SA06270472B1 - طريقة لمعالجة النوعين الاولي والثانوي للغلوكوما - Google Patents

Abstract

الملخص : يكشف الاختراع الراهن عن طرق وتراكيب تستخدم لضبط ارتفاع ضغط العين ocular hypertension المصاحب ل (i) الغلوكوما واسع الزاوية الأولي primary open angle (ii ،glaucoma (POAG)) أنواع أخرى للغلوكوما glaucoma، أو (iii) العلاج بالغلوكوكورتيكوئيد glucocorticoid therapy. وتتضمن الطرق إعطاء عوامل مثبطة لتولد الأوعية angiostatic agents وعوامل مخفضة للضغط داخل مقلة العينintraocular pressure) IOP-lowering ) agents أخرى بواسطة حقن موضعية local injections في الشدفة الأمامية anterior segment للعين. وتتمثل العوامل المخفضة لل IOP في ستيرويدات مثبطة لتولد الأوعية angiostatic steroids، بصفة خاصة أسيتات أنيكورتاف anecortave acetate، وتتمثل طريقة الإعطاء المفضلة على الأكثر في حقن مجاور للصلبة أمامي anterior juxtascleral injection أو غرز مجاور للصلبة أمامي anterior juxtascleral implant. ويقوم الاختراع جزئيا علىأساس الاكتشاف المتمثل في أنه تكون حقن مجاور الصلبة الأمامي التي تحتوي على أسيتات أنيكورتاف anecortave acetate قادرة على ضبط الضغط داخل مقلة العين لفترات ثابتة تتراوح من شهر واحد إلى عدة أشهر أو أكثر. ويعتقد بأنه يمكن عزو هذا النتيجة إلى سهولة وصول أسيتات الأنيكورتاف anecortave acetate إلى الشبكة الحويجزية trabecular meshwork بواسطة طريقة الإعطاء في مجاور الصلبة الأمامي. ويعتقد كذلك أنه تعتبر طريقة الإعطاء هذه مفيدة لأنواع العوامل المنخفضة لل IOP الأخرى، بصفة خاصة الجزيئات التي لا يمكنها النفاذ بسهولة إلى القرنية cornea نظرا لحجمها أو لخواص فيزيائية أخرى.

Description

‏طريقة لمعالجة النوعين الأولي والثانوي للغلوكوما‎

Method for treating primary and secondary forms of glaucoma ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بطرق وتراكيب تستخدم لضبط ارتفاع ضغط العين ‎ocular‏ 0 المصاحب لب ‎(i)‏ الغلوكوما واسع الزاوية الأولي ‎primary open angle‏ ‎(ii) «glaucoma (POAG)‏ أنواع أخرى للغلوكوما ‎«glaucoma‏ أو ‎(id)‏ العلاج بالغلوكوكورتيكوئيد ‎«glucocorticoid therapy |‏ بواسطة ‎(fa‏ موضعية ‎local injections‏ تحتوي على عوامل مثبطة لتولد ‏الأوعية ‎cangiostatic steroids‏ وعوامل مخفضة الضغط داخل مقلة العين ‎(intraocular‏ ‎pressure) IOP-lowering agents‏ أخرى في الشدفة الأمامية ‎anterior segment‏ للعين؛ بصفة ‏خاصسة حقسن مجاور للصلبة أمامي ‎.anterior juxtascleral injection‏ ‏تمثل "أنواع الغلوكوما ‎"glaucomas‏ في مجموعة من الأمراض المضعفة للعين والتي تتمثل السبب ‎٠‏ الرئيسي للعمى غير المعكوس ‎irreversible blindness‏ في الولايات المتحدة الأمريكية عند السود ‎blacks‏ والأسبان ‎Hispanics‏ السبب الرئيسي الثاني للعمىعند البيض في الولايات المتحدة الأمريكية؛ ‏وسبباً رئيسياً للعمى في كافة البلدان» بما في ذلك الدول المتطورة والدول الأقل تطوّراً. وتقدر الإصابة ‏بالمرض بنسبة تتراوح ما بين 960.4 و 969.79 عند كافة البالغين الذين تزيد أعمارهم عن 580 سنة ‏(انظر ما جاء عن )1992( ‎M. ©. et al. (1983); Bengtsson, 8. (1989); Strong, N. P.‏ ,عءاة). وعلاوة ‎١‏ على ذلك؛ تزيد نسبة انتشار المرض مع العمر بحيث تتجاوز 967650 عند أولتك ‎cpl‏ تبلغ أعمارهم ‎Vo‏ ‏سنة أو أكثر (انظر ما ‎ela‏ عن )1992( ‎P,‏ .2 ,50008). ويقدر أنه بحلول العام ‎Yo)‏ سيصاب ما ‏نسبته 20.5 مليون من الناس في العالم بالغلوكوما واسع الزاوية ‎open angle glaucoma‏ والغلوكوما ‏ضيق الزارية ‎cangle closure glaucoma‏ حيث ترتفع إلى 749.7 مليون بحلول العام ‎7٠07‏ (انظر ما ‏جاء عن 2006 ‎-(Quigley and Broman‏ وفي جميع أنواع الغلوكوما ‎glaucoma‏ تصاحب عملية خفض 1 ضغط العين بشكل كبير بانخفاض في سرعة تطور المرض وانخفاض في سرعة تقدمه نحو العجز ‎disability‏ والعمى ‎.blindness‏ وتعتبر عملية خفض ضغط ‎(pall‏ المشار ‎al)‏ "الضغط ‏داخل ‎lia‏ العين ‎(IOP) "intraocular pressure‏ الطريقة المعروفة الوحيدة لمعالجة هذا المرض بشكل ‏ناجح. ويعرف بأنه لكل نقصان في الضغط داخل مقلة العين ‎١ aly‏ ملم زئثبق ‎(mm Hg)‏ تنقص ‏فرص حدوث التلفالمتقدم ‎Las progressive damage‏ يبلغ ‎976٠١‏ تقريباً. ولا تزال الأسباب ‎YYAL v ‏موضوع أغلب الأبحاث التي تجرى في الولايات المتحدة الأمريكية‎ glaucomale oS sll ‏المرضية‎ ‏وبلدان أخرى. وبالرغم من أنه لا تزال أسباب المرض غير واضحة بالكامل. إلا أنه يُعرف بأنه تلعب‎

Lad ‏في العين دوراً رئيسياً في هذا المرض؛ بصفة خاصة‎ trabecular meshwork ‏الشبكة الحويجزية‎ ‏داخل العين. وعلى وجه الخصوص؛ إذا لم‎ fluid dynamics ‏يتعلق بالمحافظة على ديناميكا السوائل‎ ‏تودي الشبكة الحويجزية وظيفتها كما يجب؛ يؤدي الخلل الوظيفي هذا إلى حدوث إعاقة نسبية للقدرة‎ ٠ ‏مما يؤدي إلى‎ JOP ‏على الخروج من العين وارتفاع ال‎ aqueous humor Sle ‏السوية لخلط‎ <blindness ‏وعمى‎ visual disability ‏بصري‎ Jac «progressive visual loss ‏حدوث فقد للبصر متقدم‎ ‏إذا لم تتم معالجته بشكل ملائم وبطريقة تجرى في الوقت المناسب.‎ corticoseroids ‏وقد تحدث حالات ارتفاع الضغط داخل مقلة العين نتيجة لاستخدام كورتيكوستيرويدات‎ : ‏وتسستنخدم الكو رتيكوستيرويدات‎ inflammatory diseases ‏لمعالجة الأمراض الالتهابية‎ ١ : ‏حالياً لمعالجة مجموعة‎ coglucocorticoids ‏خاصة الغلوكوكورتيكوئيدات‎ dda «corticosteroids ‏منوعة من الأمراض الالتهابية. وخلال الأعوام القليلة الماضية؛ على سبيل المثال؛ تم استخدام‎ disorders ‏من قبل المجتمع الطبي لمعالجة اضطرابات‎ oglucocorticoids ‏الغلوكوكورتيكوئيدات‎ ‏(أستيونيد‎ Kenalog® ‏معينة في مؤخرة العين؛ بالأخص: كينالوج (علامة تجارية مسجلة)‎

Celestone ‏سليستون سوليوسبان (علامة تجارية مسجلة)‎ ¢((triameinolone acetonide ‏تريامسينولون‎ ١٠ ‏ديبو-مدرول‎ «(betamethasone sodium phosphate ‏(فوسفات الصوديوم بيتاميثاسون‎ Soluspan® ‏(أسيتات ميل بردئيسولسون‎ Depo-Medrol® ‏(علامة تجارية مسجلة)‎ ‏(فوسفات صوديوم‎ Decadron® ‏ديكادرون (علامة تجارية مسجلة)‎ (methylprednisolone acetate ‏ديكادرون إل. أيه (علامة تجارية‎ «(dexamethasone sodium phosphate ‏دكساميثاسون‎ ٍ «(dexamethasone acetate ‏دكس_اميثاسون‎ 2 Decadron L. A.® (da wav. triamcinolone ‏(ثنائي أسيتات تريامسينولون‎ Aristocort® ‏وأريستوكورت (علامة تجارية مسجلة)‎ ‏وتشتمل الاضطرابات التي يتم معالجتها بهذه الطريقة على الأوديما البقعية‎ (diacetate ‏السكري‎ ela ‏واعتلال الشبكية الناتج عن‎ vein occlusion ‏التي تتبع الانسداد الوريدي‎ macular edema cataract ‏بعد جراحة السد‎ SUS triamcinolone ‏ويتم إعطاء التريامسينولون‎ diabetic retinopathy ‏المصاحبة لأنواع أخرى من‎ macular edema ‏ويعطى إلى العيون المصابة بالأوديما البقعية‎ surgery vo -vitreoretinopathy ‏اعتلال الشبكية الزجاجي‎

YYAL

¢ وتعطى هذه المنتجات عادة ‎na ga‏ بواسطة حقن محيط ‎«periocular injection (pall‏ أو حقن داخل الجسم الزجاجي ‎intravitreal injection‏ لمعالجة الاضطرابات الالتهابية. ونتيجة لنقص العلاجات الآمنة والفعالة؛ يوجد هناك اهتمام متزايد باستخدام الغلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ ‏في معالجة؛ على سبيل المثال؛ الأوديما البقعية ‎macular edema‏ والفساد البقعي المرتبط بالعمر-6ع8 ‎related macular degeneration (AMD) °‏ وقد حصلت شركة بوش آند لومب ‎Bausch & Lomb‏ وكونترول ديليفري سيستم ‎Control Delivery Systems‏ مؤخراً على موافقة إدارة الغذاء والدواء ‎Food and Drug Administration (FDA)‏ بالنسبة للأسيتونيد فلوكينولون ‎fluocinolone acetonide‏ الذي يتم تصريفه بواسطة غرزة داخل الجسم الزجاجي ‎intravitreal implant‏ معدة لمعالجة الأوديما البقعية. وتبحث شركة أوكيولكس فارماسوتيكالز ‎Oculex Pharmaceuticals‏ في استخدام غرز ‎٠١‏ من دكساميثاسون ‎dalled dexamethasone implant‏ الأوديما البقعية الدائمة ‎persistent macular‏ ‎edema‏ وبالإضافة لذلك؛ يجرب أخصائيو الرئة ‎ophthalmologists‏ بواسطة الحقن داخل الجسم الزجاجي ‎intravitreal injection‏ بالأسيتونيد تريامسينولون ‎triamcinolone acetonide‏ معالجة الأوديما البقعية الناتجة عن داء السكري الحويصلية المستعصية ‎recalcitrant cystic diabetic macular‏ -exudative AMD ‏الارتشاحي‎ AMD ‏و ال‎ edema ‏لمعالجة الأمراض‎ glucocorticoids ‏يمكن أن يؤدي إعطاء الغلوكوكورتيكوئيدات‎ aly ‏ويعرف‎ Vo ‏الالتهابية كذلك إلى حدوث زيادة في الضغط داخل مقلة العين. ويمكن أن يؤدي إعطاء‎ ‏1110ه0 في‎ (MYOC) ‏إلى زيادة التعبير عن الميوسيلين‎ glucocorticoids ‏الغلوكوكورتيكوئيدات‎ ‎-myocilin protein secretions ‏الشبكة الحويجزية؛ مما يؤدي إلى زيادة إفرازات بروتين الميوسيلين‎ differentially ‏بشكل فريقي‎ Ade ‏في الأمصسل بكونه جين معبر‎ MYOC ‏واكتشف ال‎ glaucoma linkage sitt 61018 ‏في موقع ارتباط الغلوكوما‎ aw py expressed gene Y. ‏الغلوكوما. ويعبر عنه في مجموعة منوعة من‎ ia pe ‏توجد في‎ mutations ‏كخريطة بواسطة طفرات‎ ‏الناتجة‎ MYOC ‏الأنسجة؛ من ضمنها الشبكة الحويجزية. ويعتقد بأنه تؤدي الزيادة في التعبير عن ال‎ ‏إلى احتقان الشبكة الحويجزية؛ الذي يؤدي بدوره‎ glucocorticoids ‏عن إعطاء الغلوكوكورتيكوئيدات‎ ‏وقد وشّق العديد من المؤلفين تكرر ارتفاع ال 108 ومدته‎ IOP ‏إلى حدوث ارتفاع في ال‎ [intravitreal triamcinolone injections ‏المصاحب لحقن التريامسينولون داخل الجسم الزجاجي‎ |» ‏ملم زئبق أو‎ Te ‏بشكل سريع خلال أربعة أيام ويبلغ قيماً تقارب‎ TOP ‏ويمكن أن يحدث ارتفاع ال‎ ‏بعد أسبوعين إلى ثلاثة‎ TOP ‏5:080).وغالباً ما يبدأ ارتفاع ال‎ et al. 2004 ‏عن‎ ola ‏أكثر (انظر ما‎

YYAL

° أسابيع من حقن الستيرويد ‎steroid‏ (انظر ما ‎sla‏ عن 1997 ‎(Epstein et al.‏ وقد يدوم لمدة تتراوح من إلى ‎A‏ أشهر (انظر ما جاء عن 2004 ‎(Jonas 2003; Jonas‏ وقد أدى الإعطاء الموضعي للأدوية المخفضة لل ‎TOP‏ إلى توفير إسعاف من الزيادة الناتجة في ال ‎JOP‏ إنما في العديد من الحالات؛ لا يخفض ال ‎TOP‏ بشكل كافٍ بحيث يتم تفادي حدوث تلف في أنسجة العين. وعلاوة على ‎ld‏ ‏م يوصف للعديد من المرضى أدوية مخفضة لل ‎JOP‏ متعددة؛ التي ينبغي إعطاء جميعها ذاتياً بواسطة الإعطاء الموضعي؛ بحيث توجه ال ‎JOP‏ المرتفع لديهم. وبالرغم .من أنه كانت ‎dalle‏ هذه الاضطرابات ‏ في مؤخرة_ العين بواسطة الغلوكوكورتيكوئيدات ‎Y) Aad glucocorticoids‏ انه ‎Ji‏ إحدى المضاعفات الأكثر شيوعاً في ارتفاع مفاجئ مرتبط بالستيرويد ‎steroid‏ في ال ‎IOP‏ يمكن أن يحدث خلال أيام؛ الستة أشهر على الأقل الأخيرة؛ ‎Cua‏ تستلزم أدوية لخفض ال ‎IOP‏ المرتفع؛ ويكون لها مضاعفات خطيرة تهدد البصر نظراً لوجود العقار بشكل مستمر في الجسم الزجاجي أو في العين أو حولها. وتفهم الأسباب المرضية لهذا الارتفاع في ال ‎IOP‏ جزئياً فقط. وبعد إعطاء الغلوكوكورتيكوئيدات ‎«glucocorticoids‏ ‏تحدث تغيرات شكلية ‎morphologic‏ وكيميائية حيوية ‎biochemical‏ في خلايا الشبكة الحويجزية. ‎Jad‏ هذه التحويلات على زيادة حجم الخلاياء وإعادة ترتيب الهيكل الخلوي ‎cytoskeletal‏ ‎creorganization eo‏ ويعتقد حدوتها نظراً لحث ال ‎(messenger RNA) mRNA‏ بشكل كبير في خلايا الشبكة الحويجزية. ويوصف ‎Bale‏ للمرضى الذي يعانون من ‎JOP‏ مرتفع نتيجة لمعالجتهم باستخدام الغلوكوكورتيكوتيدات ‎glucocorticoids‏ عدد_ من الأدوية المخفضة ‎JOP‏ لتوجيه هذا التأثير الجانبي. وفي العديد من المرض؛ يميل الارتفاع في ال ‎OP‏ الناتج من إعطاء الغلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids 3‏ نحو الدوام على الرغم من الاستخدام المتزامن للأدوية المخفضة لل 108 التي تعرف موضعياً عادة. وغالباً ما تكون الأدوية المخفضة لل ‎TOP‏ المتوفرة ‎Ula‏ غير قادرة على ضبط الارتفاعات المستحثة بفعل الستيرويد ‎steroid‏ هذه في ال ‎JOP‏ وفي هذه الحالات؛ قد يستلزم ‎Jail‏ الجراحي بواسطة الجراحة الترشيحية ‎surgery‏ 510800 التقليدية أو التحويلات ‎shunts‏ ‎deals‏ جراحة من هذا القبيل أخطار ملازمة تعتبر جوهرية؛ بالأخص في مجموعة الأشخاص ‎ve‏ المصابين الذين يعانون من أخطار إضافية متعددة ناتجة عن الفشل ومضاعفات الجراحة الترشيحية. كما ‎ead‏ يميل العديد من الأفراد إلى الاستجابة؛ لاستخدام الأدوية المخفضة لل ‎TOP‏ الموصوفة لهم بنسبة تقل عن 00٠96؛‏ ويمكن أن يؤدي نقص الاستجابة هذا إلى حدوث فقد بصري. ‎YYAL‏

ٍ وتشتمل أنظمة المعالجة المتوفرة حالياً للمرضى الذين لديهم ارتفاع في ال ‎(IOP‏ بصرف النظر عن السبب؛ عادة على الاستعمال الموضعي؛ من مرة واحدة يومياً إلى عدة مرات في اليوم؛ لقطرة عين أو حبة دواء واحدة أو قطرات عين أو حبات دواء متعددة تحتوي على مركب مخفض لل ‎IOP‏ كما أنه يمكن إعطاء حبات الدواء التي تخفض مقدار الخلط المائي المتشكل من مرتين إلى أربع م مرات يومياً. ويقدّر بأنه يستلزم ما نسبته 7646 تقريباً (انظر ما جاء في ‎Ocular Hypertensive‏ ‎(Treatment Study; "OHTS"‏ من أولئك المصابين بالغلوكوما المبكر و 9675 تقريباً (انظر ما جاء في "01615" ‎(Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study;‏ من أولئك المصابين بالغلوكوما ‎glaucoma‏ الأكثر تقدماً استخدام أكثر من دواء غلوكوما ‎glaucoma‏ واحد لخفض ال ‎IOP‏ بشكل كاف. glaucoma ‏الغلوكوما‎ ode ‏وتعتبر الاستجابة والعلاج المساعد مشكلتين هامتين في‎ ١ ‏بشكل روتيني على‎ Ja ‏وبالإضافة لذلك. لا يمكن إعطاء أي دواء منخفض للضغط داخل مقلة العين‎ ‏الحالية موضعياً أو‎ glaucoma ‏ساعة لكل جرعة. وتعطى علاجات الغلوكوما‎ YE ‏فترات تزيد عن‎ ‏عندما يضاف إلى‎ TOP ‏ولا ينتج عنها روتينياً انخفاضاً إضافياً بنسبة 9670 في نسبة خفض ال‎ Uy pod

I0P ‏آخر. وبالإضافة لذلك؛ في عدد كبير من المرضى؛ لا يمكن ضبط ال‎ JOP ‏دواء مخفض لل‎ ‎vo‏ بشكل كاف بواسطة الاستعمال الموضعي لدواء مخفض لل 107 ‎Ma‏ واحد أو أكثر. ولتحقيق ضبط كاف لل ‎TOP‏ في مرضى من هذا القبيل؛ ‎Le We‏ يستلزم إجراء التحويلات أو الجراحة الترشيحية التقليدية للغلوكوما ‎glaucoma‏ وتوجد حاجة كبيرة لوسيلة محسنة لضبط ال 100 في هؤلاء المرضى بدون اللجوء إلى الجراحة. ويوجه الاختراع الراهن هذه الحاجة عن طريق تزويد وسيلة تستخدم ‎(ad)‏ ضبط كاف لل ‎TOP‏ في مرضى من هذا ‎(Jel‏ بواسطة استخدام طريقة جديدة للإعطاء؛ ‎ov,‏ بصفة خاصة حقن مجاور الصلبة الأمامي بالأسيتات أنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ وعوامل مولدة للأوعية أخرى. ‏ويكون العديد من الأفراد غير قادرين على أخذ قطرات العين (انظر ما ‎ela‏ عن ‎Sleath et‏ ‎(al, 2000‏ ويكون لحبات الدواء تأثيرات عكسية مصاحبة عديدة جداً حيث يكون ما يزيد عن 9650 ‏من المرضى غير قادرين على تحملهاء حتى عند استخدامها لفترة قصيرة. وبشكل إضافي؛ لا يستجيب ‎vo‏ العديد من المرضى مع نظام المعالجة الموصوف مسبقاً بالنسبة للاستخدام الموضعي للدواء. وقد تبين ‏أنه كلما كان النظام الدوائي أكثر ‎dans‏ كلما كانت احتمالية التزام المريض بالعلاج أقل (انظر ما ‏جاء عن 2005 ‎(Robin and Covert,‏ وتحدد فعالية نظام المعالجة الموصوفة واستفادةٍ المريض عندما ‏غ7

لا يتناول المريض أو المريضة الدواء بشكل ملائم. وفضلاً عن ذلك. يُهمل العديد من المرضىء حالما يتم تشخيصهم ووصفهم الأدوية؛ في العودة لإجراء المتابعة الروتينية (انظر ما ‎sla‏ عن ‎Nordstrom‏ ‏2005 .ل ‎(et‏ . وعند استعراض نشرة تبحث استجابة المرضى لأنظمة المعالجة؛ وجد أنه تكون اضطرابات ‎٠‏ العين (أي الغلوكوما ‎(glaucoma‏ ضمن الحالات المرضية الخمسة التي تقع في أسفل قائمة الاستجابة للحالات المرضية (انظر ما ‎ela‏ عن 2004 ‎(DiMatteo‏ ويعتقد بأنه يرتبط معدل الاستجابة المنخفض للمرضى المصابين باضطرابات في العين؛ جزئياً؛ بالتغييرات التي تحدث في نظام المعالجة؛ بما في ذلك عدد الجرعات اليومية الموصوفة؛ عدد الأدوية الموصوفة؛ طريقة الإعطاء؛ طرق تقييم الاستجابة ومدة إجراء بحث الاستجابة. وقدرت نشرة الاستجابة لأنظمة قطرات العين بأنها تتراوح من 9640 ‎Xx‏ إلى 9697/8 (انظر ما جاء عن ‎Gurwitz et al. 1998; Spooner et al. 2002; Lee et al. 2000; Patel‏ ‎(and Spaeth 1995; Claxton et al. 2001‏ . ومهما كان السبب؛ تؤدي عدم الاستجابة إلى حدوث ضبط غير كاف للضغط داخل ‎Alia‏ العين وزيادة فقد المجال البصري. وتوجد حاجة لنظام معالجة ‎managent regimen‏ يُعد لمعالجة ارتفاع الضغط داخل مقلة العين» فيما إذا كان ‎a‏ من نوع من أنواع الغلوكوما ‎glaucoma‏ أو إعطاء_الغلوكوكورتيكوئيدات ‎«glucocorticoids Vo‏ يوفر فعالية طويلة الأمد وانخفاضاً في ال ‎IOP‏ للمريض بدون أن يتطلب إعطاء ذاتي للدواء يومياً. ويستلزم علاج يمكن أن يوافق الأفراد الذين قد لا يقومون بإعادة ملئ للأدوية ويقصرون في إجراء متابعات عديدة. وتفي الطرق والتراكيب وفقاً لهذا الاختراع بتلك الحاجة. ض قد يشار إلى المراجع التالية للحصول على معلومات خلفية إضافية. ولغرض أنه تزود هذه المراجع إجراءات تمثيلية أو تفاصيل أخرى مكملة لتلك المذكورة في هذا البيان؛ تدمج محتويات © - المراجع هذه بصفة خاصة في هذا البيان؛ للإحالة إليها كمرجع. براءات الاختراع الأمريكية رقم 6401/4775 5 8640974771 5 ‎OTVAT‏ 4 حم لالاه و #57 ؛لالاه و 209977977 وطلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎٠١/١76314‏ ‎cK‏ ‎Grierson I and Caithorpe CM, "Characteristics of Meshwork Cells and Age Changes in the‏ ‎Yo Outflow System of the Eye: Their Relevance to Primary Open Angle‏ ‎Glaucoma." In Mills KB (ed). Glaucoma.

Proceedings of the Fourth‏ ‎International Symposium of the Northern Eye Institute, Manchester, UK, New‏ ‎YYAL‏

A

York, Pergamon: pp. 12-31 (1988).

Hernandez M and Gong H, "Extracellular matrix of the trabecular meshwork and optic nerve head." In Ritch R., Shields, M.B., Krupin, T. (eds). The Glaucomas, ded. St

Louis: Mosby-Year; pp. 213-249 (1996).

Lutjen-Drecoll E., Rohen J.W., "Morphology of aqueous outflow pathways in normal and glaucomatous eyes," in Ritch R., Shields, M.B., Krupin, T. (eds). The

Glaucomas, > ed. St Louis: Mosby-Year; pp. 89-123 (1996). ‏نشرات أغرى‎

Bengtsson, B., Br. J. Ophthalmol. 73:483-487 (1989). ye Clark et al., "Ocular angiostatic agents," Exp. Opin. Ther. Patients 10(4):427- 448 (2000) Epstein et al. (1997).

Hernandez MR, Andrzejewska WM, Neufeld AH, "Changes in the extracellular matrix of the human optic nerve head in primary open-angle glaucoma," Am. J.

Ophthalmol. 109:180-188 (1990)

Hernandez MR, Pena JD, "The optic nerve head in glaucomatous optic neuropathy," Arch

Ophthalmol. 115:389-395 (1997).

Jonas et al., "Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide",

Br. I. Ophthalmol, §7:24-27 (2003).

Jonas et al., "Safety of Intravitreal High-dose Reinjections of Triamcinolone Acetonide”,

Y. American Journal of Ophthalmology. 138(6):1054-1055 (2004).

Kerrigan LA, Zack DJ, Quigley HA, Smith SD, Pease ME, "TUNEL-positive ganglion cells in human primary open-angle glaucoma," Arch. Ophthalmol. 115:1031- 1035 (1997).

Leske MC, et al., "The Epidemiology Of Open-Angle Glaucoma: A Review", American

Yo Journal of Epidemiology, 118(2):166-191 (1983).

Nordstrom, Friedman, et al., AJO, 140:598-606 (2005).

Morrison JC, Dorman-Pease ME, Dunkelberger GR, Quigley HA, "Optic

YYAL q nerve head extracellular matrix in primary optic atrophy and experimental glaucoma," Arch. Is Ophthalmol. 108:1020-1024 (1990).

Quigley, H.A., and Broman, A.T., "The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020," Br J. Ophthalmol. 90:262-267 (2006).

Quigiey HA, Nickells RW, Kerrigan LA, Pease ME, Thibault DJ, Zack DJ, "Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis,” Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:774-786 (1995).

Quigley HA, "Neuronal death in glaucoma," Prog. Retin. Eye Res. 18:39-57 (1999).

Quigley HA, McKinnon SJ, Zack DJ, Pease ME< Kerrigan-Baumrind LA, Kerrigan DF, ١ Mitchell RS, "Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats,” Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41:3460-3466 (2000).

Rohen JW, "Why is intraocular pressure elevated in chronic simple glaucoma?

Anatomical considerations." Ophthalmology 90:758-765 (1983).

Robineand Covert, "Does Adjunctive Glaucoma Therapy Affect Adherence to the Initial

Primary Therapy?", American Academy of Ophthalmology, 112(5):863-868 (2005). :

Singh et al., "Early Rapid Rise in Intraocular Pressure After Intravitreal Triamcinolone

Acetonide Injection”, American Journal of Ophthalmology, 138(2):286-287 (2004) : Y.

Sleath et al., "Patient Expression of Complaints and Adherence Problems with Medications

During Chronic Disease Medical Visits", Journal of Social and Administrative

Pharmacy, 17(2):71-80 (2000).

Strong, N. P., Ophthal. Physiol. Opt. 12:3-7 (1992).

Varma R. et al., "Prevalence of Open-Angle Glaucoma and Ocular Hypertension in Latinos", Yo

American Academy of Ophthalmology, 111(8):1439-1448 (2004).

YYAL

Ye ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏أو لضبط ارتفاع‎ glaucoma ‏يتضمن الاختراع طرقاً وتراكيباً تستخدم لمعالجة الغلوكوما‎ ‏في الشدفة‎ glaucoma ‏عن طريق إعطاء دواء معد لمعالجة الغلوكوماً‎ (oped ‏الضغط داخل مقلة‎ ‏في مجارو الصلبة الأمامي.‎ drug depots ‏الأمامية لعين مريض؛ يفضل بواسطة إعطاء مخازن عقار‎ ‏ويفضل أن‎ JOP ‏يتمثل الدواء الذي يتم إعطاؤه في دواء مخفض لل‎ ald ‏وفي تجسيدات‎ ‏يتمثل الدواء المراد إعطاؤه وفقاً لطرق الاختراع الراهن في عامل مولد للأوعية؛ مثل كورتيزين مولد‎ .angiostatic cortisene ie ‏وفي إحدى التجسيدات المفضلة؛ يزود الاختراع طريقة تستخدم لخفض الضغط داخل مقلة‎ ‏ووفقاً لطرق الاختراع؛ يعطي تركيب‎ .glaucoma ‏العين في مريض يعاني من أحد أنواع الغلوكوما‎ ‏يشتمل على عامل مخفض لل 107 إلى مريض يعاني من ارتفاع في الضغط داخل مقلة العين‎ ٠ ‏بواسطة إعطاء مخزن إلى مجاور الصلبة الأمامي. وقد يتمثل العامل المنخفض لل 1008 في أي عامل‎ ‏عامل مقبط من أنهيدراز‎ Je ‏يُعرف بأنه يسبب انخفاضاً في الضغط داخل مقلة العين»‎ ‏شادة من نوع ألفا‎ cbeta blocker ‏عامل معيق من نوع بيتا‎ ccarbonic anhydrase ‏كربونيك‎ ‏عامل‎ cethacrynic acid <li SU ‏حمض‎ serotonergic ‏عامل سيروتوني التأثير‎ calpha agonist ‏أو عامل مولد للأوعية.‎ prostaglandin analog ‏انقباضي عناهدنص» نظير بروستاغلاتدين‎ Vo angiostatic ‏مثقل كورتيزين مولد للأوعية‎ due SU ‏ويفضل أن يتمثل العامل في عامل مولد‎ .cortisene ‏وفي تجسيد مفضل آخرء يزود الاختراع طريقة تستخدم لخفض الضغط داخل مقلة العين في‎ ْ ‏مريض يعاني من ارتفاع الضغط داخل مقلة العين؛ أو من خطورة ظهور ارتفاع في الضغط داخل‎ glucocorticoid ‏-مقلة العين؛ ناتج من حقن داخل الجسم الزجاجي أو إعطاء آخر لغلوكوكورتيكوئيد‎ © ‏وتتضمن الطريقة وفقاً للاختراع إعطاء مريض؛ تم إعطاؤه أو سيتم إعطاوه الغلوكوكورتيكوئيد‎ ‏أو اضطرابات أخرى في‎ vitreoretinal ‏لمعالجة اضطرابات الشبكية الزجاجية‎ 10 ‏ويحدث إعطاء‎ JOP ‏مؤخرة العين؛ تركيب يشتمل على مقدار فعال علاجياً من عامل مخفض لل‎ «glucocorticoid ‏قبل حقن داخل الجسم الزجاجي بالغلوكوكورتيكوئيد‎ sale JOP ‏العامل المخفض لل‎ ‏بعدء أو بشكل متزامن معه.‎ vo ‏في أي غلوكوكورتيكوئيد‎ glucocorticoid ‏وحيثما يتم تصور أنه قد يتمثل الغلوكوكورتيكوئيد‎ ‏يستخدم لمعالجة اضطرابات الشبكية أو اضطرابات أخرى في مؤخرة العين أو‎ 640

YYAL

١١ ‏لمعالجة الالتهاب الناتج عن الإجراءات الجراحية؛ في تجسيدات مفضلة خاصنة؛ يتمفل‎ triamcinolone acetonide ‏في الأسيتونيد تريامسينولون‎ glucocorticoid ‏الغل_وكوكورتيكوثئيد‎ ‏في أسيتونيد فلوكينوليون‎ glucocorticoid ‏وفي تجسيدات مفضلة أخرى؛ يتمثل الغلوكوكورتيكوثيد‎ ‏أو‎ «prednisolone ‏بردئيسولون‎ «dexamethasone ‏ع1000100100»؛ دكساميثاسون‎ acetonide ‏أو أخرى.‎ dlotoprednisol ‏م لوتوبردنيسول‎ ‏وعموماً؛ تتضمن طرق الاختراع إعطاء تركيب يشتمل على مقدار فعال علاجياً من دواء‎ ‏إلى مريض بحاجة له. ويفضل إعطاء العامل عن طريق مخزن مجاور للصلبة أمامي.‎ JOP ‏يخفض‎ ‏إعطاء تحت الوتر أمامي؛ حقن تحت‎ IOP od ‏وتتضمن طرق أخرى لإعطاء العامل المخفض‎ ‏الملتحمة أمامي؛ إعطاء مخزن مجاور للصلبة أمامي؛ وغرزة أمامية.‎ ‏وبالرغم من أن الاختراع يشمل أي عامل قادر على التحكم ب أو منع الارتفاع في 108 قد‎ ١ ‏يكون مفيداً في طرق الاختراع؛ إلا أن العامل المفضل هو عامل مثبط لتكون الأوعية. والعامل المثبط‎ -نييدانغرب-)1١(5‎ 4 ‏لتكون الأوعية المفضل الذي يصلح للاستخدام في طرق الاختراع الراهن هو‎ 4, 9(11)-pregnadien-17c,21-diol-3,20-dione-21- ‏"-أسيتات‎ ١٠-نويد-٠١‎ -لويد-"7١٠‎ aly ‏المقابل له؛‎ alcohol ‏©20600:187؛ أو الكحول‎ acetate ‏يعرف كذلك بأسيتات الأنيكورتاف‎ acetate 4, 9(11)-pregnadien-17a,21-diol- نويد-٠١‎ »-لويد-7١‎ a) 7-نييدانغرب-)١‎ (4 Vo .anecortave desacetate ‏يعرف كذلك بيس أسيتات الأنيكورتاف‎ ¢3,20-dione ‏وصسف مختصر للرسوم‎ ‏تشكل الرسوم المرفقة مع الطلب الراهن؛ التي ستوصف بشكل مختصر أدناه؛ جزءاً من‎ ‏المواصفة الراهنة وهي مشمولة لتوضيح أوجه معينة من الاختراع الراهن بشكل إضافي. وقد يفهم‎ ‏الاختراع بشكل أفضل بالرجوع إلى هذه الرسوم بشكل مقترن مع الوصف التفصيلي للتجسيدات‎ x. ‏الخاصة الموضحة في هذا البيان.‎ ‏طريقة تصريف عن طريق مخزن مجاور للصلبة أمامي وفقاً للاختراع‎ ١ ‏ويوضح الشكل‎ ‏بواسطة مخزن مجاور للصلبة أمامي يعطى في‎ IOP ‏الراهن. ويعطى معلق يحتري على دواء يخفض‎ ‏الإجراء عند بداية‎ ١ ‏الربعية السفلية أو الربعية السفلية الصدغية لعين المريض. ويوضح الشكل‎ ‏إعطاء التركيب. ويوضح الشكل ١ب الإجراء بعد إعطاء المقدار المرغوب من التركيب.‎ Yo ‏خلال ثمانية أشهر في ستة مرضى تم حقنهم بأسيتات‎ JOP ‏ويوضح الشكل ؟ الانخفاض في‎ .١ ‏كما وصف في المثال‎ pall ‏في الشدفة الأمامية‎ anecortave acetate ‏الأنيكورتاف‎ ‎YYAL

يل ويوضح الشكل © الانخفاض في ‎TOP‏ خلال الزمن في ستة مرضى تم حقنهم بأسيتات الأنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ 8 الشدفة ‎ALLY)‏ للعين بعد إعطاء الغلوكوكورتيكوتيد ‎glucocorticoid‏ كما وصف في المثال ؟. ويوضح الشكل ؛ الانخفاض في ‎TOP‏ خلال الزمن في أرانب من نوع دوتش بيلتد ‎Dutch‏ ‏م ‎JOP lg Belted rabbits‏ مرتفع تم حقنها في الشدفة الأمامية بمثبط أنهيداز الكربونيك ‎carbonic‏ ‎anhydrase‏ كما وصف في المثال 4. ويوضح الشكل © الانخفاض في ‎TOP‏ خلال الزمن في أرانب من نوع دوتش بيلتد لديها ‎TOP‏ ‏مرتفع تم حقنها في الشدفة الأمامية بنظير بروستاغلاندين ‎analog‏ 01058818001086 كما وصف في المثال 0 ‎٠‏ الوصف التفصيل يعتمد الاختراع الراهن بشكل جزئي على اكتشاف مفاده بأن الحقن الموضعية من العوامل المخفضة ل ‎TOP‏ في الشدفة الأمامية ‎Ola (pall‏ عن طريق إعطاء مخزن مجاور للصلبة أمامي؛ من عامل مخفض ل 100 فعالة بدرجة أكبر في علاج ‎TOP‏ مرتفع مرتبط بالغلوكوما أو ناتج عن إعطاء الغلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ _مقارنة مع الطرق المعروفة حالياً للمعالجة. وتشمل ‎Wie ve‏ طرق التصريف وققاً للاختراع ‎Cua all‏ ينتقل الدواء إلى المنطقة الأمامية للشبكة الحويجزية: ‎)١‏ إتاحة استخدام أدوية قد لا تكون فعالة إذا تم تصريفها موضعياً؛ مثل قطرات العين؛ و ") تزويد تأثير معزز وطويل الأمدء وبالتالي تجنب أمور متعلقة بالالتزام. كما يعتمد الاختراع الراهن بشكل جزئي على اكتشاف مفاده بأنه بسبب الطبيعة طويلة الأجل للتصريف عن طريق مخزن لأسيتات الأتيكورتاف ‎canecortave acetate‏ يكون إعطاء ‎Jala‏ المقلة من هذا العقار أو عقار آخر من العقاقير المخفضة ‎[OP J‏ غير القابلة للذوبان نسبياً بواسطة حقن موضعية في الشدفة الأمامية؛ وبالتحديد حقن مجاورة للصلبة أمامية؛ قادراً على تزويد تحكم لفترة ‎clea YL Ash‏ في ©10 المرتبطة بالغلوكوما ‏ أو بسبب إعطاء الغلوكوكوتيكوئيدات ‎-glucocorticoids‏ ‏وقد يكون العامل المخفض ‎TOP J‏ عبارة عن أي عامل يعطى لغرض تخفيض 108 في ‎Yo‏ مريض يعاني من ‎JOP‏ مرتفع. وعلى نحو بديل؛ قد يكون العامل المخفض لِ ‎TOP‏ عبارة عن جزيء كبير ذي ‎lad‏ مخفضة لب ‎(OP‏ لكنه قد يكون غير فعال علاجياً بعد إعطاءه موضعياً للعين؛ بسبب نفاذيته المحدودة في القرنية. وفي أوجه مفضلة؛ قد يكون العامل المخفض لِ ‎TOP‏ عبارة عن عامل ‎YYAL‏

VY

‏للتحكم بب‎ call ‏ويمكن تشكيله ليعطى على شكل مخزن مجاور للصلبة‎ hs ‏غير قابل للذوبان‎ ‏خلال فترات طويلة الأمد مدتها شهر واحد أو أكثرء ويفضل ثلاثة أشهر أو أكثرء والأكثر‎ TOP ‏للاختراع‎ ly ‏المفيدة في الطرق‎ TOP 3 ‏تفضيلاً ستة أشهر أو أكثر. وتشمل العوامل المخفضة‎ ‏مضادات من نوع‎ carbonic anhydrase ‏عوامل مثبطة لتكون الأوعية؛ مثبطات أنهيدراز الكربونيك‎ ‏عوامل معيقة من نوع بيتا‎ calpha 2 agonists ‏شادات من نوع ألفا ؟‎ alpha 1 antagonists ١ wl ° cethacrynic acid ‏الإيثاكرينيك‎ asa cserotonergics ‏عوامل سيروتونية التأثير‎ cbeta blockers ‏والعامل المفضل‎ prostaglandin analogs ‏أو نظائر البروستاغلاندين‎ «miotics ‏عوامل قابضة لليؤبؤٌ‎ ‏للاستخدام في الطرق وفقاً للاختراع هو عامل مثبط لتكون الأوعية؛ مثل الكورتيزين المثبط لتكون‎ .angiostatic cortisene ‏الأوعية‎ ‎y‏ وتعرف العوامل المثبطة لتكون الأوعية بمصطلحات متنوعة مثل عوامل مثبطة لتكون الأوعية؛ حالة ‎angiolytic Le SU‏ أو ‎de ase‏ لها ‎.angiotropic‏ ولأغراض هذه المواصفة؛ يقصد بالمصطلح "عامل مثبط لتكون الأوعية ‎"angiostatic agent‏ مركبات يمكن استخدامها لتثبيط تكون الأوعية؛ لكن تفتقد للفعالية الغلوكوكورتيكوتيدية المرتبطة باستخدام الستيرويدات ‎steroids‏ والمركب الأكثر تفضيلاً للاستخدام في الطرق ‎Ly‏ للاختراع هو الكورتيزين ‎cartisene‏ المثبط لتكون الأوعية؛ ‎4,9(11)-pregnadien-17a,21- Clind= YY = am Y (FJ YY a) ١7-نييدانغرب-)١ )4 of Vo‏ ‎.anecortave acetate ‏يعرف كذلك بأسيتات الأنيكورتاف‎ <diol-3,20-dione-21-acetate ‏ونظير لأسيتات‎ cortisene ‏عبارة عن كورتيزين‎ anecortave acetate ‏وأسيتات الأنيكورتاف‎ steroid backbone ‏وتتضمن عمليات تعديل هيكل الستيرويد‎ cortisol acetate ‏الكورتيزول‎ ‏إزالة مجموعة ١١-هيدروكسيل 11-070:0«71؛ إدخال رابطة ثنائية عند 09-11 وإضافة مجموعة‎ anecortave acetate ‏وكنتيجة لهذه التعديلات؛ يفتقد أسيتات الأنيكورتاف‎ .21-2661018 تاتيسأ-7١‎ 7 ‏وأسيتات‎ glucocorticoids ‏الخواص المضادة للالتهاب والكابتة للمناعة النموذجية للغلوكوكوتيكوئيدات‎ ‏الشبكة الحويجزية.‎ myocilin ‏يقر تنظيم التعبير عن ميوسيلين‎ anecortave acetate ‏الأنيكورثات‎ ‏تثبيط التعبير عن‎ (pY 0 ++) ‏ومعاونيه‎ Clark ‏وباستخدام خلايا شبكة حويجزية مستنبتة؛ أظهر كلارك‎ ‏عن طريق أسيقات‎ dexamethasone ‏المستحث بالديكساميثاسون‎ myocilin ‏الميوسيلين‎ ‏وشرح كلاك الاكتشاف المتمثل في أن الإعطاء الموضعي‎ .206001187© acetate ‏الأنيكورتاف‎ Yo ‏المرتبط بالإعطاء الموضعي‎ IOP ‏يقلل من الارتفاع في‎ anecortave acetate ‏لأسيتات الأنيكورتاف‎ ‎YYAL

Y¢ ‏لا يمتثشل معظم‎ def ‏في الأرانب. إلا أنه كما هو مشار إليه‎ dexamethasone ‏للديكساميثاسون‎ ‏المرضى لنظام معالجة موصوف يستخدم فيه دواء موضعياً.‎ (dla) ‏ومن أمثلة عوامل مخفضة ل 100 محددة محتملة عوامل معيقة من نوع بيتا‎ «carteolol ‏الكارتيلول‎ clevobetaxolol ‏الليفوبيتاكسولول‎ cbetaxolol ‏البيتاكسولول‎ ctimolol ‏التيمولول‎ ‎carbonic ‏مثبطات أنهيدراز الكربوتيك‎ (propranolol ‏والبروبانولول‎ clevobunolol ‏م الليفوبنولول‎ ‏والدورزولاميد 00:20180106)»؛ مضادات من نوع ألفا-‎ brinzolamide ‏(مثل البرينزولاميد‎ anhydrase ‏شادات من نوع ألفا-؟ (مثل اليوبيدين 10010106 والبريمونيدين‎ (nipradolol ‏(مثل النيبرادولول‎ ١ «(epinephrine ‏والإبينفرين‎ pilocarpine ‏عوامل قابضة 5350 (مثل؛ البيلوكاربين‎ ¢(brimonidine travoprost ‏الترافوبروست‎ clatanoprost ‏(مثل؛ اللاتانوبروست‎ prostaglandin ‏نظائر البروستاغلاندين‎ ‏(مثل.؛ البيماتوبروست‎ hypotensive lipids ‏شحوم مهبطة للضغط‎ (unoprostone ‏والأنوبروستون‎ Ve ‏عوامل حامية‎ ((OYOYV A ‏والمركبات المبينة في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ 008 ‏شادات‎ (Jie ‏عوامل سيروتونية التأثير‎ (memantine ‏(مثلء الميمانتين‎ neuroprotectants ‏للأعصاب‎ ‎S-(+)-1-(2-aminopropyl)-indazole- [{1) ‏-أمينوبروبيل)- إندازولول‎ 7 (-١-)+(-)5( ‏مثل‎ 5-7 ‏وحمض‎ ))20600:1876 acetate ‏[(6-0؛ عوامل مضادة لتكون الأوعية (مثل أسيتات الأنيكورتاف‎ ‏عن«وعةلا». وقد يوجد العقار العيني في صورة ملح مقبول صيدلياً؛ مثل ماليات‎ acid ‏الإيثاكرينيك‎ ٠ ‏ديكلوفيناك الصوديوم‎ brimonidine tartrate ‏طرطرات البريمونيدين‎ dimolol maleate ‏التيمولول‎ ‏وقد تشمل تراكيب الاختراع الراهن توليفات من عقاقير عينية؛ مثل توليفات من‎ sodium diclofenac ‏والتيمولول‎ betaxolol ‏عامل معيق من نوع بيتا من المجموعة التي تتألف من البيتاكسولول‎ (i) ‏نظير بروستاغلاندين يختار من المجموعة التي تتكون من اللاتانوبروست‎ (i) «timolol 027001055 ‏تر افوبروسسسث‎ ¢1,5-keto latanoprost ‏-كيتو لاتانوبرودست‎ © ١٠ 601 Y. ‏ستيرويد‎ (ili) ‏و‎ «unoprostone isopropyl ‏و أيزوبروبيل الأونوبروستون‎ chimatoprost ‏بيماتوبروست‎ ‏في توليفة مع نظير‎ (anecortave acetate ‏لتكون الأوعية (مثل » أسيتات الأنيكورتاف‎ ha steroid ‏الأخرى المحددة أعلاه.‎ JOP ‏بروستاغلاندين و/أو أي من العوامل المخفضة ل‎ ‏غير قابل للذوبان نسبياء عن‎ TOP ‏ووفقاً لطرق الاختراع الراهن؛ يعطى تركيب مخفض ل‎ ‏المرتفع المرتبط بالغلوكوما أو الناتج من‎ TOP ‏طريق مخزن مجاور للصلبة أمامي؛ للتحكم ب‎ vo ‏وفي تجسيدات معينة للاختراع الراهن؛ يعطى‎ glucocorticoids ‏المعالجة بالغلوكوكورتيكوئيدات‎ ‏تكون‎ Jie ‏داخل المقلة لعلاج اضطرابات الجزء الخلفي.من العين»‎ glucocorticoid ‏غلوكوكورتيكوئيد‎ ‎YYAL

Yo ‏الأوعية في المقلة؛ الأوديماء اعتلال الشبكية الناتج عن داء السكري؛ أو لمعالجة الالتهاب الناتج عن‎ aida ‏انسداد وريدي أو جراحة السد. ويعطى عامل‎ Jia surgical procedures ‏إجراءات جراحية‎ ‏إلى عين مريض بواسطة مخزن مجاور‎ canecortave acetate ‏أسيتات الأنيكوتاف‎ Jie JOP ‏ل‎ ‏بشكل متزامن مع؛ أو بعد إعطاء‎ (J IOP ‏للصلبة أمامي. ويمكن إعطاء العامل المخفض ل‎ ‏ومن المدرك أنه قد تأخذ عمليات إعطاء التريامسينولون‎ glucocorticoid ‏م الغلوكوكورتيكوتيد‎ ‏دقائق؛ ساعات؛ أيام؛ أسابيع؛ أو حتى أشهر متباعدة.‎ TOP ‏والعامل المخفض ل‎ triamcinolone ‏المستخدم في طرق الاختراع الراهن بشكل‎ JOP ‏وبالرغم من أنه يعطى العامل المخفض ل‎ ‏نموذجي بواسطة مخزن مجاور للصلبة أمامي؛ إلا أنه يمكن إعطاء العامل على نحو بديل في منطقة‎ ‏عن طريق غرزة أمامية وتوليفات‎ lel ‏حقنه في منطقة تحت الملتحمة من‎ GLY) ‏تحت الوتر من‎ ‏منها.‎ ٠ ‏وتجرى عادة طريقة إعطاء مخزن مجاور للصلبة أمامي كالتالي: ينقل تركيب يحتوي على‎ ‏المراد إعطاءه إلى محقنة باستخدام تقنية تجرى في ظروف معقمة. وتوصل‎ TOP ‏العامل المخفض ل‎ ‏قياسي بالمحقنة. ويوضبع المقدار المرغوب من التركيب كمخزن مجاور للصلبة أمامي‎ Yr ‏أبرة قياسها‎ ‏لوضع المخزن المجاور للصلبة‎ ١ ‏في الربعية السفلية أو الربعية السفلية الصدغية للعين. انظر الشكل‎ ‏الأمامي.‎ vo ‏بواسطة مخزن مجاور للصلبة‎ TOP ‏وينتج على نحو نموذجي عن إعطاء عامل مخفض ل‎ : ١١ ‏وفقاً لطرق الاختراع الراهن: انخفاض في 108 لفترة تتراوح من حوالي شهرين إلى‎ ald ‏أشهر. وعادة ما‎ ١ ‏أشهر؛ والأفضل لفترة لا تقل عن‎ A ‏شهر؛ ويفضل من حوالي ¥ أشهر إلى‎ 0 ‏في التركيب المصرف بواسطة مخزن مجاور للصلبة أمامي‎ TOP ‏يتراوح مقدار العامل المخفض ل‎ ‏ويتراوح أقصى مقدار من العقار المراد تصريفه من حوالي‎ cde ١ ‏من حوالي © مل إلى حوالي‎ © ‏لا تزيد‎ dy ‏وعلى نحو‎ (da) ‏ملغم (لتصريف‎ one ‏(لتصريف © مل) إلى حوالي‎ sale You ‏وزناً. ويعتمد تحديد النسبة‎ 968 ٠ ‏في التركيب عن حوالي‎ TOP ‏النسبة المئوية للعامل المخفض ل‎ ‏وعوامل‎ IOP ‏المثوية القصوى التي يمكن حقنها من المعلق على حجم جسيمات العامل المخفض ل‎ ‏أخرى معروفة جيداً للمتمرس في التقنية.‎ ‏تشكيل التركيب لتحقيق المعدل الأمثل المطلوب للحصول على مستويات‎ Say ‏وبالمثل؛‎ vo ‏علاجية في الأنسجة بالمركبات الصيدلية والدوائيات وعوامل أخرى معروفة جيداً للمتمرس في التفنية.‎ ‏أن لا تقل قابلية الذوبان و/أو انتشار العقار من الجسيم عن المعدل المطلوب لتحقيق‎ Grey clase

مستوى علاجي في الأنسجة. وكما سيكون من الواضح بسهولة للمتمرس في ‎AE‏ يكون أي مستوى من قابلية الذوبان في الماء للعقار في المعلق ممكناً إذا أخذت العوامل التالية بعين الاعتبار: ‎)١‏ ينبغي أن يقابل أدنى مقدار مذاب ومطلق في اليوم المقدار المطلوب لتحقيق فعالية؛ 7) ينبغي أن يكون المقدار المحقون كافياً بحيث يكون له ‎ad‏ التأثير المرغوب؛ “) لا ينبغي تجاوز الحد الذي يمكن ‎aia‏ ‎٠‏ و4؛) أن لا تؤثر معدلات تزيد عن أدنى معدل مطلوب لتحقيق أمد التأثير المرغوب بشكل عكسي على السلامة. وفي أوجه مفضلة للاختراع ‎(cal‏ يعطى أسيتات الأنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ بواسطة مخزن مجاور للصلبة أمامي؛ لإتاحة بأن يعمل بشكل أكثر فعالية في تخفيض ‎TOP‏ المرتفع المرتبط ب 0806 أو الناتج عن إعطاء الغلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ ويتراوح عادة مقدار أسيتات ‎٠‏ > الأنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ المعطى عن طريق مخزن مجاور للصلبة أمامي من حوالي ‎١‏ ملغم إلى حوالي ‎٠١‏ ملغم ‎٠‏ ويفضل أن يتراوح مقدار أسيتات الأنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ المعطى إلى المريض من حوالي * ملغم إلى حوالي ‎Vo‏ ملغم؛ من حوالي ‎١١‏ ملغم على حوالي ‎YY‏ ملغم؛ ‎Geo‏ ‏حوالي ‎YY‏ ملغم إلى حوالي ‎YY‏ ملغم. ويبلغ مقدار الجرعة الأكثر تفضيلاً للإعطاء من أسيتات الأنيكورتاف ‎Y€ anecortave acetate‏ ملغم. وعلى نحو بديل؛ يتراوح التركيز المفضل للعامل المثبط ‎٠‏ لتكون الأوعية في التركيب المعطى بواسطة طرق الاختراع من 0.005 إلى 965 بالوزن. ويتم تشكيل التراكيب التي تصلح للاستخدام في طرق الاختراع وفقاً للطرق المعروفة في ‎(dl‏ اعتماداً على الطريقة المحددة للإعطاء المطلوبة. وعادة ما يكون التركيب عبارة عن معلق يحتوي على مقدار علاجي من عامل مخفض ل ‎TOP‏ قابل للذوبان ‎Jie cbs‏ جزيء كبير لا ينفذ بطريقة أخرى إلى القرنية إذا تم تصريفه موضيياً؛ أو أي عامل مخفض ل ‎IOP‏ معروف. ويشكل © هذا التركيب بشكل عام ليعطى تحت الوتر من الأمام؛ ليحقن تحت الملتحمة من الأمام؛ ليعطى في صورة مخزن مجاور للصلبة ‎(ald‏ ويشكل في صورة غرزة أمامية؛ وتوليفات منها. وفي تجسيدات ‎ol‏ قد يكون التركيب عبارة عن هلام أو قرص يشكل للإعطاء كمخزن أو غرزة. ويحدد تركيز العوامل المخفضة ل ‎TOP‏ المراد استخدامها في طرق الاختراع بشكل روتيني من قبل المتمرس في التقنية اعتماداً على نوع المركب؛ المريضء نوع التركيبء وعوامل أخرى. ‎vo‏ وعلى نحو مفضل؛ يكون للتركيب التركيبة المبينة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 54774977؛ 7 أو #47 »لالاه؛ ذكرت كل منها في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. والأكثر تفضيلاً يكون للتركيب التركيبة المبينة في المثال ‎.١‏ : ‎YYAL‏

لف والأمثلة التالية مشمولة لتوضيح التجسيدات المفضلة للاختراع. وينبغي أن يدرك أولئك المتمرسين في التقنية أن التقنيات الموصوفة في الأمثلة التالية تمثل تقنيات اكتشفها المخترع حيث تفي بوظيفتها أثناء تطبيق الاختراع؛ ولذلك قد تعتبر بأنها تشكل الأساليب المفضلة لتطبيقه. إلا أنه؛ ينبغي أن يدرك أولئك المتمرسين في ‎AED‏ في ضوء الوصف الراهن؛ أنه يمكن إجراء تغييرات عديدة ‎٠‏ على التجسيدات الخاصة الموصوفة وبينما يتم الحصول على نتائج مشابهة أو مماثلة دون الخروج عن ‎fase‏ ونطاق الاختراع. ‎YYAL‏

YA

١ ‏المثال‎ ‏تعتبر التركيبة التالية تمثيلاً للتركيبات الملائمة للاستخدام في طرق الاختراع الراهن.‎ ‏رح‎ “YN =a Ye »-لويد-7١‎ ؛٠١7-نييدانغرب-)١١(4‎ 4 4,9(11)-pregnadien-17w,21-diol-3,20- 01006-21- ‏أسيتات‎ ‎acetate ‎ee 0 wwe edetate disodium ‏أديتات ثنائي الصوديوم‎ ‏مقدار يكفي للوصول إلى درجة‎ HCI/NaOH ‏حموضة مقدارها 7.4 تقريباً‎ ٠٠١ىلإ ‏ماء منقى مقدار يكفي للوصول‎ ‏مل‎ ‎Y ‏المثال‎ ‏تحت‎ anecortave acetate ‏ملغم تقريباً من أسيتات الأنيكورتاف‎ YE ‏أعطيت جرعة واحدة من‎ ‏الوتر في الربعية السفلية أو الربعية السفلية الصدغية لخمسة عيون لستة مرضى مصابين بغلوكوما‎ ٠ ‏واسع الزاوية أولي.‎

Investigational New Drug (IND) ‏الطرق: حصل الباحث على موافقة برنامج عقار جديد قيد البحث‎ ‏وقدم كل المرضى موافقة‎ Institutional Review Board (IRB) ‏للمعاينة‎ due gall ‏وموافقة الهيئة‎ ‏(مخزن مجاور للصلبة أمامي) في المنطقة السفلية تحت تخدير موضعي وتمت‎ AID ‏مبلغة. وأعطي‎ ‏و؟؛ ثم شهرياً بعد ذلك. ولم تغير أدوية الغلوكوما السابقة خلال‎ Yo) ‏متابعة المرضى في الأسابيع‎ ‏الدراسة.‎ ‎POAG) ‏ملم زئبق‎ YY > ‏لديهم‎ TOP 5 ‏النتائج: ستة أشخاص خاضعين للتجربة مصابين بالغلوكوما‎ —[++.A ‏بلغت‎ D/C ‏متوسط الأعمار 04+/-8 سنوات. متوسط نسبة‎ ([V] PXF ؛]١[‎ PDS ([£] ‏واحتوت أدوية الغلوكوما السابقة على بروستاغلاندينات؛ عوامل معيقة من نوع بيتا و/أو شادات‎ . 7

YYAL

من نوع ألفا ‎Y/Y) VE)‏ و١/؛).‏ وكان متوسط ‎TOP‏ قبل المعالجة ‎١.3-/+31١7‏ ملم زئبق. وانخفض ‎TOP‏ في © مرضى من أصل ‎١‏ بنسبة زادت عن 96705 خلال ¥ أشهر وبلغ متوسط ‎IOP‏ ‏لديهم ‎1-/+١76.4‏ ملم زثبق وبلغ متوسط الانخفاض في 100 ‎/..-/+٠٠١8‏ ملم زئبق ‎%YA.0)‏ ‏| +/- 9671) (انظر الشكل ‎L(Y‏ ولم تحدث أحداث عكسية مهمة سريرياً. وتمت متابعة المرضى لمدة م ‎١١‏ شهر. وبلغت التأثيرات المخفضة ل ‎IOP‏ ذروتها بعد حوالي شهر واحد. وبلغت فترة فعالية أسيتات الأنيكورتاف ‎١١ anecortave acetate‏ شهر تقريباً. الشرح: توضح النتائج الموصوفة أعلاه تأثير طويل الأمد لأسيتات الأنيكورتاف ‎anecortave‏ ‏6 موضوع في منطقة مجاورة للصلبة من الأمام. وتم إيقاف المعالجة بأدوية الغلوكوما السابقة في مريضين بسبب التأثيرات المدهشة المخفضة ل ‎TOP‏ لأسيتات الأنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ ‎٠‏ المعطى في منطقة مجاورة للصلبة. وهذه الطريقة الجديدة للمعالجة تؤدي إلى تجنب المشاكل المرتبطة باستخدام قطرات العين وأمور عديدة متعلقة بالموافقة من قبل المرضى. ويكون انخفاض في ‎TOP‏ ‏متوسط الأمد إضافي مفيد سريرياً ممكناً بحقن أمامي لمخزن في المنطقة المجاورة للصلبة من أسيتات الأنيكورتاف ‎canecortave acetate‏ وهذا الانخفاض أفضل بكثير من ذلك الذي يتم الحصسول عليه باستخدام أي أدوية مساعدة متوفرة حالياً. ً' المثال ؟ أعطيت جرعة واحدة من ‎pala YE‏ تقريباً من أسيتات الأنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ تحت الوتر في الربعية السفلية أو الربعية السفلية الصدغية لثمانية عيون لسبعة مرضى مصابين بغلوكوما سببها حقنة داخل الجسم الزجاجي واحدة أو ‎AST‏ من الغلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ (تراوح عدد الحقن لكل عين من ‎(AS)‏ وكان جميع المرضى خاضعين لأقصى علاج طبي يمكن تحمله © للغلوكوما واستمروا على أدويتهم التي استخدموها قبل الدراسة خلال فترة الدراسة. وكما هو مبين في الجدول ¥ أدناه؛ بلغ متوسط ‎TOP‏ قبل المعالجة 40.1706 +/- ‎Vo A‏ ملم زئبق. ونتج عن هذا الإعطاء لأسيتات الأنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ انخفاضات في 100 تراوحث نسبتها من 97674 إلى ‎Foo)‏ واستمرت الانخفاضات في ‎IOP‏ لمدة لا تقل عن 1 أشهر بدون أحداث عكسية؛ وبالتالي تجنب جراحة ترشيحية لمعالجة الغلوكوما في 9678 من المرضى. ‎YYAS‏

YF Lg YY 35 192393139443 1 iz

RIED RE

‏ب اي‎ 24000. . ‏بها‎ elo] ‏ل‎ 22225 2 3 3G 1 3١ 0 ‏بي سوا حا‎ + ww) ’ 4 4 ‏ا‎ ‎5 5 S523 em] | ‏يج‎ ‎ٍّ 113 — < 3 ;

Hele ‏سما جا‎ lols] ‏يا‎ < 33 2 4 - 1 ‏جا عاحاءة‎ El EEE ele A114 ) 3 4 8 . = 7 aan r 2 : ‏ا‎ = =i 2١ 5 - % = lois ‏ا‎ |e ‏ات اموا‎ 3 : > RE ١ pa SF S

Holzer clei | 34 5 4 | ‏لام اجاح 2ج‎ 1 a | | { ‏اس‎ ‏بل‎ 1 ٍ 3 al [=r ‏عا‎ AE 5 1 | > ‏ا‎ 2 5 o : , 1 ‏ل‎ ‎HERE < HE 2 3

A 3 7 : I 3 i 5 = = 2 il iB B % ‏دا اا 4ه‎ > < 9 3 ‏عا ع‎ ٍ 0 AEE LE a 3- 3 21 = >

وفي هذه المجموعة المكونة من ثمانية عيون؛ التي أجريت لثلاث منها جراحة سابقة داخل المقلة؛ والتي كان جميع المرضى فيها يتعاطون ثلاثة أنواع مختلفة على الأقل من أدوية الغلوكوما )7 أدوية على الأكثر وبمتوسط )£0 صنف من أصناف العقاقير المختلفة) تمت ملاحظة الانخفاض في ‎[OP‏ بعد أسبوع واحد فقط (المتوسط ‎١١١4‏ ملم زئبق)؛ وتم الوصول إلى أقصى انخفاض في م الأسبوع ‎Cll‏ (المتوسط ‎١6١4‏ ملم زئبق). ويوضح الشكل © الانخفاض في ‎OP‏ الملاحظ في هؤلاء المرضى لعشرين شهراً. وانخفض 108 في كل العيون على نحو ملحوظ. وفي عين واحده؛ بالرغم من انخفاض بنسبة £0 96؛ كان ‎TOP‏ الناتج الذي مقداره ‎To‏ ملم زئبق خلال شهرين غير ملائماً للعصب البصري للمريض؛ وكان من الضروري إجراء جراحة ترشيحية. وفي عينين أخرتين؛ لم يكن الانخفاض في ‎LAS TOP‏ بحيث يمنع التدخل الجراحي. وفي ‎٠١‏ الخمسة عيون ‎dif)‏ عكس أسيتات الأنيكورتاف ‎anecortave acetate‏ الارتفاع في ‎JOP‏ بسبب التريامسينولون ‎striamcinolone‏ ومنع عودته لمدة لا تزيد عن ‎VY‏ شهر؛ وبالتالي تجنب الحاجة إلى جراحة أخرى. وبالرغم من استخدام عدة أدوية للغلوكوماء تراوحت النسبة المتوسطة للانخفاض في ‎IOP‏ من 4 إلى ‎9650١‏ خلال هذه الفترة التي تتكون من ‎VY‏ شهر. وكانت الانخفاضات في ‎TOP‏ الملاحظة أكبر بكثير من تلك التي يلاحظها الشخص ‎sale‏ باستخدام دواء للغلوكوما آخر إضافي. وبشكل : إضافي؛ استمر التأثير المخفض ل ‎OP‏ لبضعة أشهر. المثال £ حقنت عيون أرانب من نوع دوتش بيلتد لديها ‎JOP‏ مرتفع في الشدفة الأمامية بمثبط أنهيدراز الكربونيك ‎.carbonic anhydrase‏ _ © الطرق: تم قياس ‎JOP‏ عند خط القاعدة يومياً لمدة © أيام وتم حساب متوسطه. وتلقت سبعة أرانب كبسولة تحت الوتر أمامية واحدة سعتها 4606 ميكرولتر من معلق عيني من البرينزو لاميد . ‎brinzolamide‏ نسبته 961 غير مستمثل (أزوبت (علامة تجارية مسجلة) ©470718). وتلقت. سبعة : أرانب معلق عيني من البرينزولاميد ‎brinzolamide‏ (أزوبت (علامة تجارية مسجلة) ‎(AZOPT®‏ تم تصريفه موضعياً مرة واحدة لكل يوم لمدة سبعة أيام. وتلقت سبعة أرانب 800 ميكرولتر من ‎BSS‏ ‎vo‏ (علامة تجارية مسجلة) في منطقة تحت الوتر من الأمام. وتمت مراقبة ‎TOP‏ يومياً بعد ساعتين من إعطاء القطرات الموضعية؛ لمدة سبعة ‎ol‏ وأسبوعياً بعد ذلك حتى أصبحت قياسات ‎IOP‏ مماثلة لتلك عند خط القاعدة ‎Opell‏ ‎YYAL‏

YY

‏على نحو ملحوظ عن ذلك عند خط القاعدة في الأرانب التي تلقت حقنة واحدة‎ IOP ‏النتائج: لم يتغير‎ ‏قبل المعالجة‎ JOP ‏(علامة تجارية مسجلة) عند بداية الدراسة. وبلغ متوسط‎ BSS ‏من محلول ناقل ل‎ ‏في‎ TOP ‏ملم زئبق. وانخفض‎ +.) A+ ‏لهذه المجموعة‎ TOP ‏ملم زئبق. وبلغ متوسط التغير في‎ 77.1 ‏على‎ brinzolamide ‏الأرانب التي تلقت جرعة يومية موضعية أو حقنة تحث الوتر من البرينزولاميد‎ ‏قبل المعالجة 78.77 ملم زثبق.‎ TOP ‏م نحو مستمر. وفي المجموعة التي عولجت موضعياً كان متوسط‎ ‏لهذه المجموعة -7.58 ملم زثبق. وفي هذه المجموعة لوحظ أنه‎ IOP ‏وبلغ متوسط التغير في‎ ‏مقارنة مع تلك عند خط القاعدة أثناء فترة التقييم.‎ 9611.1 TOP ‏بلغت النسبة القصوى للانخفاض في‎ brinzolamide ‏وللمجموعة التي تلقت حقنة واحدة تحت الوتر أمامية من معلق عيني من برينزولاميد‎ ‏لهذه‎ JOP ‏ملم زئبق. وبلغ متوسط التغير في‎ YY. ££ ‏قبل المعالجة‎ IOP ‏تركيزه 969 بلغ متوسط‎ ‏الملاحظة خلال فترة‎ JOP ‏ملم زئبق. وبلغت النسبة المئوية القصوى للانخفاض في‎ ٠.80- ‏المجموعة‎ ٠ .)4 ‏التقييم للمجموعة التي حقنت تحث الوتر 9616.9 (انظر الشكل‎ ‏بالمقارنة مع خط القاعدة أقل إحصائياً في جميع‎ TOP ‏الشرح: كانت النسبة المئوية المتوسطة للتغير في‎ ‏النقاط للمجموعة التي أعطيت علاجاً موضعياً والمجموعة التي أعطيت حقنة تحت الوتر؛ مقارنة مع‎ ‏(علامة تجارية مسجلة) لمدة 7 أيام حيث لوحظت مستويات‎ BSS ‏المجموعة الضابطة التي أعطيت‎ ‏أطول لتأثير معلق البرينزولاميد‎ ad ‏الذروة لديها خلال الثلاثة أيام الأولى. ويمكن الحصول على‎ ae ‏من الكبسولة التي تعطى تحث الوتر باستخدام معلقات ذات تراكيز أعلى (مثلاً 965 أو‎ brinzolamide ‏كريات دقيقة.‎ Jie ‏أو عن طريق التغليف في أشكال جرعات تطلق على فترات طويلة الأمد‎ )6٠ ‏ل الحا‎ ‏مرتفع في الشدفة الأمامية بنتظير‎ TOP ‏حقنت عيون أرانب من نوع دوتش بيلتد لديها‎ : ‏بروستاغلاندين.‎ - ‏مل من معلق من كريات دقيقة تحتوي‎ ١ ‏الطرق: تلقت سبعة أرانب حقنة تحت الوتر أمامية مقدارها‎ ٠ ‏مل من‎ ١ ‏على نظير بروستاغلاندين بنسبة 961. وتلقت سبعة أرانب حقنة تحت الوتر أمامية مقدارها‎ ‏من كريات. دقيقة تحتوي على نظير بروستاغلاندين بنسبة 707.0. وتلقت سبعة فثران حقنة‎ Blas ‏فارغة. وتمث‎ placebo microspheres ‏تحت الوتر أمامية من كريات دقيقة تحتوي على دواء غفل‎ ‏إلى خط القاعدة.‎ TOP ‏يومياً للأسبوع الأول؛ ثم مرة في الأسبوع حتى عاد‎ IOP ‏مراقبة‎ vo ‏النتائج: أظهرت الحيوانات التي تلقت معلقين من كريات دقيقة تحتوي على نظير بروستاغلاندين بنسبة‎ ‏مقارنة مع خط القاعدة لما أربعة أيام على‎ TOP ‏نسبته مئوية معززة للانخفاض في‎ %Y.0 ‏أو‎ 96١ ‏الأقل. وفي كلا المجموعتين التي أعطيت معلقين من كريات دقيقة تحتوي'على نظير بروستاغلاندين؛‎

Yy ‏أقل من تلك للمجموعة التي أعطيت كريات دقيقة تحتوي على‎ TOP ‏كانت النسبة المئوية للتغير في‎ ‏على الجرعة حيث‎ adel [OP ‏يوم. وقد تبين أن الانخفاض في‎ VE ‏عند جميع النقاط خلال‎ Ji ‏تأثير أكبر (متوسط‎ Yio ‏من نظير بروستاغلاندين بنسبة‎ Glee ‏أظهرت المجموعة التي تلقت‎ ‏ملم زئبق) من ذلك في المجموعة التي تلقت معلق من نظير‎ ٠.97- -10© ‏الانخفاض في‎ ‏ملم زثبق). وتراوحت النسبة‎ VAY STOP ‏م بروستاغلاندين نسبته 961 (متوسط الانخفاض في‎ ‏المئتوية للانخفاض في 107 في المجموعة التي تلقت معلق نسبته 961 من 967.08 إلى نسبة انخفاض‎ ‏يوم. وتراوحت النسبة المئوية للانخفاض في 108 في المجموعة‎ VE ‏قصوى بلغت 968.17 خلال‎ ‏التي حقنت بمعلق نسبته 967.2 من 1964.77 إلى نسبة انخفاض قصوى بلغت 9617.04 خلال فترة‎ ‏ملم زئبق فقط‎ ٠٠١ ‏يوم. وأظهرت المجموعة التي تلقت معلق غفل متوسط انخفاض في 100 بلغ‎ 4 ‏الملاحظة في المجموعة التي حقنت بمعلق يحتوي‎ TOP ‏وبلغت النسبة المئوية القصوى للانخفاض في‎ - ٠ (0 ‏يوم 960.74 فقط (انظر الشكل‎ VE ‏على دواء غفل خلال‎ ‏الشرح: أظهرت الحيوانات التي تلقت حقنة تحت الور من كريات دقيقة فارغة أقصى تأثير للدواء‎ ‏عند حقن الحيوانات‎ ad ‏مقارنة مع خط القاعدة. إلا‎ TOP ‏الغفل بلغت نسبته 960.74 للتغير في‎ ‏بمعلقات من كريات دقيقة مشحونة بنظائر بروستاغلاندين تراكيزها 961 أو 967؛ كانت أقصى نسبة‎ ْ' ‏و 9617.04 على الترتيب). واستمر هذا التأثير المعتمد‎ %AY) ‏الملاحظة أكبر‎ TOP ‏للانخفاض في‎ ١ ‏متبقي أكبر نوعاً ما (النسبة‎ TOP ‏على الجرعة لمدة ؛ أيام على الأقل حيث لوحظ تأثير مخفض ل‎ ‏المتوية عند خط القاعدة) للعقار المشحون في الكريات الدقيقة مقارنة مع الكريات الدقيقة الفارغة خلال‎ ‏يوم.‎ E ‏ويمكن تحضير كل التراكيب و/أو إجراء كل الطرق الموصوفة والمطالب بحمايتها في هذا‎ ‏البيان بدون إجراء تجارب غير مناسبة في ضوء الوصف الراهن. وبينما وصفت التراكيب والطرق‎ - © ‏وفقاً لهذا الاختراع بدلالة تجسيدات مفضلة؛ إلا أنه يكون من الواضح لأولئك المتمرسين في التقنية أنه‎ ‏يمكن إدخال اختلافات على التراكيب و/أو الطرق والخطوات أو تسلسل خطوات الطريقة الموصوفة‎ ‏ونطاق الاختراع. وبعبارة أدق؛ من الواضح أنه يمكن‎ fae ‏في هذا البيان دون الخروج عن مفهوم؛‎ ‏الاستعاضة عن عوامل معينة مترابطة كيميائياً وبنيوياً بعوامل أخرى موصوفة في هذا البيان للحصول‎ ‏على نتائج مماثلة. وتعتبر كل الاستعاضات والتعديلات الواضحة لأولئك المتمرسين في التقنية ضمن‎ ve ‏نطاق ومفهوم الاختراع كما حدد في عناصر الحماية المرفقة.‎ case

YYAL

Claims (1)

1. Ye ‏عناصر الحماية‎ ‏من عامل مخفض‎ therapeutically effective amount ‏علاجياً‎ Jad ‏تركيبة تشتمل على مقدار‎ -١ ١ ‏في‎ intraocular pressure ‏العين‎ lia ‏لضبط الضغط داخل‎ 3a 3 JOP-lowering agent IOP ‏لل‎ Y ‏مريض؛ حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة للمريض باستخدام مخزن امامي مجاور للصلبة‎ -anterior juxtascleral depot administration ¢ ‏مقلة العين‎ Jah ‏يختار العامل المخفض للضغط‎ Cua) ‏التركيبة وفقا لعصر الحماية‎ -7 ١ ‏من المجموعة التي تتكون من عوامل مولدة‎ (intraocular pressure) IOP-lowering agent Y carbonic anhydrase ‏عوامل مثبطة من انهيدراز كربونيك‎ cangiostatic agents ‏للاوعية‎ 1 ‏مضادات من‎ cbeta blockers ‏عوامل معيقة من نوع بيتا‎ cmiotics ‏انقباضية‎ Jal se <inhibitors ¢ ‏عوامل سيروتونية‎ calpha 2 agonists ¥ Wl ‏شادات من نوع‎ calpha 1 antagonists ١ ‏نوع الفا‎ ° ‏ونظائر بروستاغلاندين‎ ethacrynic acid ‏حمض إثاكرينيك‎ cserotonergics ‏التأثير‎ 1 .prostaglandin analog ‏ل‎ ‎YYAL