CN101365456A - 治疗原发性和继发性形式的青光眼的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了控制与如下相关的高眼压症的方法和组合物：(i)原发性开角型青光眼(POAG)；(ii)其它形式的青光眼；或(iii)糖皮质激素疗法。该方法涉及在眼前节中经由局部注射施用血管生成抑制剂和其它IOP降低剂。最优选的IOP降低剂为血管生成抑制性类固醇，特别是醋酸阿奈可他，最优选的施用途径为前房近巩膜注射或植入。本发明部分基于如下发现：前房近巩膜注射醋酸阿奈可他能够控制眼内压达1个月至几个月或更长时间的连续期限。据信这一结果可归因于经由前房近巩膜施用途径促进了醋酸阿奈可他进入小梁网。还据信该施用途径对其它类型IOP降低药也是有利的，特别是因大小或其它物理特性而不易于穿透角膜的分子。

Description

治疗原发性和继发性形式的青光眼的方法

发明背景

本申请要求2005年10月14日提交的U.S.S.N.60/726,740和2005年12月23日提交的U.S.S.N.60/753,751的优先权。

发明领域

本发明涉及控制与如下相关的高眼压症的方法和组合物：(i)原发性开角型青光眼；(ii)其它形式的青光眼；或(iii)糖皮质激素疗法，经由在眼前节局部注射血管生成抑制剂(angiostatic agent)和其它IOP降低剂，特别是在前房近巩膜注射。

相关技术描述

“青光眼”为一组致虚弱的眼疾病，它们在美国的黑人和西班牙人群中为不可逆失明的首要原因，是美国白种人失明的第二主要原因，并且在所有国家、既包括发达国家也包括较不发达国家中是失明的首要原因。据估计该病影响所有40岁以上成年人的0.4％至3.3％(Leske，M.C.等(1983)；Bengtsson，B.(1989)；Strong，N.P.(1992))。此外，该病的发病率随年龄的增长上升，在那些75岁或75岁以上人群中超过6％(Strong，N.P.，(1992))。据估计，截止到2010年，全世界将有6050万人将受到开角型青光眼和闭角型青光眼的侵袭，到2020年，将增加到7960万人(Quigley和Broman2006)。在所有青光眼中，降低眼压与疾病发生率降低和发展成残疾和失明的进展率降低密切相关。降低称作“眼内压”(IOP)的眼部压力是唯一已知的成功治疗这种疾病的方式。我们已知每降低IOP 1mmHg，进行性损害的机会就下降约10％。

青光眼的病因学仍然是美国和其它国家中大量研究的主题。尽管该病的原因仍然不完全清楚，但是已知眼的小梁网在这种疾病中起关键作用，特别是就维持眼内流体动力学而言。具体而言，如果小梁网不能发挥其应有的功能，如果不适当和以适时方式治疗，这种机能障碍就会导致眼房水脱离眼的正常能力相对受阻和IOP升高，导致进行性视力丧失、视觉残疾和失明。

眼内压升高还因使用皮质类固醇治疗炎性疾病而发生。皮质类固醇、特别是糖皮质激素目前用于治疗各种炎性疾病。例如，在近几年，医学团体已将糖皮质激素用于治疗某些眼后部障碍，特别是：Kenalog

(曲安奈德)、Celestone Soluspan

(倍他米松磷酸酯钠)、Depo-Medrol(醋酸甲基氢化泼尼松)、Decadron(地塞米松磷酸钠)、Decadron L.A.

(醋酸地塞米松)和Aristocort(双醋酸曲安西龙)。已经用这种方式治疗的障碍包括静脉闭塞和糖尿病视网膜病变后的黄斑水肿。去炎松(triamcinolone)也在白内障手术后施用，并且施用于具有与其它玻璃体视网膜病变相关的黄斑水肿的眼。

这些产品通常经由眼周注射或玻璃体内注射而局部施用，以便治疗炎性障碍。由于缺乏有效和安全的疗法，故越来越关注使用糖皮质激素治疗例如视网膜水肿和年龄相关性黄斑变性(AMD)。Bausch & Lomb andControl Delivery Systems近期已经获得了FDA批准经由玻璃体内植入递送醋酸氟轻松来治疗黄斑水肿。Oculex Pharmaceuticals正在研究用于持续性黄斑水肿的地塞米松植入物。此外，眼科医师正在试验玻璃体内注射曲安奈德以治疗顽固性囊性糖尿病性黄斑水肿和渗出性AMD。

已知施用糖皮质激素治疗炎性障碍也可能导致眼内压增加。糖皮质激素可以增加myocilin(MYOC)在小梁网中的表达，由此增加myocilin蛋白质分泌。最初发现MYOC为差别表达的基因，并且对其作图得到青光眼连链位点GLClA，其具有在青光眼患者中发现的突变。它在各种组织中表达，包括小梁网。据信因施用糖皮质激素所致MYOC表达增加引起小梁网阻塞，由此导致IOP升高。许多作者已经记录了与玻璃体内去炎松注射相关的IOP升高的频率和期限。IOP升高可以在快至4天发生并且达到IOP接近或超过60mmHg(Singh等2004)。通常，IOP升高在注射类固醇后2至3周开始(Epstein等1997)，并且可以持续6至8个月(Jonas 2003；Jonas 2004)。局部应用IOP降低剂已经提供了对所致IOP增加的一定缓解，但在许多情况下，其不足以降低IOP以避免对眼组织的损害。此外，给许多患者处方多种IOP降低剂，所有这些均必须通过局部施用自我给药来解决其升高的IOP。

尽管使用糖皮质激素治疗眼后部的这类障碍是有效的，但是最常见的并发症之一为突发的、类固醇相关性IOP升高，它可以发生在几天内，持续至少6个月，需要药物来降低升高的IO，并且因药物在玻璃体内或眼内或周围持续存在而具有严重威胁视力的并发症。这种IOP升高的病因仅部分得到了解。在施用糖皮质激素后，存在小梁网细胞的形态学和生化学改变。这些改变包括细胞大小增加和细胞支架重组，并且据信部分是因小梁网细胞中myocilin mRNA显著诱导所致。

因使用糖皮质激素治疗而经历IOP升高的患者一般被处方以多种降IOP的药物以解决这种副作用。在许多患者中，尽管并行使用一般经局部递送的IOP降低药物，但因糖皮质激素施用所致的IOP升高趋向于持久存在。目前可利用的降IOP药物通常不能充分控制这些类固醇诱导的IOP升高。在这类情况下，可能需要使用常规过滤手术或分流器(shunt)进行手术干预。这类手术具有内在的风险，尤其是大量存在于可能具有过滤外科手术的多种额外的衰竭和并发症风险的患者组中。此外，许多个体趋向于对于所处方降IOP药物的使用的依从性低于100％，并且这种依从性的缺乏可能导致视力丧失。

目前对无论何原因表现出IOP升高的患者可利用的治疗方案一般包括从每天一次到每天多次局部施用一种或多种包含降IOP化合物的滴眼液或丸剂。此外，减少所生成眼房水量的丸剂可以每天给予2至4次。据估计，约40％具有早期青光眼的那些(Ocular Hypertensive TreatmentStudy；“OHTS”)和约75％具有更晚期青光眼的那些(Collaborative InitialGlaucoma Treatment Study；“CIGTS”)需要一种以上青光眼药物才能充分降低IOP。

依从性和辅助疗法均为青光眼疗法中的重要问题。此外，目前降低眼内压(IOP)的药物通常不能以每次剂量间隔超过24小时给予。所有目前的青光眼疗法均通过局部或口服给予，并且当加至另一种降IOP药物时不能按常规使IOP再降低25％。此外，在大量患者中，不太可能通过局部施用一种或多种现有的降IOP药物以充分控制IOP。为了在这类患者中实现对IOP的充分控制，常常需要使用常规的青光眼过滤外科手术或分流器。非常需要改进的手段以在这些患者中控制IOP而无需求助于手术。本发明通过提供在这类患者中实现对IOP充分控制的手段而解决了这一需求，本发明的手段通过使用新的施用途径、特别是醋酸阿奈可他(anecortaveacetate)和其它血管生成抑制剂的前房近巩膜注射来进行。

许多个体不能服用滴眼液(Sleath等，2000)，而且丸剂存在如此之多的与其相关的不良后果，以至于超过50％的患者不能耐受它们，甚至短期使用中也如此。另外，许多患者无法依从所开据的局部使用药物的治疗方案。已经显示：医疗方案越复杂，则患者坚持疗法的可能性越低(Robin和Covert，2005)。所开据治疗方案的有效性和对患者的有益性因患者无法适当服用其药物而下降。此外，许多患者一旦被诊断并开据处方，就不能恢复常规的随访(Nordstrom等，2005)。

在研究患者对治疗方案的依从性的文献综述中，发现眼部障碍(即青光眼)被包括在五种落入医疗条件依从性目录底部的5种情况内。(DiMatteo2004)。据信，眼部障碍患者的低依从率可能部分与治疗方案的变化有关，包括所开据每日剂量的次数、所开据药物的数量、施用途径、依从性评价方法和依从性研究期限。某些文献已经评估了滴眼液方案的依从性为40％至78％(Gurwitz等1998；Spooner等2002；Lee等2000；Patel和Spaeth1995；Claxton等2001)。无论原因如何，不依从性导致对眼内压的控制不足和视野丧失增加。

对治疗无论是因青光眼形式还是因施用皮质类固醇导致的眼内压升高的控制方案存在需求，该方案可对患者提供长效功效和IOP降低，而无需要求每日自我施用。需要能够适应可能不会再补充药物并缺席多次随访的个体的疗法。本发明的方法和组合物满足了该需求。

参考文献

下列参考文献可能涉及进一步的背景信息。就这些参考文献对本文所述内容提供补充示例性操作或其它详情而言，特别将参考文献的这类内容引入本文作为参考。

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发明概述

本发明包括用于治疗青光眼或用于控制眼内压(IOP)升高的方法和组合物，其通过对患者眼前节施用治疗青光眼的药物进行，优选经由前房近巩膜(anterior juxtascleral)施用药物贮库(drug depot)进行。在某些实施方案中，所施用的药物为IOP降低药物。优选地，根据本发明方法所施用的药物为血管生成抑制剂，如血管生成抑制性cortisene。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了降低具有一定形式青光眼患者的眼内压的方法。根据本发明的方法，经由前房近巩膜贮库施用对患有眼内压升高的患者施用包含IOP降低剂的组合物。IOP降低剂可以为任意已知导致眼内压下降的活性剂，如碳酸酐酶抑制剂、β阻滞剂、α激动剂、血清素能剂、依他尼酸、缩瞳药、前列腺素类似物或血管生成抑制剂。优选地，该活性剂为血管生成抑制剂，如血管生成抑制cortisene。

在另一优选的实施方案中，本发明提供了降低具有眼内压升高或处于发生眼内压升高风险中的患者的眼内压的方法，所述眼内压升高是因玻璃体内注射或其它糖皮质激素施用所致。本发明的方法包括对患者施用包含治疗有效量的IOP降低剂的组合物，所述患者已经施用或将施用糖皮质激素以治疗玻璃体视网膜障碍或其它眼后部障碍。一般而言，施用IOP降低剂在玻璃体内注射糖皮质激素之前、之后或同时进行。

尽管拟定糖皮质激素可以是用于治疗视网膜障碍或其它眼后部障碍或治疗因手术操作所致炎症的任意糖皮质激素，但是在某些优选的实施方案中，糖皮质激素为曲安奈德。在其它优选的实施方案中，糖皮质激素为醋酸氟轻松、地塞米松、泼尼松龙或lotoprednisol或其他糖皮质激素。

一般而言，本发明的方法包括对有需要的患者施用包含治疗有效量的IOP降低药物的组合物。活性剂优选通过前房近巩膜贮库施用来给药。其它施用IOP降低剂的方法包括前房眼球筋膜下(anterior subtenon)施用、前房结膜下(anterior subconjunctival)注射、前房近巩膜贮库施用和前房植入(anterior implant)。

尽管策划任何能够控制或预防IOP升高的活性剂均可用于本发明的方法，但优选的活性剂为血管生成抑制剂。用于本发明方法的优选的血管生成抑制剂为4，9(11)-孕二烯(pregnadien)-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-乙酸酯，也称作醋酸阿奈可他，或其相应的醇4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮，也称作脱醋酸阿奈可他。

附图简述

如下简述的本发明附图构成了本说明书的组成部分，它们被包括在内是为了进一步证明本发明的某些方面。参照这些附图连同本文所示具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明。

图1图示了本发明的前房近巩膜贮库递送方法。在患者眼的下或颞下象限中经由前房近巩膜贮库施用给予包含IOP降低药物的混悬液。图1A图示了开始施用组合物时的操作步骤。图1B图示了施用所需量的组合物后的操作步骤。

图2图示了在眼前节中注射醋酸阿奈可他的6位患者超过8个月的IOP降低，如实施例2所述。

图3图示了施用糖皮质激素后在眼前节中注射醋酸阿奈可他的6位患者的IOP随时间降低，如实施例3所述。

图4图示了在眼前节中注射碳酸酐酶抑制剂、具有升高IOP的DutchBelted家兔的IOP随时间降低，如实施例4所述。

图5图示了在眼前节中注射前列腺素类似物、具有升高IOP的DutchBelted家兔的IOP随时间降低，如实施例5所述。

优选实施方案的详细描述

本发明部分基于如下发现：在眼前节中局部注射IOP降低剂、例如经由前房近巩膜贮库施用IOP降低剂，较目前已知的治疗方法，更有效地解决了与青光眼相关或因施用糖皮质激素所致的IOP升高。其中药物迁移至小梁网前部区域的本发明递送方法的优点包括：1)能够使用如果作为滴眼剂局部递送可能无效的药物；和2)提供持续和长期的作用期限，从而避免了依从性问题。

此外，本发明部分基于如下发现：由于贮库递送醋酸阿奈可他的长效特性，醋酸阿奈可他或其他相对不溶性IOP降低药物经由眼前节内局部注射的眼内施用、特别是前房近巩膜注射，能够持续控制与青光眼相关或因施用糖皮质激素所致的IOP升高。

IOP降低剂可以是旨在降低IOP升高患者的IOP而施用的任何活性剂。或者，IOP降低剂可以是具有IOP降低活性但因角膜穿透力有限而在局部施用后可能在治疗上无效的大分子。在优选的方面，IOP降低剂是相对不溶性的活性剂，配制用于前房近巩膜贮库施用，由此提供持续控制IOP，所述持续期为1个月或更长、优选3个月或更长，最优选6个月或更长。可用于本发明方法的IOP降低剂包括血管生成抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、α1拮抗剂、α2激动剂、β阻滞剂、血清素能药、依他尼酸、缩瞳药或前列腺素类似物。用于本发明方法的优选的活性剂为血管生成抑制剂，如血管生成抑制性cortisene。

已知抑制血管发生的活性剂有许多术语，如血管生成抑制(angiostatic)、血管分解(angiolytic)或angiotropic剂。就本说明书的目的而言，术语“血管生成抑制剂”意指可用于抑制血管发生但缺乏与类固醇相关的糖皮质激素活性的化合物。用于本发明方法的最优选化合物为血管生成抑制cortisene，即4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-乙酸酯，也称作醋酸阿奈可他。

醋酸阿奈可他是一种cortisene且是醋酸氢化可的松的类似物。在对类固醇骨架的修饰中，除去了11-羟基，引入了C9-11双键，并添加了21-乙酸酯基。由于这些修饰，醋酸阿奈可他缺乏糖皮质激素的典型抗炎和免疫抑制特性。醋酸阿奈可他下调小梁网myocilin表达。Clark等(2000)使用培养的小梁网细胞证实醋酸阿奈可他抑制地塞米松诱导的myocilin表达。Clark讨论了如下发现：在家兔中局部施用醋酸阿奈可他降低了与局部施用地塞米松相关的IOP升高。然而，如上所示，许多患者对所开据的局部药物使用治疗方案无依从性。

可能的具体IOP降低剂的实例包括β-阻滞剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔和普萘洛尔)、碳酸酐酶抑制剂(例如布林唑胺(brinzolamide)和多佐胺)、α-1拮抗剂(例如nipradolol)、α-2激动剂(例如艾普罗里定和溴莫尼定)、缩瞳药(例如匹鲁卡品和肾上腺素)、前列腺素类似物(例如拉坦前列素、曲伏前列素(travoprost)和乌诺前列酮(unoprostone))、降血压脂质(例如比马前列素(bimatoprost)和美国专利US5,352,708中所列的化合物)、神经保护剂(例如美金刚胺)、血清素能药[例如5-HT2激动剂如S-(+)-l-(2-氨基丙基)-吲唑-6-醇]]、抗-血管生成剂(例如醋酸阿奈可他)和依他尼酸。眼用药物可以以药学上可接受的盐形式存在，如马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定或双氯芬酸钠。本发明的组合物还可以包括眼用药物的组合，如以下组合：(i)选自倍他洛尔和噻吗洛尔的β-阻滞剂；(ii)选自拉坦前列素、1，5-酮基拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和异丙基乌诺前列酮(unoprostone isopropyl)的前列腺类似物和(iii)血管生成抑制性类固醇(例如醋酸阿奈可他)与上述确定的前列腺素类似物和/或任意其它IOP降低剂。

根据本发明的方法，相对不溶性IOP降低组合物通过前房近巩膜贮库施用而给予，以便控制与青光眼相关或因使用糖皮质激素治疗所致的IOP升高。在本发明的某些实施方案中，糖皮质激素通过眼内施用以便治疗眼后部障碍，如眼血管发生、水肿或糖尿病视网膜病变，或治疗因手术操作导致的炎症，如静脉闭塞或白内障手术。IOP降低剂如醋酸阿奈可他经由前房近巩膜贮库施用而被给予患者眼部。IOP降低剂可以在施用糖皮质激素前、并行或之后施用。预计去炎松和IOP降低剂的施用可能相距几分钟、几小时、几天、几周乃至几个月进行。

尽管用于本发明方法的IOP降低剂一般经由前房近巩膜贮库施用给予，但是该活性剂也可以经由前房眼球筋膜下施用、前房结膜下注射、前房植入及其组合施用。

前房近巩膜贮库施用途径一般如下进行：使用无菌技术将待施用的包含IOP降低剂的组合物转移至注射器。将30号计量注射针与注射器连接。将所需量的组合物作为前房近巩膜贮库置于眼睛的下或颞下象限。参见图1以放置前房近巩膜贮库。

根据本发明方法，经由前房近巩膜贮库施用给予IOP降低剂一般将使IOP降低达约2个月至12个月、优选约3个月至8个月、更优选至少6个月的期限。经由前房近巩膜贮库施用所递送的组合物中IOP降低剂的量一般为约0.5mL至约1mL，其中最大药物递送量为约250mg(递送0.5mL)至约500mg(递送1mL)。或者，组合物中IOP降低剂的百分比一般达约50重量百分比。最大可注射混悬液百分比的测定取决于IOP降低剂的粒度和本领域技术人员熟知的其它因素。

同样，配制组合物以便获得实现治疗组织水平所需的最佳比率，将通过药动学和药理学和其它本领域技术人员熟知的因素确定。一般而言，溶解度和/或药物从颗粒中的扩散应不低于实现治疗组织水平所需的比率。如本领域技术人员所显而易见的，任意水平的药物在混悬液中的水溶性均是可能的，只要考虑到如下因素：1)每天溶解和释放的最少量应相当于功效所需的量；2)所注射的量应足以具有所需作用期限；3)不应超过注射能力的限度；和4)高于满足所需作用期限所需最低比例的比例不会对安全性产生不良影响。

在本发明优选的方面中，醋酸阿奈可他经由前房近巩膜贮库施用而给予，以便使其更有效地发挥降低与OAG相关或因施用糖皮质激素所致IOP升高的作用。经前房近巩膜贮库施用所给予的醋酸阿奈可他的量一般为约1mg至约60mg。优选地，施用于患者的醋酸阿奈可他的量为约3mg至约30mg；约12mg至约27mg；或约21mg至约27mg。最优选的施用剂量为24mg醋酸阿奈可他。或者，在经由本发明方法施用的组合物中血管生成抑制剂的优选浓度为0.005至5重量百分比。

用于本发明方法的组合物按照本领域公知的方法配制，这取决于所需的特定施用途径。组合物一般为混悬液，含有治疗量相对不溶性IOP降低剂，如如果局部递送则无法穿透角膜的大分子，或任意已知的IOP降低剂这类组合物一般配制用于前房眼球筋膜下施用、前房结膜下注射、前房近巩膜贮库施用、前房植入及其组合。在其它实施方案中，组合物可以为配制用于作为贮库或植入剂施用的凝胶或片剂。

用于本发明方法的IOP降低剂的浓度通常由本领域技术人员基于化合物类型、患者、组合物类型和其它因素确定。优选地，组合物具有美国专利US5,972,922；US5,679,666；或US5,770,592所列出的配方，将这些文献各自引入本文作为参考。更优选组合物具有如实施例1所列的配方。

包括下列实施例阐释本发明的优选实施方案。本领域技术人员可以理解：下文实施例中所公开的技术代表本发明者发现的在实施本发明中充分起作用的技术，由此可视为构成本发明实施的优选方式。然而，本领域技术人员根据本说明书的公开应理解，可以在公开的实施方案中进行许多改变，并且在不脱离本发明精神和范围的情况下获得相似或类似的效果。

实施例1

下列制剂为适用于本发明方法的制剂的代表。

 

组分	用量(wt％)
		4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-乙酸酯	0.1-5.0
泰洛沙泊	0.01-0.05
		HPMC	0.5

 

苯扎氯铵	0.01
		氯化钠	0.8
乙二酸四乙酸二钠	0.01
		NaOH/HCl	适量至pH7.4
纯化水	适量至100mL

实施例2

在6位原发性开角型青光眼患者的5只眼的下或颞下象限，经由眼球筋膜下施用给予约24mg醋酸阿奈可他的单次施用。

方法：获得研究人员IND和IRB批准。所有患者均给出知情同意。在局部麻醉下给予下AJD，在第1、2和4周时和此后的每月随访。先前的青光眼药物在整个研究中不变。

结果：六位受试者，具有青光眼且IOP>23mmHg(POAG[4]，PDS[1]，PXF[I])，平均年龄59+/-8岁。平均C/D比为0.8+/-0.2。先前的青光眼药物包括前列腺素、β阻滞剂和/或α激动剂(四位用1种，一位3种，一位用4种)。平均预处理IOP为31.3+/-11.3mmHg。6位患者中的5位在3个月时具有>25％IOP下降，平均IOP为16.4+/-6mmHg，平均IOP下降10.8+/-7.0mmHg(38.5％+/-21％)(参见图2)。无临床显著不良事件发生。随访患者十二(12)个月。在约1个月时IOP降低作用达到峰值。醋酸阿奈可他的有效期限至少为十二(12)个月。

讨论：上述结果证明了醋酸阿奈可他前房近巩膜沉积的长期效果。由于前房近巩膜施用阿奈可他的令人惊讶的IOP降低效果，两位患者中断了先前的青光眼药物治疗。这种新治疗方法避免了与滴眼液相关的问题和许多依从性问题。通过单次前房近巩膜贮库注射醋酸阿奈可他，临床上有意义的额外的中期IOP降低是可能的，其效果远高于当前用任意目前可利用的辅助药物获得的效果。

实施例3

在由一次或多次糖皮质激素玻璃体内注射导致的7位青光眼患者的8只眼睛的下或颞下象限，经由眼球筋膜下施用给予约24mg醋酸阿奈可他的单次施用(每只眼的注射次数为1至8)。使所有患者接受青光眼的最大耐受医学疗法，并在本研究过程中继续其研究前药物。如下表2所示，平均预处理IOP为40.125+/-10.8mmHg。醋酸阿奈可他施用导致IOP下降范围为29％至51％，其中IOP下降持续至少6个月而无不良事件，由此在75％的患者中避免了青光眼过滤外科手术。

在该组的8只眼中，其中3只先前经过眼内手术，所有的眼均使用至少三种不同类型的青光眼药物(最多6种药物，平均4.1种不同药物类型)，早至1周观察到IOP降低(平均11.4mmHg)，在3周时表现为达到最大降低(平均16.4mmHg)。图3图示了在这些患者中观察20个月的IOP降低。所有的眼的IOP均明显下降。

在1只眼中，尽管下降45％，但是在2个月时所得30mmHg IOP对该患者的视神经而言仍不足够，必须进行过滤外科手术。在另外2只眼中，IOP下降不足以阻止手术干预。在剩余的5只眼中，醋酸阿奈可他逆转了因去炎松所致的IOP升高，防止升高的IOP复发达12个月，由此避免了对进一步手术的需求。

尽管使用多种青光眼药物，但是平均IOP下降在这12个月期间在29％至51％之间。观察到的IOP下降远高于一般通过添加其它青光眼药物观察到的效果。另外，IOP降低作用持续几个月。

实施例4

在IOP升高的Dutch Belted家兔的眼前节内注射碳酸酐酶抑制剂。

方法：每天测定基线IOP，持续5天，取平均值。7只家兔接受一次800μl非最佳化1％布林唑胺眼用混悬液(AZOPT

)的前房眼球筋膜囊下施用。7只家兔接受局部递送的1％布林唑胺眼用混悬液(AZOPT

)，每天一次，持续7天。7只家兔接受一次800μl BSS

的前房眼球筋膜囊下施用。在每天施用局部滴剂后2小时监测IOP，持续7天，此后每周进行，直到IOP测定对两次测量值而言保持与基线相同为止。

结果：在本研究开始时接受一次BSS

媒介物溶液注射的家兔中，IOP相对于基线未显著改变。平均预处理IOP为27.41mmHg。该组的平均IOP改变为+0.18mmHg。每天接受布林唑胺局部施用或眼球筋膜下注射的家兔发生持续的IOP降低。就局部施用组而言，平均预处理IOP为28.37mmHg。该组的IOP平均改变为-2.48mmHg。在该组中，在评估期观察到IOP相对于基线的下降最大值为11.1％。就接受一次1％布林唑胺眼用混悬液的前房眼球筋膜囊下施用的组而言，平均预处理IOP为27.44mmHg。该组的IOP平均改变为-1.85mmHg。在评估期对眼球筋膜下注射组观察到的IOP下降最大百分比为15.9％(参见图4)。

讨论：在7天内局部施用组和眼球筋膜下注射组中的所有点，IOP相对基线改变的平均百分比在统计学上均低于BSS

对照组，其中前3天内观察到峰值水平。使用较高浓度混悬液(例如5％或10％)或经由包囊在缓释剂型如微球中，可以实现眼球筋膜囊下布林唑胺混悬液的更长的作用持续期。

实施例5

在IOP升高的Dutch Belted家兔的眼前节内注射前列腺素类似物。

方法：7只家兔接受1ml含1％前列腺素类似物的微球混悬液的前房眼球筋膜下施用。7只家兔接受1ml含2.5％前列腺素类似物的微球混悬液的前房眼球筋膜下施用。7只家兔接受空安慰剂微球的前房眼球筋膜下施用。在第一周每天监测IOP，然后每周监测一次，直到IOP恢复至基线为止。

结果：接受1％或2.5％前列腺素类似物微球混悬液的动物表现出持续的IOP相对基线的百分比下降，最少持续4天。在两个前列腺素类似物混悬液组中，IOP改变百分比在14天内所有点均低于安慰剂微球。IOP降低表现为剂量依赖性，接受2.5％前列腺素类似物混悬液的组平均IOP下降＝-1.97mmHg)较之接受1％前列腺素类似物混悬液的组(平均IOP下降＝-1.63mmHg)显示更高的效果。1％混悬液组的IOP下降百分比在14天内从3.58％至最大降低8.17％。2.5％混悬液组的IOP下降百分比在14天过程中从4.73％至最大降低13.54％。接受安慰剂混悬液的组表现出的平均IOP下降仅为1.0mmHg，在14天过程中用安慰剂观察到的最大IOP降低百分比仅为5.39％(参见图5)。

讨论：接受空微球眼球筋膜下注射的动物显示的最大安慰剂效应为IOP相对于基线改变5.39％。然而，当用加载1％或2％浓度前列腺素类似物的微球混悬液注射时，观察到更高的最大IOP降低百分比(分别为8.17％和13.54％)。这种剂量依赖性效应持续最少4天，在14天内对载药微球相比空微球，观察到更高的残留IOP降低作用(基线百分比)。

根据本说明书的公开内容，无需过多试验即可制备和实施本文公开和请求保护的所有组合物和/或方法。尽管本发明的组合物和方法已经以优选实施方案的方式进行描述，但是显然本领域技术人员可以在不脱离本发明概念、精神和范围的情况下对本文所述组合物和/或方法和步骤或步骤顺序进行改变。更具体而言，显然在化学和结构上均相关的某些活性剂可以替代本文所述活性剂而达到类似的效果。所有这些对本领域技术人员而言显而易见的替代和改变均处于所附权利要求定义的本发明精神、范围和概念内。

Claims (18)

1.控制人体患者眼内压的方法，该方法包括对所述患者施用包含治疗有效量的IOP降低剂的组合物，其中所述施用通过选自下组的方法进行：前房眼球筋膜下施用、前房结膜下注射、前房近巩膜贮库施用、前房植入及其组合。

2.权利要求1的方法，其中的施用通过前房近巩膜贮库施用进行。

3.权利要求2的方法，其中IOP降低剂选自血管生成抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、β阻滞剂、α1拮抗剂、α2激动剂、血清素能药、依他尼酸和前列腺素类似物。

4.权利要求1的方法，其中IOP降低剂包括血管生成抑制剂。

5.权利要求4的方法，其中血管生成抑制剂选自4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-乙酸酯和4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮。

6.权利要求5的方法，其中血管生成抑制剂在组合物中的浓度为0.005至5.0重量百分比。

7.权利要求2的方法，其中IOP降低剂包含血管生成抑制剂，且血管生成抑制剂的施用量为约3mg至约30mg。

8.权利要求7的方法，其中血管生成抑制剂为醋酸阿奈可他。

9.权利要求8的方法，其中血管生成抑制剂的施用量为约24mg。

10.权利要求1的方法，其中所述患者具有升高的眼内压，或因施用糖皮质激素而处于发生眼内压升高的风险中，且其中施用IOP降低剂在施用糖皮质激素之前或之后进行。

11.权利要求10的方法，其中在施用糖皮质激素之后施用IOP降低剂。

12.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素之后1小时内施用IOP降低剂。

13.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素后1至5天施用血管生成抑制剂。

14.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素后1周内施用血管生成抑制剂。

15.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素后1周至8周施用血管生成抑制剂。

16.权利要求11的方法，其中在施用糖皮质激素后3个月内施用血管生成抑制剂。

17.权利要求1的方法，其中所述患者具有原发性开角型青光眼。

18.组合物，包含治疗有效量的IOP降低剂，用于控制患者眼内压，其中所述组合物通过选自下组的方法施用：前房眼球筋膜下施用、前房结膜下注射、前房近巩膜贮库施用、前房植入及其组合。

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