SK284371B6

SK284371B6 - Použitie oftalmologickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo lokálneho inhibítora anhydrázy kyseliny uhličitej na prípravu liečiva

Info

Publication number: SK284371B6
Application number: SK1151-98A
Authority: SK
Inventors: William Eric Sponsel; Alon Harris
Original assignee: Advanced Research And Technology Institute
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2005-02-04
Also published as: CA2247063A1; KR100471586B1; EE9800263A; EP0954305B1; MXPA98006961A; NZ331843A; YU49422B; WO1997030704A2; PT954305E; CN1225582A; HUP9902054A3; EP0954305B9; EE03804B1; EA001681B1; BR9707674A; EP0954305A2; IL125912A0; DK0954305T3; JP4392481B2; AU1972197A

Abstract

Použitie oftalmologickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo lokálneho inhibítora anhydrázy kyseliny uhličitej na prípravu liečiva na lokálnu aplikáciu na liečbu alebo prevenciu makulárneho edému alebo liečbu alebo prevenciu s vekom spojenej makulárnej degenerácie. Inhibítorom anhydrázy kyseliny uhličitej je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (II) s významom substituentov uvedených v nároku 1 a 3, pričom inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej obsahuje dorzolamid, acetazolamid a metazolamid.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia oftalmologickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo lokálneho inhibítora anhydrázy kyseliny uhličitej na prípravu liečiva.

Doterajší stav techniky

Makulámy edém spôsobuje opuch na sietnici v kriticky dôležitej vizuálnej zóne na zadnom konci oka. Zhromažďovanie tekutiny v sietnici má tendenciu odťahovať neurónové prvky od seba navzájom a od ich miestneho krvného zásobovania a vytvárať v tejto oblasti potlačenie vizuálnej schopnosti. Obvykle sa tento proces zastaví sám, ale niekedy dochádza k trvalému poškodeniu zraku. Často trvá veľa mesiacov, až kým sa opuch stratí. Presný mechanizmus, ktorým sa opuch začína, nie je jasný, aleje pravdepodobné, že určité prirodzené metabolické jedy môžu hrať v chronickom procese dôležitú úlohu. Opuch môže taktiež nasledovať po implantácii plastových šošoviek, po operácii šedého zákalu, zvlášť keď je narušená kapsula šošovky, ktorá oddeľuje sklovitý gél od prednej komory vyplnenej kvapalinou. Pretrvávajúci makulámy edém po operácii šedého zákalu je jednou z najviac frustrujúcich situácií v celej oftalmológii, a pritom je významne frekventovaný.

Po prvý raz sa o tom zmienil Cox a spol., Árch. Ophtalmol., zv. 106, september 1988, str. 1190 - 95 a uviedol, že orálny acetazolamid (DIAMOX®) môže spôsobiť nápravu chronického makulámeho edému rôzneho pôvodu. V tejto štúdii preukázalo 16 zo 41 pacientov reprodukovateľnú odozvu na daný liek, s čiastočným ústupom edému a zlepšením zrakovej rozlišovacej schopnosti. Liečebný účinok nastal u viac ako polovice pacientov so zdedeným vonkajším retinálnym ochorením alebo uveitídou, ale u žiadneho s primárnou vaskulámou poruchou. Ďalšie štúdie potvrdili Coxove nálezy s acctazolamidom (Fishman a spol., Árch. Ophtalmol., 1989, 107, 1445-1452 a Chen a spol., Invest. Ophtalmol. Sci. 1991, 31, 1914-1918) a iní použili inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej metazolamid (Fishman a spol., Árch. Ophtalmol., 1993, 11, 1640-1646).

Štúdie pacientov, pri ktorých bola potvrdená odozva na liečbu acetazolamídom, typicky poukazujú na disfunkciu pigmentových epitelových buniek. Tieto bunky, ktoré ohraničujú najvnútornejšiu vrstvu choroidu, majú vláknitý tvar, ktorý sa preplieta sietnicovými fotoreceptormi. Toto pružné, ale úzke prepojenie medzi pigmentovými epitelovými bunkami a fotoreceptormi má kritický význam na zdravie sietnice. Fotoreceptory sú metabolický vysoko aktívne a produkujú odpadové produkty veľkou rýchlosťou. Pigmentové epitelové vlákna typicky absorbujú katabolity, regenerujú fotopigment a poskytujú živiny prostredníctvom svojej úzko prepojenej choriokapilámej vaskulámej siete. Fluorescenčná angiografia pigmentového epitelu u jednotlivcov s makulárnym edémom, ktorí mali odozvu na acetazolamid, preukázala únik farbiva do fotoreceptorovej oblasti.

Existujú početné teórie o tom, ako môžu inhibítory anhydrázy kyseliny uhličitej (CAI) pôsobiť na makuláme edémy, žiadna však nebola definitívne potvrdená. Existuje prinajmenšom 14 rôznych etiologických subtypov makulámych edémov, aje pravdepodobné, že niektoré sa ukážu mať lepšiu odozvu na miestnu liečbu CAI než iné.

Iným, ešte bežnejším chronickým stavom, ktorý sa typicky pokladá za nezvratný, je makulárna degenerácia. Makuláma degenerácia je najbežnejšou príčinou získanej úplnej slepoty. Miesto zhromažďovania kvapaliny vo vonkaj šej sietnici má lipofuscín, metabolický odpadový produkt, tendenciu zhlukovať sa v tuhej forme medzi fotoreceptory a vlákna sietnicového pigmentového epitelu. Tieto zhluky sa postupne zväčšujú a v skorej patologickej fáze vytvárajú oddelené zhluky známe ako drúzy. Predpokladá sa, že lipofuscín sa zhlukuje následkom procesu známeho ako apoptóza, procesu rozkladu fotoreceptorových elementov. Obmývanie bunkových zložiek fotoreceptorov trvalé prebieha v zdravej sietnici. Dobrý metabolizmus pigmentového epitelu všeobecne zaisťuje rýchle odstránenie katabolických vedľajších produktov videnia. Je zaujímavé uvažovať o tom, že by zlepšený miestny obeh alebo stabilizácia membránových pH gradientov mohli spomaliť zhlukovanie lipofuscínu alebo mu zabrániť. Keď sa drúzy zhromažďujú vo väčšom počte a keď začína ich koalescencia, rozsiahle oblasti sietnicových fotoreceptorov začínajú byť trvalé odpojené od svojich susediacich sietnicových vlákien pigmentového epitelu. Takto postihnuté časti sietnice oslepnú. Najväčšiu náklonnosť u staršej populácie je na zhromažďovanie drúz v skutočnej ústrednej oblasti traku, žltej škvrne. Súčasnej terapii chýba akýkoľvek podstatný klinický vedecký základ na jeden skúšaný spôsob liečby, zinok vo forme tabliet. Spôsob liečby alebo prevencie makulámej degenerácie spojenej s vekom by teda lekárska spoločnosť uvítala.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že lieky z triedy inhibítorov anhydrázy kyseliny uhličitej (CAI) sú pri lokálnom podávaní užitočné na liečbu a prevenciu makulámeho edému a makulámej degenrácie spojenej s vekom (ARMD, Age-Related Macular Degeneration). CAI zahŕňajú také lieky, akými sú dorzolamid, acetazolamid, metazolamid a iné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patentoch č. 5 153 192, 5 300 499, 4 797 413, 4 386 098, 4 416 890 a 4 426 388, ako aj US patentovej prihláške 93/16701. Zverejnenie uvedených US patentov a patentových prihlášok je tu zahrnuté iba ako odkaz. Zlúčeniny zverejnené v týchto prihláškach, pokiaľ je ich možné dať do formy lokálneho činidla, by sa mali považovať za účinné na tu uvedenú liečbu. Dorzolamid, S,S-5,6-dihydro-4-etylamino-6-metyl-4H-tieno-[2,3-b]tiopyra-2-sulfónamid-7,7-dioxid hydrochlorid a jeho trans enantiomér sú užitočné na liečbu zvýšeného očného tlaku spojeného s glaukómom. Aktivita CAI sa prejavuje inhibíciou enzýmu, anhydrázy kyseliny uhličitej, a obmedzujúci príspevok na humorálnu tvorbu vody, prebiehajúcu dráhou anhydrázy kyseliny uhličitej. CAI blokujú alebo obmedzujú túto dráhu prítoku inhibíciou anhydrázy kyseliny uhličitej. Dorzolamid, ktorý je tiež známy pod obchodným označením TRUSOPT®, je prvým lokálne účinným CAI pre klinickú prax.

Podstatou vynálezu je použitie oftalmologickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo lokálneho inhibítora anhydrázy kyseliny uhličitej na prípravu liečiva na lokálnu aplikáciu na liečbu alebo prevenciu makulámeho edému, alebo liečbu, alebo prevenciu s vekom spojenej makulámej degenerácie.

Inhibítorom anhydrázy kyseliny uhličitej je zlúčenina všeobecného vzorca (I)

QL>scw₂ ω β^Ύ kde A spolu s dvoma uhlíkovými atómami, označovanými ako a a B je skupina

kde

X je -S-, -SO-, -SO₂- alebo -CH₂ -.

Y je -S-, -O- alebo NR³, kde R³ je vodík, C_b3 alkyl alebo benzyl, n je 1 alebo 2,

R¹, R², R³, R⁴ sú nezávisle vybrané z

1. vodíka

2. OR⁵, kde R⁵ je

a) vodík

b) C|_5 alkyl, buď nesubstituovaný, alebo substituovaný -OH, alebo

kde R⁶ a R⁷ sú nezávisle vodík alebo Ο_μ5 alkyl, alebo spojené dohromady tvoria heterocyklus.

Ďalej inhibítorom anhydrázy kyseliny uhličitej je zlúčenina všeobecného vzorca (II)

H ^R’>ľ'XVsO₂NH, r₂ g alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R¹ je H; C,_₄ alkyl; C₂.₄ alkyl substituovaný -OH, halogénom, C_b4 alkoxy alebo C(=O)R⁷;

R² je H; Cb8 alkyl; C2.8 alkyl prípadne substituovaný -OH, NR⁵R⁶, halogénom, Cb4 alkoxy alebo C(=O)R⁷; C3.7 alkenyl nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný -OH, NR⁵R^e, alebo C,_4 alkoxy; C₃.₇ alkinyl nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný -OH, NR⁵R⁶, alebo Ομ4 alkoxy; Ομ3 alkyl substituovaný fenylom alebo heteroaryl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo pripadne substituovaný -OH, (CH2)nNR⁵R⁶, halogénom, Cb4 alkoxy, C_b4 haloalkoxy, C(=O)R⁷, S(=O)mR⁸ alebo SO2NR⁵R⁶, kde m je 0 až 2 a n je 0 až 2; C2.4 alkoxy prípadne substituovaný NR⁵R⁶, halogénom, Ομ4 alkoxy alebo C(=O)R⁷; fenyl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný -OH, (CH2)nNR^;R^ó, halogénom, Ch4 alkoxy, Ο_μ4 haloalkoxy, C(=O)R⁷, S(=O)mR⁸ alebo SO2NR⁵R⁶, kde m je 0 až 2 a n je 0 až 2; za predpokladu, že R¹ a R² nemôžu byť súčasne H; alebo R¹ a R² môžu byť spojené pri tvorbe nasýteného kruhu s 5 alebo 6 atómami vybranými z O, S, C alebo N, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný na uhlíku -OH, NR⁵R⁶, halogénom, C(=O)R⁷, Cb4 alkoxy, C_b6 alkylom, C_h6 alkylom prípadne substituovaným -OH, NR⁵R⁶, halogénom, Ομ4 alkoxy, C(=O)R', alebo na dusíku NR⁵R⁶, Cb4 alkoxy alebo C(=O)R⁷, C,_6 alkylom alebo C2.6 alkylom prípadne substituovaným -OH, NR⁵R^S, halogénom, Ομ4 alkoxy alebo C(=O)R⁷;

R³ je H; halogén; C_b4 alkyl; C_b8 alkoxy; C_b8 alkyltiol; C₂.₈alkoxy prípadne substituovaný -OH, NR⁵R⁶, halogénom,

C_b4 alkoxy alebo C(=O)R⁷; C_b4 alkyl prípadne substituovaný R⁴; alebo R¹ a R³ môžu byť spolu spojené s uhlíkovými atómami za tvorby kruhu s 5 až 7 členmi, v ktorom uhlíkové atómy môžu byť nesubstituované alebo prípadne substituované R⁴.

Ďalším znakom vynálezu je, že inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej je vybraný zo zlúčeniny vzorca alebo

kde R je vybrané z -CH₂CH₃ alebo -CH₂CH₂CH₃ a R¹ je vybrané z CH₃O(CH₂)₂.₄, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Konkrétne, inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej obsahuje dorzolamid, acetazolamid a metazolamid, najmä dorzolamid.

Inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej, ako účinná látka oftalmologickej kompozície, sa používa na liečenie alebo prevenciu s vekom spojenej makulámej degenerácie a obsahuje dorzolamid, acetazolamid a metazolamid, najmä dorzolamid.

Výhodne je inhibítorom anhydrázy kyseliny uhličitej zlúčenina vzorca (I) definovaná v nároku 2, alebo zlúčenina vzorca (II) definovaná v nároku 3.

Inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej podľa vynálezu môže byť taktiež vybraný zo zlúčeniny vzorca

kde R je vybrané z -CH₂CH₃ alebo -CH₂CH₂CH₃ a R¹ je vybrané z CH₃O(CH-)₂alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú opísané a pripravované spôsobmi opísanými v US patente č. 5 153 192, ktorého zverejnenie je tu zahrnuté ako odkaz.

Tento vynález je založený na objave, že CAI môžu pri lokálnom podávaní vyriešiť makuláme edémy rôzneho pôvodu. Bolo nájdené, že pacientovi sa zlepšila zraková rozlišovacia schopnosť, ako bolo zmerané počtom čiar, ktoré bol pacient schopný registrovať na štandardnej očnej tabuľke po 40 dňoch lokálnej liečby CAI.

Výskum sa uskutočňoval použitím konkrétneho inhibítora anhydrázy kyseliny uhličitej, TRUSOPT^R. Je to známa zlúčenina užitočná na znižovanie intraokulámeho tlaku, ako je to opísané v U.S. patente č. 4 797 413.

Používaný CAI je výhodne podávaný vo forme oftalmického farmaceutického prostriedku adaptovaného na lokálne podávanie do oka, ako sú roztoky, masti alebo pevná vložka. Prípravky týchto zlúčenín môžu obsahovať od 0,01 do 5 % a zvlášť 0,5 až 2 % medikamentu. Možné je používať aj vyššie dávkovanie, napríklad okolo 10 %, alebo nižšie dávkovanie za predpokladu, že daná dávka je účinná vo zvýšení rýchlosti prietoku krvi. Ako jednotlivá dávka sa aplikuje na ľudské oko od medzi 0,001 až 5,0 mg, výhodne 0,005 až 2,0 mg a najvýhodnejšie 0,005 až 1,0 mg zlúčeniny.

Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje danú zlúčeninu, môže byť vhodne zmiešaný s netoxickým organickým farmaceutickým nosičom alebo s netoxickým anorganickým farmaceutickým nosičom. Typickými farmaceutický prijateľnými nosičmi sú napríklad voda, zmesi vody a rozpúšťadiel miesiteľných s vodou, ako sú nižšie alkanoly alebo aralkanoly, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly, želé, etylcelulóza, etyloleát, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, myristát izopropylnatý alebo iné konvenčné používané prijateľne nosiče. Farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovať netoxické prídavné látky, ako sú emulgátory, konzervačné a zvlhčujúce činidlá, viazače a podobne, ako sú napríklad polyetylénglykoly 200, 300, 400 a 600, vosky Carbowax 1 000, 1 500, 4 000, 6 000 a 10 000, bakteriálne zložky ako kvartéme amóniovc zlúčeniny, fenylorťnaté soli, známe svojimi sterilizačnými vlastnosťami za studená a bez poškodzovacích účinkov pri používaní, timerosal, metyl- a propylparabén, benzylalkohol, fenyletanol, pufrujúce zložky, ako sú borát sodný, octan sodný, glukonátové pufre, a ďalšie konvenčné zložky ako sú sorbitan monolaurát, trietanolamín, oleát, polyoxyetylén sorbitan monopalmitylát, dioktyl sulfojantarán sodný, monotioglycerol, tiosorbitol, kyselina etyléndiamíntetraoctová a podobne. Navyše sa môžu používať vhodné oftalmické nosiče ako nosičové médiá na tento účel, vrátane nosičov konvenčných systémov fosfátových pufrov, izotonickej kyseliny boritej, izotonického chloridu sodného, izotonického boritanu sodného a podobne. Farmaceutické prostriedky môžu byť tak isto vo forme tuhého telieska (vložky). Ako nosič pre medikament možno napríklad použiť tuhý, vo vode rozpustný polymér. Polymér použitý na vytvorenie telieska môže byť akýkoľvek vo vode rozpustný netoxický polymér, napríklad derivát celulózy, ako je metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, (hydroxy-nižšia alkylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza; akryláty, ako sú soli kyseliny polyakrylovej, etylakryláty, polyaktylamidy; prírodné látky ako sú želatína, algináty, tragakant, karaya, chondrus, agar, akácie; škrobové deriváty, ako sú acetát škrobu, hydroxymetylové étery škrobu, hydroxypropyl škrob, ako aj iné syntetické deriváty, ako sú polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinyl-metylénéter, polyetylénoxid, neutralizovaný karbopol, xyntánová guma a zmesi spomínaných polymérov.

Výhodne je tuhé teliesko (vložka) pripravované z celulózových derivátov, metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza alebo hydroxypropylmetylcelulóza, alebo z iných syntetických materiálov, ako sú polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylénoxid alebo polyvinylmetylénéter. Hydroxypropylcelulóza, jeden z výhodných polymérov na prípravu daného telieska, je dostupná v niekoľkých polymérových formách, z ktorých všetky sú vhodné na prípravu týchto teliesok. Zvlášť užitočné sú teda produkty predávané spoločnosťou Hercules, Inc. z Wilmingtonu, Delaware, pod názvom KLUCEL™, ALO KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF a EF, ktoré sú používané na potravinárske a farmaceutické využitie. Molekulové hmotnosti týchto polymérov, užitočných na tu opisovaný účel, majú byť aspoň 30 000 až asi 100 000 alebo viac. Podobne sa môže použiť etylénoxidový polymér, ktorý má molekulovú hmotnosť až do 5 000 000 alebo viac, a výhodne 100 000 až 5 000 000. Ďalej, napríklad, POLYOX™, polymér dodávaný spoločnosťou Union Car bide Co., sa môže používať s molekulovou hmotnosťou asi 50 000 až 5 000 000, a výhodnejšie 3 000 000 až 4 000 000. Iné konkrétne polyméry, ktoré sú užitočné, sú polyvinylpyrrolidon, ktorý má molekulovú hmotnosť od asi 10 000 do asi 1 000 000 alebo viac, výhodne do asi 350 000 a zvlášť asi 20 000 až 60 000; polyvinylalkohol, ktorý má molekulovú hmotnosť od asi 30 000 do asi 1 000 000 alebo viac, zvlášť do asi 400 000 a špeciálne od asi 100 000 do asi 200 000; hydroxypropylmetylcelulóza, ktorá má molekulovú hmotnosť od asi 10 000 do asi 1 000 000 alebo viac zvlášť do asi 200 000 a špeciálne od asi 80 000 do asi 125 000; metyl-celulóza, ktorá má molekulovú hmotnosť od asi 10 000 do asi 1 000 000 alebo viac, výhodne do asi 200 000 a špeciálne asi 50 000 až 100 000; a CARBOPOL™ (karboxyvinylový polymér) od B. F. Goodrich and Co. označovaný ako kvalita 934, 940 a 941.

Je zrejmé, že na účel tohto vynálezu nie sú typ a molekulová hmotnosť polyméru kritické. Použité môžu byť akékoľvek vo vode rozpustné polyméry, ktoré majú priemernú molekulovú hmotnosť, ktorá umožní rozpúšťanie polyméru a prípadne medikamentu v akomkoľvek žiaducom čase. Teliaska (vložky) sa teda môžu pripravovať tak, aby umožnili retenciu a zodpovedajúcu účinnosť v oku počas akejkoľvek žiaducej časovej periódy. Teliesko môže byť v tvare štvorca, obdĺžnika, oválu, disku, krúžku, poldisku, mesiačika a podobne. Teliesko sa môže ľahko pripraviť napríklad rozpustením medikamentu a daného polyméru vo vhodnom rozpúšťadle a odparením roztoku, čo poskytne tenký film polyméru, ktorý potom môže byť delený na prípravu teliesok potrebnej veľkosti. Alternatívne sa môže teliesko pripraviť zahriatím polyméru a medikamentu a výsledná zmes sa odleje a vytvorí sa tenký film. Výhodne sú telieska pripravované odlievacími alebo extrudovacími postupmi dobre známymi v odbore. Odliate alebo extrudované produkty sa potom môžu deliť na telieska vhodnej veľkosti na zavedenie do oka. Napríklad: Na získanie vhodných teliesok môžu byť delené odliate alebo tlakovo tvarované filmy, ktoré majú hrúbku od asi 0,25 mm do 15,0 mm. Obdĺžnikové segmenty odliateho alebo komprimovaného filmu, ktorý má hrúbku medzi asi 0,5 a 1,5 mm môžu byť krájané na tvary, ako sú obdĺžnikové doštičky 4 x 5 - 20 mm alebo ovály porovnateľnej veľkosti. Podobne môžu byť rozrezané extrudované tyčinky s priemerom medzi asi 0,5 a 1,5 mm na vhodné rezy, ktoré poskytujú žiaduce množstvo polyméru. Ako vyhovujúce sa javia napríklad tyčinky s priemerom 0,5 a 1,5 mm a dĺžky asi 20 mm. Telieska sa tiež môžu priamo tvarovať vstrekovacím liatím.

Výhodne sú oftalmické telieska, ktoré obsahujú medikament podľa vynálezu, tvarované tak, aby boli hladké a nemali žiadne ostré hrany alebo rohy, ktoré by mohli spôsobiť poškodenie oka. Pretože výrazy „hladký“ a „ostrá hrana alebo roh“ sú subjektívne, na túto aplikáciu sa používajú v tom zmysle, že pri používaní telieska nenastane v oku nadmerné podráždenie.

Očné lekárske telieska môžu tiež obsahovať zvláčňovacie, pufrujúce a konzervačné činidlá. Zvláčrtovacie činidlá vhodné na tento účel musia byť samozrejme úplne rozpustné v slznej tekutine oka. Príklady vhodných zvláčňovacích činidiel, ktoré tu môžu byť uvedené, sú voda, polyetylénglykol, propylénglykol, glycerol, trimetylolpropán, di- a tripropylénglykol, hydroxypropyl sacharóza a podobne. Typicky môžu byť takéto zvláčňovacie činidlá obsiahnuté v oftalmickom teliesku v množstve v rozsahu od 1 do asi 30 % podľa hmotnosti. Zvlášť výhodné zvláčňujúce činidlo je voda, ktorá je prítomná v množstvách od aspoň 5 % do asi 40 %. V skutočnej praxi je výhodný obsah vody od asi % do asi 20 %, pretože ho možno ľahko dosiahnuť a pretože dáva teliesku požadovanú mäkkosť a ohybnosť.

Pri zvláčňovaní tuhého lekárskeho produktu vodou sa na produkt nechá pôsobiť vzduch, ktorý má relatívnu vlhkosť najmenej 40 %, pokým spomínaný produkt nenaberie aspoň 5 % vody a nestane sa mäkším a ohybnejším. Pri výhodnom vyhotovení je relatívna vlhkosť vzduchu od asi 60 % do asi 99 % a na pôsobenie vzduchom sa pokračuje dovtedy, pokým nie je voda v produkte prítomná v množstvách od asi 10 % do asi 20 %.

Vhodnými, vo vode rozpustnými konzervačnými činidlami, ktoré sa môžu v teliesku použiť, sú bisulfát sodný, tiosulfát sodný, askorbát, benzalkoniumchlorid, chlórbutanol, timerosal, octan fenylortuťnatý, boritan fenylortuťnatý, parabeny, benzylalkohol a fenyletanol. Tieto činidlá môžu byť prítomné v množstvách od asi 0,001 do asi 5 % hmotnosti tuhého telieska a výhodne 0,1 až 2 %.

Vhodnými, vo vode rozpustnými pufračnými činidlami sú uhličitany, fosforečnany, kyslé uhličitany, citráty, boritany alkalických kovov a kovov alkalických zemín, a podobne, fosforečnan, citrát, boritan, octan, kyslý uhličitan a uhličitan sodný. Tieto činidlá môžu byť prítomné v množstvách postačujúcich na dosiahnutie pH systému medzi asi 5,5 až asi 8,0, zvlášť asi 7 až asi 8, obvykle až do asi 2 % hmotnosti polyméru. Teliesko môže obsahovať od asi 1 mg do asi 100 mg vo vode rozpustného polyméru, konkrétnejšie od asi 5 mg do asi 50 mg, a zvlášť od asi 5 mg do asi 20 mg. Medikament je prítomný od asi 0,1 do asi 25 % hmotnosti telieska.

Nárokované lokálne použitie inhibitorov anhydrázy kyseliny uhličitej na liečbu a prevenciu makulámeho edému bolo predmetom štúdie stanovenia, či kvapky TRUSOPT^rboli účinné pri liečbe cystoidného makulámeho edému. V danej štúdii boli osobe s cystodným makulámym edémom v oboch očiach podávané očné kvapky TRUSOPT^r dvakrát denne ako jediná liečba. Pri teste fluoresceinovej angiografle pred liečbou pacient mal v skorom prenose difúzny únik farbiva z ektetických retinálnych kapilár, rozšírený cez posteriómy pól, vyvolávajúci intenzívnu neostro ohraničenú fluorescenciu. V priebehu prenosu prišlo k zaplneniu retinálnych foveálnych cýst strednej veľkosti. Po 40 dňoch sa pacient podrobil fluoresceinovej angiografii na stanovenie, či terapia mala účinok na edém. Poliečebná fluoresceinová angiografia preukázala znížený únik a primáme malé a uzatvorené retinálne cysty, ako aj zlepšenie odčítavacej rozlišovacej schopnosti o štyri čiary na Snellenovej tabuľke.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie oftalmologickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo lokálneho inhibítora anhydrázy kyseliny uhličitej na prípravu liečiva na lokálnu aplikáciu na liečbu alebo prevenciu makulámeho edému, alebo liečbu, alebo prevenciu s vekom spojenej makulámej degenerácie.
2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom inhibítorom anhydrázy kyseliny uhličitej je zlúčenina všeobecného vzorca (I) fAjr^-SO₂NH₂ ® kde A spolu s dvoma uhlíkovými atómami, označoanými ako α a β je skupina kde

X je -S-, -SO-, -SO₂- alebo -CH₂ -.

Y je -S-, -O- alebo NR³, kde R³ je vodík, C]_₃ alkyl alebo benzyl, n je 1 alebo 2,

R¹, R², R³, R⁴ sú nezávisle vybrané z

1. vodíka

2. OR⁵, kde R⁵ je

a) vodík,

b) C|_j alkyl, buď nesubstituovaný, alebo substituovaný -OH, alebo ,R⁶ —N

X kde R⁶ a R¹ sú nezávisle vodík alebo C,.₅ alkyl, alebo spojené dohromady tvoria heterocyklus.
3. Použitie podľa nároku 1, kde inhibitor anhydrázy kyseliny uhličitej je zlúčenina všeobecného vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorej

R¹ je H; C_b4 alkyl; C₂.₄ alkyl substituovaný -OH, halogénom, C_l4 alkoxy alebo C(=O)R⁷:

R² je H; Cb8 alkyl; C2.8 alkyl prípadne substituovaný -OH, NR⁵R⁶, halogénom, C..4 alkoxy alebo C(=O)R⁷; C3.7 alkenyl nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný -OH, NR⁵R⁶, alebo Cb4 alkoxy; C₃.₇ alkinyl nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný -OH, NR⁵R⁶, alebo C,.· alkoxy; C j. 3 alkyl substituovaný fenylom alebo heteroaryl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný -OH, (CH2)nNR⁵R^č, halogénom, CM alkoxy, C,.₄ haloalkoxy, C(=O)R⁷, S(=O)mR⁸ alebo SO2NR⁵R⁶, kde m je 0 až 2 a n je 0 až 2; C2.4 alkoxy prípadne substituovaný NR⁵R⁶, halogénom, Cb4 alkoxy alebo C(=O)R⁷; fenyl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný -OH, (CH2)nNR⁵R⁶, halogénom, C,.4 alkoxy, C_b4 haloalkoxy, C(=Ô)R⁷, S(=0)mR⁸ alebo SO2NR⁵R⁶, kde m je 0 až 2 a n je 0 až 2; za predpokladu, že R¹ a R² nemôžu byť súčasne H; alebo R¹ a R² môžu byť spojené pri tvorbe nasýteného kruhu s 5 alebo 6 atómami vybranými z O, S, C alebo N, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo pripadne substituovaný na uhlíku -OH, NR⁵R⁶, halogénom, C(=O)R⁷, Cb4 alkoxy, C|_6 alkylom, C_b6 alkylom prípadne substituovaným -OH, NR⁵R⁶, halogénom, Cb4 alkoxy, C(=O)R⁷, alebo na dusíku NR⁵R⁶, Cb4 alkoxy alebo C(=O)R⁷, Cb6 alkylom alebo C2.6 alkylom prípadne substituovaným -OH, NR⁵R⁶, halogénom, Ci_4 alkoxy alebo C(=O)R⁷;

R³ je H; halogén; Cb4 alkyl; alkoxy; Cb8 alkyltiol; C2.8 alkoxy prípadne substituovaný -OH, NR⁵R⁶, halogénom, Cb4 alkoxy alebo C(=O)R⁷; C_Iul alkyl prípadne substituovaný R⁴; alebo R¹ a R³ môžu byť spolu spojené s uhlíkovými atómami za tvorby kruhu s 5 až 7 členmi, v ktorom uhlíkové atómy môžu byť nesubstituované alebo prípadne substituované R⁴.
4. Použitie podľa nároku 3, v ktorom inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej je vybraný zo zlúčeniny vzorca alebo kde R je vybrané z -CH₂CH₃ alebo -CH₂CH₂CH₃ a R¹ je vybrané z CH₃O(CH₂)₂.₄, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Použitie podľa nároku 1, v ktorom inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej obsahuje dorzolamid, acetazolamid a metazolamid.
6. Použitie podľa nároku 5, v ktorom inhibitorom anhydrázy kyseliny uhličitej je dorzolamid.
7. Použitie podľa nároku 1 na liečenie alebo prevenciu s vekom spojenej makulámej degenerácie.
8. Použitie podľa nároku 7, v ktorom inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej obsahuje dorzolamid, acetazolamid a metazolamid.
9. Použitie podľa nároku 7, v ktorom inhibitorom anhydrázy kyseliny uhličitej je dorzolamid.
10. Použitie podľa nároku 7, v ktorom inhibitorom anhydrázy kyseliny uhličitej je zlúčenina vzorca (I) definovaná v nároku 2.
11. Použitie podľa nároku 7, v ktorom inhibitorom anhydrázy kyseliny uhličitej je zlúčenina vzorca (II) definovaná v nároku 3.
12. Použitie podľa nároku 1, v ktorom inhibítor anhydrázy kyseliny uhličitej je vybraný zo zlúčeniny vzorca alebo kde R je vybrané z -CH₂CH₃ alebo -CH₂CH₂CH₃ a R¹ je vybrané z CH₃O(CH₂)2-₄, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.