CN1311684A - 黄斑变性中新生血管形成的预防治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在玻璃体中注入一个合适的抗炎药以预防黄斑变性时的脉络膜新生血管形成。特别是,它涉及了采用一个抗炎类固醇以预防新生血管形成,如将分子式(Ⅰ)的11－取代的16α,17α－取代的亚甲二氧基类固醇注入被确定对促进脉络膜新生血管形成有高度危险性的眼中,其中(a)是(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l);R1和R2是氢或烷基;－Ca－Cb－是－CH2－CH2－,－CH=CH－,(m)或(n);R3是甲基、羟甲基或烷基羰基氧基甲基、甲氨基亚烷基羰基氧基甲基,或苯氨基亚烷基羰基氧基甲基;R4是链烷酰基;X是眼中的卤素,。更特别的是,本发明涉及采用去炎松缩丙酮(化合物Ⅱ)的预防方法。

Description

黄斑变性中新生血管形成的预防治疗
                发明领域
本发明涉及在玻璃体中注入一种合适的抗炎药以预防黄斑变性时脉络膜新生血管的形成。特别地，它涉及在被确定有形成脉络膜新生血管高度危险的眼中，采用抗炎类固醇以预防新生血管形成。更特别地是，它涉及采用去炎松缩丙酮的预防方法。
                发明背景
脉络膜新生血管形成(CNV)是与衰老相关的黄斑变性(ARMD)中，严重视觉丧失的最常见原因。ARMD本身是发达国家中失明的最常见原因。蓝山眼科研究(Blue Mountain Eye Study)发现，43岁或以上的人群中1.2％有活动性CNV,85岁或以上增加至19.6％。这些结果与美国和欧洲(Beaver Dam和Rotterdam的研究)的研究结果非常相似。蓝山眼研究中，在确定失明的17人中，15(88％)人以ARMD为其主要眼病。在澳大利亚，最近的失明记录回顾调查了西澳大利亚从1984到1988年的数据。每年因ARMD而登记的记录超过了所有其他原因记录的总和。随着平均寿命的逐年增加，渗出性ARMD正在成为主要的流行疾病。
目前对已形成的CNV的治疗，总体来说是不令人满意的。ARMD中仅仅15％左右的CNV(或“渗出性ARMD”)可以用激光去除而不丧失中央视觉，并且这些眼中至少半数在5年内(MPS91,MPS94)复发或出现新的CNV。其他治疗形式，如手术切除和远距疗法的有效性尚未确定。但这些治疗的初步结果并不是特别令人鼓舞的。
应该想到，大多数病人只有当两只眼都患病时才真正失明，因此，当病人在第一只眼出现视觉丧失时对第二只眼采取有效的预防性治疗，可能是减少ARMD性失明流行的最可行的方法。有一只眼发生脉络膜新生血管形成的与衰老相关的黄斑变性病人中，有87％在5年内另一只眼会发生同样的问题。
目前已发表的病理学研究，大多数集中在ARMD的联合征上，如脉络膜疣，在确定其作用的同时，提示给予干预的可能性很小。另一方面，目前对血管生成的理解提示，ARMD中的CNV响应外部因素而发生和并受其控制，因而，可能对药物的调节是敏感的。
一个可能治疗的因素是炎症，其事实的主要部分与ARMD的发病机理相关。针对视网膜神经元和神经胶质组合物的自身抗体在疾病过程的早期即出现。在新生血管和萎缩黄斑的显微镜检查中均可发现免疫活性细胞。虽然这些可能是附带现象，但活化的免疫活性细胞在CNV生长的非常早期直到晚期的突出存在强烈地提示其在CNV中的重要作用。这与缺氧时巨噬细胞释放血管源性因子以及白细胞能够影响血管发生，包括人脉络膜和视网膜脉管系统的正常血管生成是一致的。这些免疫活性细胞的来源可能是脉络膜和/或视网膜本身的微神经胶质细胞。人视网膜微神经胶质表达CD45、MHCⅡ类和巨噬细胞抗原，表明它们有促进CNV的潜力。
我们的美国专利(专利第5,770,589)是指通过向玻璃体中注射一种抗炎类固醇，优选去炎松缩丙酮，治疗与衰老相关的黄斑变性中已形成的CNV。因此美国专利第5,770,589限用于患有CNV形成的与衰老相关的黄斑变性病人。
美国专利第5,770,589的公开在此引入作为参考。本公开总体上，特别是实例3和4从组织病理学和临床观点方面提供了足够的证据，即注入玻璃体的去炎松调节了残余免疫细胞的活性，使渗出得到控制和吸收，并改善了视力。在渗出性黄斑变性中，视觉的丧失是脉络膜血管生长和渗出到神经视网膜，从而导致光感受器功能丧失的直接结果。在本发明中描述和要求的治疗方法可使视力改善，在此方面，这既是一个治疗方法，也是一个预防黄斑变性中已有CNV的病人进一步丧失视力的方法。
但直到本发明为止，仍然没有方法预防性治疗ARMD中未显示任何CNV的人，或可靠地预测一只眼目前发生此种情况时另一只眼是否会发生CNV。
                  本发明的公开
一种在需要所述预防的黄斑变性病人中，防止发生脉络膜新生血管形成的方法，包括在该病人的玻璃体中注入有效剂量的抗炎类固醇或一种眼科可以接受组合物或含有所述抗炎类固醇的制剂。
当用于防止黄斑变性中脉络膜新生血管形成时，一种抗炎类固醇或一种眼科可以接受的组合物或包含所述抗炎类固醇的制剂。
一种抗炎类固醇或一种眼科可以接受的组合物或包含所述抗炎类固醇的制剂，是用于预防黄斑变性中脉络膜新生血管的形成。
应用一种抗炎类固醇或一种眼科可以接受的组合物或包含所述抗炎类固醇的制剂，以制造一种防止黄斑变性中脉络膜新生血管形成的药物。
在本发明中所使用的抗炎类固醇优选晶体形式，更优选在眼玻璃体中很少溶解的。
优选的类固醇包括11取代的16α,17α取代的亚甲二氧基类固醇，其结构式为：
R3是甲基、羟甲基或烷基羰基氧基甲基、甲基氨基亚烷基羰基氧基甲基、或苯氨基亚烷基羰基氧基甲基；R4是链烷酰基(alkanoyl)；X是卤素。
更优选的是如下结构的化合物：
其中E3是羟甲基、苯基羰基氨基异丙基羰基氧基甲基、或2,2-二甲基丙基羰基氧基甲基。
优选的类固醇是结晶的9-氟-11,21-二羟基-16,17-[1-(甲基亚乙基)二(氧)]孕烷(pregna)-1,4-二烯-3,20-二酮；
这种化合物，已知其类属名称为去炎松缩丙酮，是适合用已知的方法制备的。
另一个合适的类固醇是6,9-二氟-11,21-二羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)二(氧)]孕烷-1,4-二烯-3,20-二酮：
此化合物已知其类属名称为氟轻松，是适合用已知的方法制备的。类固醇优选结晶的或亲脂的，并仅用蒸馏水溶液给药或与一个最小的载体或辅药一起给药。但是，一个包含有效量的所述抗炎类固醇与一个药学和眼科可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组成的长效药物组合物也可应用(如曲氨缩松)。
当使用去炎松缩丙酮时，这种制剂可以采用康宁克通A40(注册商标)(Squibb)作为抗炎类固醇来制备。可以使用这种化合物合适的药学可接受的盐类。如可以使用去炎松缩丙酮的醋酸盐。
由于适用于本发明的类固醇在玻璃体内溶解有限，因此，结晶的形式是适合给药的。类固醇可以和与玻璃体生物相容、并且不在眼内残留任何视觉损害后遗症的载体、溶剂和/或赋形剂一起组成配方。
本发明的组合物可以如上述给药或用途缓慢释放装置。后者制剂中的药物通过多种机制延长释放。它们包括：不受侵蚀的装置，如药物可以包含在一个由可透性膜或半透膜或类似结构包被的室中；遥控的和/或可再充填的容器。也包括可以生物降解的制剂，如生物可降解颗粒，在其中所述的聚合化学得到控制以改变药物的释放速率，如采用聚乳乙醇酸；生物可降解的微和纳米颗粒；脂质体；药物-药物结合体；或聚合物药物结合体。
本发明的组合物适合采用本领域已知的方法通过玻璃体内注射给药。如用一个消毒剂如聚维酮碘和一个局部麻醉药冲洗眼，将溶于蒸馏水的类固醇用一个细(如30号)针注入眼中的一个部位，使类固醇晶体沉积在后极朝向腹侧表面的位置。也可能有必要在注射前应用正压为眼作注射准备。
类固醇应尽可行地浓缩以减少注射的体积。去炎松单次注射的剂量，举例来说可以在大约1毫克至大约8毫克之间。常规的，4毫克类固醇在玻璃体内沉积，因此必须注射0.1毫升康宁克通A40溶液。
另外，组合物或传递这些组合物的装置进入眼内可经过如离子渗入的方法；通过内在导管或类似的装置如管道或一个注射口；或通过手术切开的方法。这些操作通常，但不总是通过睫状环途径到达后部。
本发明的组合物也可作为一个单位剂量在一只注射器中用于给药。
本发明的方法可单独进行或与其他治疗同时进行。当激光治疗视网膜以尝试清除脉络膜疣时，类固醇可在激光治疗之前或之后注射。
适宜地，需要进行这种预防性治疗的病人是根据如下A组或B组的标准，具有发生CNV高度危险性的病人。
A组●眼中没有需要治疗的隐蔽性或典型CNV的证据，但另一只眼有CNV。●病人有以下4种高危因素中的任何一个：
≥5个脉络膜疣，其直径大于65μm，
局部色素沉着过度，
≥1个大的脉络膜疣，
高血压。B组●每只眼中没有新生血管形成，但在任一眼中有软的脉络膜疣、色素
斑或“假脉络膜疣”。
附加标准
下列标准也用于A组或B组的病人。●病人有CNV的家族史或有遗传倾向。●证据表明病人有针对视网膜的免疫反应。如，有脉络膜炎性疾病的病人经常形成CNV。在这种条件下血清中存在或不存在视网膜抗体。●病人将要进行眼内手术，如摘除白内障。
可选择的是，可以使用抗炎类固醇多次治疗。如前面提到的，优选的抗炎类固醇是去炎松缩丙酮。当使用去炎松缩丙酮时，注射的间隔时间至少6个月。优选的注射间隔时间为12个月。持续治疗的时间尚不确定。
          实施本发明的最佳和其他方式
本发明通过下面的实例进一步阐述，这些实例不构成对本发明范围的限制。
                  实例1
一个应用预防治疗的病人是82岁的女性。她两眼中均有明显的黄斑变性。她在1995年7月后期进行了右眼白内障手术，并在术后3周内发生了黄斑新生血管形成。她的左眼也有白内障，但因害怕发生同样的并发症而推迟了手术。在左侧的黄斑具有所有的高危特征，超过5个脉络膜疣，有些超过500μm，和粗糙的色素斑。左眼的白内障持续发展。至1997年8月已经非常稠密，使视力下降至6/24。尽管有新生血管形成的高危险性，她在1997年10月进行了手术。作为预防性措施以降低随之而来的CNV的危险性，手术时在她眼球下的眼眶底使用了40毫克去炎松。视力提高到6/12。她的进展很好，直到1998年6月发生左眼CNV。此时去炎松的作用已消除。似乎去炎松已经延迟了手术后CNV的形成。尽管去炎松没有在眼内使用，而是在眼周使用，但此病例提示在高危眼中玻璃体内注射去炎松也将是一个有效的预防性治疗措施。
                实例2
在一个高危病人中应用玻璃体内类固醇治疗以防止新生血管形成此病例引证了玻璃体内类固醇治疗如何可被用于防止高危眼的新生血管形成。
一个67岁的病人表现为右眼视力近期丧失。在右侧黄斑可见视网膜出血和渗出。荧光血管造影发现在右侧中央黄斑(凹)下有一大的脉络膜新生血管膜。虽然对其给予了治疗，但病人已经失明(视力低于6/60)并可能仍然如此。
左眼检查，视力相对正常为6/9，在中央黄斑内显示有许多大的软脉络膜疣，有些直径大于500μm，伴有颞部黄斑内粗糙的色素斑和视网膜假脉络膜疣。既往史表明病人曾服抗高血压药物25年。此外患者很健康，看上去可能再活10或20年。
向病人解释病情，即已经明显显示，在下一个5年左眼发生新生血管形成的危险大约为90％。如果发生，采用常规治疗挽救阅读和驾车的视力的机会小于25％。告知病人由于该病中新生血管的形成看起来与眼中慢性的、低程度的炎症有关，因此我们相信在眼中注射类固醇可能减少他左眼发生新生血管形成的危险。其他预防性治疗措施显示是无效的。注射的严重副作用很罕见。病人一周后回来，根据其考虑的观点，选择接受这项治疗。
病人的左眼被麻醉并用局部用药物进行消毒。在玻璃体中注射4毫克去炎松(40mg/ml的溶液0.1ml)。病人在注射后第1周和第6周，然后在第3、6和12个月进行随访。12个月后很明显地该治疗方案没有导致任何并发症，病人维持了6/9的视力且没有新生血管形成的临床或血管造影证据。在得到病人的同意后，进行了第二次去炎松缓慢注射，以首次注射后一样的频率进行随访。在首次注射后2年，病人的视力仍然是6/9。进一步的治疗推迟，病人每6个月接受随访。
                  实例3
副作用的临床观察
玻璃体内醋酸去炎松显示了可控制的副作用。在过去三年中，经悉尼眼科医院治疗的数百名病人中，没有内眼炎、视网膜剥离或玻璃体出血的报道。最常见的副作用是中度的眼内压升高，大约5mmHg。尽管如果没有危及眼神经，压力小于25mmHg，通常有理由进行观察而不进行治疗，但必要时用青光眼治疗药物得到了控制。在药物逐渐消失后，压力都恢复了正常，常常在大约6个月后。治疗眼最终发展为白内障是可能的，但这在之后的18个月内并不成问题。
上面描述了本发明的一些实施方案。对于本领域的专业人员来说，在不背离本发明范围的情况下，据此进行调整显而易见的。
                  实用性
很明显，本发明在医学专业内将发现广泛的实用性。

Claims (23)

1．一种在需要所述预防的黄斑变性病人中，防止发生脉络膜新生血管形成的方法，包括在所述病人的玻璃体中注入有效剂量的抗炎类固醇或一种眼科可以接受的组合物或含有上述抗炎类固醇的制剂。
2．当用于防止黄斑变性中脉络膜新生血管形成时，一种抗炎类固醇或一种眼科可以接受的组合物或包含所述抗炎类固醇的制剂。
3．一种抗炎类固醇或一种眼科可以接受的组合物或包含所述抗炎类固醇的制剂，是用于预防黄斑变性中脉络膜新生血管的形成。
4．应用一种抗炎类固醇或一种眼科可以接受的组合物或包含所述抗炎类固醇的制剂，制备一种防止黄斑变性中脉络膜新生血管形成的药物。
5．根据权利要求1到4中任何一种方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的类固醇是结晶形式的。
6．根据权利要求1到5中任何一种方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的类固醇在眼玻璃体中是很少溶解的。
7．根据权利要求1到6中任何一种方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的类固醇是11-取代的16α,17α-取代的亚甲二氧基类固醇，其结构式：
Figure A9980825700021
R3是甲基、羟甲基或烷基羰基氧基甲基、甲基氨基亚烷基羰基氧基甲基、或苯氨基亚烷基羰基氧基甲基；R4是链烷酰基(alkanoyl)；X是卤素。
8．根据权利要求7的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的类固醇是
Figure A9980825700031
其中，R3是羟甲基、苯基羰基氨基异丙基羰基氧基甲基、或2,2-二甲基丙基羰基氧基甲基。
9．根据权利要求8的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的类固醇是9-氟-11,21-二羟基-16,17-[1-(甲基亚乙基)二(氧)]孕烷-1,4-二烯-3,20-二酮：
10．根据权利要求9的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的类固醇剂量是大约1毫克到大约8毫克之间。
11．根据权利要求10的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的剂量是大约4毫克。
12．根据权利要求7的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的类固醇是6,9-二氟-11,21-二羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)二(氧)]孕烷-1,4-二烯-3,20-二酮：
Figure A9980825700041
13．根据权利要求12的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的类固醇剂量是大约1毫克到大约8毫克之间。
14．根据权利要求13的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的剂量是大约4毫克。
15．根据权利要求1到14中任何一种方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的黄斑变性是早期发生的黄斑变性、萎缩性黄斑变性或新生血管的黄斑变性。
16．根据权利要求1到15任何一种方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，与一种另外的活性物质相协同。
17．根据权利要求16的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中另外的活性物质是一个抗血管生成药。
18．根据权利要求17的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中所述的抗血管生成药是萨利多胺。
19．根据权利要求18的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中另外的活性物质是一种抗生素。
20．根据权利要求1到19中任何一条的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，与其他治疗相协同。
21．根据权利要求20的方法、类固醇、组合物或制剂、或用途，其中其他的治疗是视网膜激光治疗和激光治疗之前或之后注射抗炎类固醇。
22．根据权利要求1的方法，其中给药通过如下方法是有效的：注射；电离子渗入疗法；通过内在导管或类似装置如一个管道或注射口；或通过手术切开。
23．根据权利要求22的方法，其中所述的类固醇是以如下形式注入的：一个不受侵蚀的装置；一个生物可降解的制剂；生物可降解的微和纳米颗粒；脂质体；一个药物-药物联合体或一个聚合药物联合体。
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