製剤化してもよい。
【００２４】 本発明の組成物は上記のように、または徐放装置によって投与してもよい。後
者は多様なメカニズムによって薬剤の放出が持続する製剤である。これらの中に
は：非腐食性装置、例えば薬剤が透過性もしくは半透過性膜、または同等の構造
によって包まれている区画内に含まれる；遠隔および／または再度充填可能な容
器が含まれる。同様に、例えば、ポリ乳酸ポリグリコール酸；生体内分解性のマ
イクロ粒子およびナノ粒子；リポソーム；薬物-薬物結合体；またはポリマー-薬
物結合体を用いて、ポリマー化学により薬剤の放出速度が変更されるよう操作さ
れている、生体内分解性粒子のような生体内分解性調製物も含まれる。
【００２５】 本発明の組成物は、当技術分野で既知の方法によって硝子体内注射によって投
与することが適している。例えば、眼をベタジンのような滅菌剤によって洗浄し
、ステロイド結晶が側方壁に向けて後極に定着するように、蒸留水に溶解した局
所麻酔剤およびステロイドを細いゲージの針（例えば30ゲージ針）によって眼の
中のある位置に注射する。同様に、注射の前に陽圧をかけることによって注射の
ために眼の準備をする必要があるかも知れない。
【００２６】 ステロイドは、注射すべき容量を最小限にするために、実施可能であれば濃縮
すべきである。トリアムシノロンの単回注射の用量は、例えば、約1 mg〜約8 mg
であってもよい。典型的にステロイド4 mgを硝子体内に蓄積して、このように、
ケナコート-A40溶液0.1 mlを注射する必要がある。
【００２７】 さらに、これらの組成物を輸送するための組成物または装置は例えば、イオン
トフォレシースによって；チューブもしくは注射口のような留置カテーテルまた
は類似の装置によって；または外科的切除によって眼に導入してもよい。これら
の操作は通常、後方セグメントへの扁平部アプローチをによって実施されるが、
必ずしもその必要はない。
【００２８】 本発明の組成物はまた、充填済みシリンジにおいて単位用量として提供しても
よい。
【００２９】 本発明の方法は、単独で、または他の治療法と共に実践してもよい。ドルーゼ
を消失させようとして網膜のレーザー治療を試みる場合、レーザー治療の前また
は後にステロイドを注射してもよい。
【００３０】 そのような予防を必要とする患者は、以下に述べるA群またはB群のいずれかの
基準に従ってCNVを発症するリスクが増加している患者であることが適している
： A群 ・ 治療の必要がある眼には潜伏性または古典的CNVの証拠がないが、もう片方
の眼にCNVが存在する。 ・ 患者は以下の高危険因子４つのうちのいずれかを有する： 直径65 μm以上のドルーゼ５個以上、 巣状色素沈着過度、 大きいドルーゼが１個以上、 全身性高血圧症。
【００３１】 B群 ・ いずれの眼にも血管新生を認めないが、軟らかいドルーゼ、色素凝集、また
は「偽ドルーゼ」がいずれかの眼に存在する。
【００３２】 さらなる基準 以下の基準も同様に、A群またはB群のいずれかの患者に適用する。 ・ 患者はCNVの家族の既往があるか、またはそれに対する遺伝的素因を有する
かのいずれかである。 ・ 患者が網膜に対して向けられた免疫応答を有する証拠。例えば、脈絡膜の炎
症性疾患を有する患者はしばしばCNVを発症する。この疾患において血清中に網
膜抗体は存在しても存在しなくてもよい。 ・ 患者は白内障の除去の眼内手術をまさに受けようとしている。
【００３３】 選択的に、抗炎症性ステロイドによる１つ以上の治療を投与してもよい。先に
述べたように、好ましい抗炎症性ステロイドはトリアムシノロンアセトニドであ
る。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、注射間隔は少なくとも６ヶ月で
ある。好ましくは、注射間隔は12ヶ月である。治療の持続期間は無限である。
【００３４】本発明を実施するにあたっての最善の様式および他の様式 本発明を、本発明の範囲を制限するとは解釈されない以下の実施例によってさ
らに説明する。
【００３５】実施例１ 予防的治療を用いる患者は82歳の女性であった。両眼に著しい黄斑変性が認め
られた。患者は1995年７月の終わりに白内障の手術を受け、３週間以内に右黄斑
に血管新生を発症した。患者は同様に、左眼にも白内障があったが、手術は同じ
合併症を発症する恐れから延期した。左の黄斑に、ドルーゼ５個以上が認められ
、その幾つかは500 μmより大きく、粗大な色素沈着が認められ、これらは全て
高リスクの特徴であった。左眼の白内障は進行し続けていた。1997年８月までに
、それは非常に密度が濃くなり、視力は6/24に低下した。血管新生の高リスクに
もかかわらず、患者は1997年10月に手術を受けた。その後のCNVのリスクを低下
させる予防的手段として、手術時に患者の眼の下の眼窩床にトリアムシノロン40
mgを投与した。視力は6/12に改善した。患者は改善したが、1998年６月に左眼
にCNVを発症した。この時期までに、トリアムシノロンの作用は消失していた。
トリアムシノロンは術後のCNVの形成を遅らせたように思われた。トリアムシノ
ロンは眼には適用しなかったが、眼の周囲に適用し、この症例は、高リスクの眼
におけるトリアムシノロンの硝子体内注射が有効な予防的治療となることを示唆
している。
【００３６】実施例２ 高リスク患者における血管新生の予防のための硝子体内ステロイド治療の使用 本症例は、高リスクの眼におけるCNVを予防するために硝子体内ステロイド治
療がどのように用いられるかを説明する。
【００３７】 67歳患者が最近右眼の視力を喪失した。右黄斑に網膜出血および滲出液が認め
られた。蛍光血管造影を行ったところ、右中心黄斑（窩）の下に大きい脈絡膜血
管新生膜が明らかになった。これを利点が得られるように治療するが、患者は既
に法律上盲目（視力は6/60）であり、そのままである可能性がある。
【００３８】 視力が比較的正常で6/9である左眼の検査を行ったところ、中心黄斑において
多くの大きい軟ドルーゼが示され、その幾つかは直径が500 μm以上であり、側
部黄斑において粗大な色素の沈着および網膜偽ドルーゼに関連している。既往か
ら、患者が25年間降圧剤を服用していたことが判明した。患者はそれ以外は健康
で、これからさらに10年か20年長生きするように思われる。
【００３９】 ５年以内に左眼に血管新生を発症するリスクは約90％であることが示されるこ
とを患者に説明する。これが万一起これば、従来の治療によって読みとり視力お
よび運転視力を残す機会は25％未満と考えられる。この疾患における新血管形成
は眼の中の慢性的で程度の低い炎症に関連すると思われるため、本発明者らは、
眼にステロイドを注射することによって、患者の左眼における血管新生発症のリ
スクを減少させられる可能性があると考えていることを患者に知らせた。その他
の予防的手段は有効でないことが示された。注射の重度の副作用はまれである。
患者は１週間帰宅して自身の選択を考慮した後、治療を受けることを選択してい
る。
【００４０】 患者の左眼を麻酔して、局所投薬によって滅菌する。硝子体にトリアムシノロ
ン4 mg（40 mg/mL溶液0.1 ml）の注射を行った。患者を注射の１週間後および６
週間後に再診した。12ヶ月後、この技法の合併症は確実に起こっていないように
思われ、患者は血管新生の臨床的または血管造影的証拠もなく、視力6/9を維持
した。患者の同意の下にトリアムシノロンの第二の注射を注入し、最初の注射後
と同じ回数で再診する。第一の注射の２年後、患者の視力は6/9のままである。
さらなる治療を延期して、患者を６ヶ月毎に再診する。
【００４１】実施例３ 副作用の臨床的知見 硝子体内に投与したトリアムシノロンは処置可能な副作用プロフィールを示す
。過去３年間にシドニー眼科病院で治療した患者数百人の中で、眼内炎、網膜剥
離、または硝子体内出血の症例は報告されなかった。最も一般的な副作用は眼内
圧の約5 mmHgの中等度の増加である。これは必要であれば緑内障薬によって制御
されるが、視神経が障害されておらず圧力が25 mmHg未満であれば、治療を行わ
ずに観察することがしばしば妥当である。薬剤の作用が消失した後、圧力は常に
正常に回復し、これは通常約６ヶ月後である。患者は最終的に、治療した眼に白
内障を発症するが、これは18ヶ月までの追跡調査では問題ではないと思われる。
【００４２】 上記は本発明の幾つかの態様を記述している。当業者に明らかな改変をこれに
行うことができ、これらも本発明の範囲に含まれる。
【００４３】産業的適用性 本発明は医学的専門分野に広い適用性を見出すことは明らかであるはずである
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ペンフォード フィリップ レスリー オーストラリア 2001 ニュー サウス ウェールズ州 シドニー ジー．ピー．オ ー．ボックス 4337 シドニー アイ ホ スピタル (72)発明者 ビルソン フランシス アルフレッド オーストラリア 2001 ニュー サウス ウェールズ州 シドニー ジー．ピー．オ ー．ボックス 4337 シドニー アイ ホ スピタル Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA12 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA33 ZB11 ZB21 ZB35 ZC54 4C091 AA01 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PB02 QQ02 QQ07 【要約の続き】 (c) 【化６】 (d) 【化７】 (e) 【化８】 (f) 【化９】 (g) 【化１０】 (h) 【化１１】 (i) 【化１２】 (j) 【化１３】 (k) 【化１４】 (l) 【化１５】 (m) 【化１６】 (n)

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗炎症性ステロイドまたは該抗炎症性ステロイドを含む眼科
    的に許容される組成物もしくは製剤の有効量を患者の硝子体に導入する段階を含
    む、予防を必要とする患者において黄斑変性における脈絡膜血管新生を予防する
    方法。
  2. 【請求項２】 黄斑変性における脈絡膜血管新生の予防に用いる場合の、抗
    炎症性ステロイドまたは該抗炎症性ステロイドを含む眼科的に許容される組成物
    もしくは製剤。
  3. 【請求項３】 黄斑変性において脈絡膜血管新生の予防に用いられる、抗炎
    症性ステロイドまたは該抗炎症性ステロイドを含む眼科的に許容される組成物も
    しくは製剤。
  4. 【請求項４】 黄斑変性において脈絡膜血管新生を予防するための医薬品の
    製造を目的とする、抗炎症性ステロイドまたは該抗炎症性ステロイドを含む眼科
    的に許容される組成物もしくは製剤の使用。
  5. 【請求項５】 上記ステロイドが結晶型である、請求項１〜４のいずれか一
    項記載の方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  6. 【請求項６】 眼の硝子体におけるステロイドの可溶性が低い、請求項１〜
    ５のいずれか一項記載の方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  7. 【請求項７】 ステロイドが以下の式の11-置換16α,17α-置換メチレンジ
    オキシステロイドである、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法、ステロイド
    、組成物もしくは製剤、またはその使用： 【化１】 式中、 【化２】 は、 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 、または 【化１３】 であり；R1およびR2は水素またはアルキルであり：-Ca-Cb-は-CH2-CH2-、-CH=CH
    -、 【化１４】 、または 【化１５】 であり；R3はメチル、ヒドロキシメチル、またはアルキルカルボニルオキシメチ
    ル、メチルアミノアルキレンカルボニルオキシメチル、またはフェニルアミノア
    ルキレンカルボニルオキシメチルであり；R4は、アルカノイルであり；且つXは
    ハロゲンである。
  8. 【請求項８】 ステロイドが下記の構造式である、請求項７記載の方法、ス
    テロイド、組成物もしくは製剤、または使用： 【化１６】 式中R3はヒドロキシメチル、フェニルカルボニルアミノイソプロピルカルボニル
    オキシメチル、または2,2-ジメチルプロピルカルボニルオキシメチルである。
  9. 【請求項９】 ステロイドが9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-[1-(メ
    チルエチリジンビス)(オキシ)]プレグナ-1,4-ジエン,3,20-ジオンである、請求
    項８記載の方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用： 【化１７】
  10. 【請求項１０】 ステロイドの用量が約1〜約8 mgである、請求項９記載の
    方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  11. 【請求項１１】 用量が約4 mgである、請求項10記載の方法、ステロイド、
    組成物もしくは製剤、または使用。
  12. 【請求項１２】 ステロイドが6,9-ジフルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-
    [(1-メチルエチリデン)ビス(オキシ)]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンである
    、請求項７記載の方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用： 【化１８】
  13. 【請求項１３】 ステロイドの用量が約1 mg〜約8 mgである、請求項12記載
    の方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  14. 【請求項１４】 用量が約4 mgである、請求項13記載の方法、ステロイド、
    組成物もしくは製剤、または使用。
  15. 【請求項１５】 黄斑変性が早発型黄斑変性、萎縮性黄斑変性、または血管
    新生黄斑変性である、請求項１〜14のいずれか一項記載の方法、ステロイド、組
    成物もしくは製剤、または使用。
  16. 【請求項１６】 さらなる活性物質と組みあわせた、請求項１〜15のいずれ
    か一項記載の方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  17. 【請求項１７】 さらなる活性物質が抗血管新生剤である、請求項16記載の
    方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  18. 【請求項１８】 抗血管新生剤がタリドミドである、請求項17記載の方法、
    ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  19. 【請求項１９】 さらなる活性物質が抗生物質である、請求項18記載の方法
    、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  20. 【請求項２０】 もう１つの療法と組みあわせた請求項１〜19のいずれか一
    項記載の方法、ステロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  21. 【請求項２１】 他の療法が網膜のレーザー治療であって、抗炎症性ステロ
    イドがレーザー治療を行う前または後に注射される、請求項20記載の方法、ステ
    ロイド、組成物もしくは製剤、または使用。
  22. 【請求項２２】 導入が、注射；イオントフォレーシス；留置カテーテルま
    たはチューブもしくは注射口のような類似の装置によって；または外科的切除に
    よって行われる、請求項１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ステロイドが、非腐食性の装置；生体分解性の製剤；生体
    分解性のマイクロ粒子およびナノ粒子；リポソーム；薬物-薬物結合体；または
    ポリマー-薬物結合体によって導入される、請求項22記載の方法。
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