DE69721824T2

DE69721824T2 - Verwendung von carbonanhydrase-hemmern zur behandlung von makulär-ödemen

Info

Publication number: DE69721824T2
Application number: DE69721824T
Authority: DE
Inventors: Eric William SPONSEL; Alon Harris
Original assignee: Indiana University Research and Technology Corp
Current assignee: Advanced Research & Technology Institute Indianap
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2017-02-26
Also published as: NO983906D0; HUP9902054A3; BR9707674A; NO983906L; IS4829A; EP0954305B1; EA001681B1; WO1997030704A2; KR19990087242A; DE69721824D1; ES2199348T3; CZ299509B6; IL125912A0; TR199801665T2; NO320043B1; HUP9902054A1; KR100471586B1; ATE239468T1; MXPA98006961A; BG64525B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das Makulaödem ist eine Schwellung bzw. Beule innerhalb der Retina, die die kritisch wichtige zentrale Gesichtszone an dem hinteren Augenpol ist. Eine Akkumulierung von Flüssigkeit im Innern der Retina neigt dazu, die neuralen Elemente voneinander und von ihrer lokalen Blutversorgung abzulenken, wodurch ein Ruhezustand der visuellen Funktion in dem Bereich erzeugt wird. Gewöhnlich ist dieser Prozess selbstbegrenzend, doch resultiert gelegentlich ein permanentes Sehunvermögen. Oftmals kann die Schwellung viele Monate benötigen, bis sie abgeklungen ist. Der präzise Mechanismus durch den die Schwellung ausgelöst wird, ist unbestimmt, doch ist es wahrscheinlich, dass bei dem Prozess der Erkrankung bestimmte natürliche metabolische Toxine eine wichtige Rolle spielen. Die Schwellung kann auch auf eine Implantation von Kunststofflinsen nach der Kataraktoperation folgen, und zwar insbesondere dann, wenn in der Kapsel der Linse ein Verschluss vorhanden ist, der das glasartige Gel von der flüssigkeitsgefüllten vorderen Kammer segregiert. Ein lang andauerndes Makulaödem nach der Kataraktoperation ist eine der am meisten frustrierenden Situationen in der gesamten Ophthalmologie und bemerkenswert oft.
Als erstes wurde von Cox et al., Arch. Ophthalmol., Bd. 106, Sept. 1988, S. 1190– 95, beschrieben, dass orales Acetazolamid (DIAMOX®) eine Auflösung von chronischem Makulaödem verschiedener Ursachen bewirken kann. Bei dieser Untersuchung zeigten 16 von 41 Patienten ein reproduzierbares Ansprechen auf das Arzneimittel bei einer teilweisen oder vollständigen Auflösung des Ödems und einer Verbesserung der Sehschärfe. Der therapeutische Effekt trat bei mehr als der Hälfte der Patienten mit einer inhärenten Erkrankung der äußeren Retina oder einer Uveitis auf, jedoch bei keinem Patienten mit primären vaskulären Retinastörungen. Weitere Untersuchungen haben die Feststellungen von Cox mit Acetazolamid bekräftigt (Fishman et al., Arch. Ophthalmol. 1989; 10: 1445–1452 und Chen et al., Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 1991; 31: 1914–1918) und andere Autoren haben den Carboanhydraseinhibitor bzw. Carboanhydraseinhibitor Methazolamid (Fishman et al., Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 1640–1646) verwendet.
Untersuchungen an Patienten, die sich als ansprechbar gegenüber einer Acetazolamidbehandlung erwiesen haben, zeigen typischerweise eine Dysfunktion der epithelialen Pigmentzellen. Diese Zellen, die in der innersten Schicht des Choroids liegen, haben zottenförmige Vorsprünge, die mit den retinalen Photorezeptoren interdigitieren. Diese flexible, aber enge Verbindung zwischen den epithelialen Pigmentzellen und den Photorezeptoren ist von kritischer Bedeutung für die retinale Gesundheit. Die Photorezeptoren sind metabolisch hochaktiv und erzeugen mit großer Geschwindigkeit Abfallprodukte. Die epithelialen Pigmentzotten absorbieren typischerweise Katabolite, regenieren das Photopigment und liefern Nährstoffe auf dem Weg über ihr eng damit verbundenes choriokapillares vaskuläres Netzwerk. Eine Fluoresceinangiographie des Pigmentepithels bei Personen mit Makulaödem, bei denen gezeigt worden ist, dass sie auf Acetazolamid ansprechen, haben ein Aussickern des Farbstoffs in den Photorezeptorenbereich ergeben. Dieses Aussickern wird durch die Behandlung mit Acetazolamid gehemmt.
Es gibt eine Anzahl von Theorien, wie Carboanhydraseinhibitoren bzw. Carboanhydraseinhibitoren (CAIs) bei dem Makulaödem wirken. Jedoch ist noch keine davon schlüssig festgelegt worden. Es existieren mindestens 14 unterschiedliche etiologische Subtypen des Makulaödems und es ist wahrscheinlich, dass einige davon auf eine topische CAI-Behandlung stärker ansprechen als andere Typen. Einige der vorgenannten Studien haben eine Grundlage für diese Theorie gelegt.
Ein noch üblicheres chronisches Krankheitsbild, von dem typischerweise angenommen wird, dass er irreversibel ist, ist die Makuladegeneration. Die Makuladegeneration ist der häufigste Grund für eine erworbene legale Blindheit. Statt dass sich die Flüssigkeit in der äußeren Retina ansammelt, neigen harte Akkumulierungen von Lipofuscin, einem metabolischen Abfallprodukt, dazu, zwischen den Photorezeptoren und den Zotten des Retinapigmentepithels zu akkumulieren. Diese Akkumulierungen vergrößern sich allmählich und sie erzeugen in ihrer frühen pathologischen Phase getrennte Akkumulationen, die als Drusen bekannt sind. Es wird angenommen, dass sich das Lipofuscin als Ergebnis eines Prozesses, der als Apoptose bekannt ist, d. h. einem Abbrechen der Photorezeptorelemente, ansammelt. Ein Abstoßen der zellularen Komponenten der Photorezeptoren findet konstant in der gesunden Retina statt. Ein guter retinaler Pigmentepithelialmetabolismus gewährleistet im Allgemeinen eine rasche Ausscheidung von solchen katabolischen Nebenprodukten des Sehvermögens. Es ist interessant in Betracht zu ziehen, dass eine verbesserte lokale Zirkulation oder eine Stabilisierung des Gradienten des pH-Werts der Membran die Akkumulation von Lipofuscin verzögern oder verhindern könnte. In dem Maß, wie sich zahlreiche Drusen ansammeln und zu koaleszieren beginnen, werden weite Bereiche von retinalen Photorezeptoren permanent von ihren benachbarten retinalen Pigmentepithelialzotten abgekuppelt. Die so beeinträchtigten Abschnitte der Retina erblinden. Unter der alternden Bevölkerung besteht die größte Tendenz dahingehend, dass sich Drusen in dem mittleren zentralen Bereich des Gesichtsfelds der Makula akkumulieren. In der derzeitigen Therapie fehlt jede wesentliche klinische wissenschaftliche Basis für eine Behandlung mit tablettenförmigem Zink als ein versuchtes Verfahren zur Behandlung. Daher würde ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer altersbedingten Makuladegeneration von der Medizin begrüßt werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun gefunden, dass Arzneimittel in der Klasse von Carboanhydraseinhibitoren (CAIs) bei der topischen Verabreichung dazu verwendbar sind, Makulaödem und eine altersbedingte Makuladegeneration (ARMD) zu behandeln und/oder prophylaktisch zu verhindern. Die CAIs schließen solche Arzneimittel wie Dorzolamid, Acetazolamid, Methazolamid und andere Verbindungen ein, die in den US-PSen 5 153 192, 5 300 499, 4 797 413, 4 386 098, 4 416 890 und 4 426 388 und in der anhängigen Patentanmeldung 93/16701 beschrieben werden. Die in diesen Patentdokumenten beschriebenen Verbindungen könnten, wenn sie als topisches Mittel formuliert werden könnten, als wirksam für die hierin diskutierte Behandlung angesehen werden. Dorzolamid, S,S-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid und sein Transenantiomeres sind für die Behandlung von mit Glaukom einhergehender okularer Hypertension geeignet. Die CAIs manifestieren ihre Aktivität, indem sie das Enzym Carboanhydrase hemmen und seine Verteilung bei der Bildung von Kammerwasser, hergestellt nach dem Carboanhydraseweg, behindern. Die CAIs blockieren oder behindern diesen Einstromweg durch Hemmung der Carboanhydrase. Dorzolamid, das auch unter seinem Warenzeichen TRUSOPT® bekannt ist, ist die erste topisch effektive CAI-Verbindung für die klinische Verwendung.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer ophthalmischen Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines topischen Carboanhydraseinhibitors für die Herstellung eines Medikaments zur topischen Anwendung zur Behandlung oder Vorbeugung eines Makulaödems oder einer altersbedingten Makuladegeneration. Insbe sondere wurde gefunden, dass Dorzolamid wirksam das Sehvermögen von Patienten verbessern kann, die an einem Makulaödem leiden.
Insbesondere umfasst das Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Makulaödem oder der altersbedingten Makuladegeneration die topische Verabreichung einer Verbindung mit der Formel:
wobei A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, die als α und β gekennzeichnet sind, die folgende Gruppe ist
wobei
X -S-, -SO-, -SO₂- oder -CH₂- ist;
Y -S-, -O- oder -NR³- ist, wobei R³ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder Benzyl ist;
n 1 oder 2 ist;
R¹, R², R³, R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus:

1) Wasserstoff,
2) OR⁵, wobei R⁵ Folgendes ist:
a) Wasserstoff,
b) C_1-5-Alkyl, nichtsubstituiert oder substituiert durch -OH, oder
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl sind oder miteinander und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, wie Piperidino, Morpholino oder Piperazino;
c) C_1-5-Alkanoyl, nichtsubstituiert oder substituiert durch -OH, -NR⁶R⁷, -NH-COR⁸ oder -COR⁸, wobei R⁸ -OH, NR⁶R⁷ oder C_1-5-Alkoxy ist;
d) -CO-R⁹, wobei R⁹ -NR⁶R⁷ oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus wie Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Thienyl oder Oxazolyl ist;
3) -NR⁶R⁷
4) NHR¹⁰, wobei R¹⁰ Folgendes ist:
a) -SO₂NR⁶R⁷,
b) -SO₂R¹¹, wobei R¹¹ C_1-5-Alkyl ist, oder
c) -CONR⁶R⁷;
5) C_1-5-Alkyl, nichtsubstituiert oder substituiert durch
a) -OR⁵,
b) -CN,
c) -NR⁶R⁷ oder
d) -COR⁸;
6) -SO₂R¹¹
7) -SO₂NR⁶R⁷ oder
8) -Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor;

¹

³

²

⁴

¹

²

³

⁴

1) =O, oder
2) =NOR¹² repräsentieren, wobei R¹² Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist;

₂

_n

⁸

₂

⁸

₂

⁸

Die Verbindungen der Formel I werden in der US-PS 4 797 413 beschrieben und nach den darin beschriebenen Verfahren hergestellt.
Weiterhin umfasst das Verfahren die topische Verabreichung einer Thiophensulfonamidverbindung mit der Formel:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; wobei
R₁ Folgendes ist: H; C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇;
R₂ Folgendes ist: H; C_1-8-Alkyl; C_2-8-Alkyl, substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_3-7-Alkenyl, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, oder C_1-4-Alkoxy; C_3-7-Alkinyl, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, oder C_1-4-Alkoxy; C_1-3-Alkyl, substituiert durch Phenyl oder Heteroaryl, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, C(H₂)_nNR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ oder SO₂NR₅R₆, wobei m 0–2 und n 0–2 ist; C_2-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch NR₅R₆, Halogen, C_1-4Alkoxy oder C(=O)R₇; Phenyl oder Heteroaryl, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, (CH₂)_nNR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ oder SO₂NR₅R₆, wobei m 0–2 und n 0–2 ist; mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide H sein können; oder R₁ und R₂ miteinander verbunden werden können, um einen gesättigten Ring mit 5 oder 6 Atomen zu bilden, ausgewählt aus O, S, C und N, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert am Kohlenstoff durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, oder am Stickstoff durch NR₅R₆, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇;
R₃ Folgendes ist: H; Halogen; C_1-4-Alkyl; C_1-8-Alkoxy; C_1-8-Alkylthiol; C_2-8-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch R₄; oder R₁ und R₃ miteinander verbunden werden können mit Kohlenstoffatomen, um einen Ring aus 5 bis 7 Gliedern zu bilden, wobei die genannten Kohlenstoffatome nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein können durch R₄;
R₄ Folgendes ist: OH; C_1-4-Alkyl, unubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_1-4-Alkoxy; C_2-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇, NR₅R₆, Phenyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, (CH₂)_nNR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyloxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ oder SO₂NR₅R₆, wobei m 0–2 ist und n 0–2 ist;
mit der Maßgabe, dass, wenn R₃ in der 4-Position vorliegt und für H oder Halogen steht, R₁ und R₂ dann nicht H, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkoxycarbonyl sind und auch nicht unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Rings, gesättigt oder ungesättigt, bestehend aus Atomen, gegebenenfalls ausgewählt aus C, O, S, N, verbunden sind, wobei der genannte Stickstoff, wenn gesättigt, gegebenenfalls mit H oder C_1-6-Alkyl substituiert ist oder wobei der genannte Kohlenstoff gegebenenfalls substituiert ist durch C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder OH und, wenn R₃ in der 5-Position vorliegt und für H, Cl, Br oder C_1-3-Alkyl steht, dann weder R₁ noch R₂ für H oder C_1-4-Alkyl stehen können.
R₅ und R₆ sind gleich oder verschieden und sind Folgendes: H; C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen; C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_3-7-Alkenyl, unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH; NR₅R₆ oder C_1-4-Alkoxy; C_3-7-Alkinyl, unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆ oder C_1-4-Alkoxy; C_2-4-Alkyl, C_1-3-Cycloalkyl oder R₅ und R₆ können miteinander unter Bildung eines Rings mit 5 oder 6 Atomen, ausgewählt aus O, S, C und N, verbunden werden, der unsubstituiert sein kann oder gegebenenfalls am Kohlenstoff durch OH, (=O), Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, substituiert sein kann oder am Stickstoff durch C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇ oder am Schwefel durch (=O)_m, wobei m 0–2 ist, substituiert sein kann.
R7 ist Folgendes: C_1-8-Alkyl; C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₉, C_1-4-Alkoxy; C_2-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen oder C_1-4-Alkoxy; oder NR₅R₆.
R8 ist Folgendes: C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇.
R₉ ist Folgendes: C_1-4-Alkyl; C_1-4-Alkoxyamino, C_1-3-Alkylamino oder di-C_1-3-Alkylamino; und
G ist Folgendes: C(=O) oder SO₂.
Die Verbindungen der Formel II werden in der US-PS 5 153 192 beschrieben und nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II schließen Verbindung der Formel
worin R aus -CH₂CH₃ oder -CH₂CH₂CH₃ ausgewählt worden ist und R¹ aus CH₃O(CH₂)_2-4 ausgewählt worden ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ein.
Die vorliegende Erfindung baut auf der Entdeckung auf, dass CAI-Verbindungen bei der topischen Verabreichung Makulaödeme von verschiedenen Ursachen auflösen können. Es wurde gefunden, dass ein Patient rasch wieder imstande war, seine Sehschärfe zu verbessern, gemessen durch eine Erhöhung der Anzahl der Linien, die der Patient auf einer Standard-Augenkarte nach 40-tägiger topischer Behandlung mit einer CAI-Verbindung lesen konnte.
Es wurden Untersuchungen durchgeführt, bei denen TRUSOPT®, ein besonderer Carboanhydraseinhibitor, verwendet wurde. Es handelt sich dabei um eine Verbindung, die zur Verringerung des interokularen Drucks geeignet ist, wie in der US-PS 4 797 413 beschrieben.
Die CAI-Verbindung wird vorzugsweise in Form von ophthalmischen Zusammensetzungen verabreicht, die für die topische Verabreichung in das Auge angepasst sind, wie Lösungen, Salben oder als feste Einsätze. Zubereitungen dieser Verbindung können von 0,01 bis 5% und insbesondere 0,5 bis 2% Wirkstoff enthalten. Höhere Dosierungen, wie z. B. Dosierungen von etwa 10% oder niedriger, können verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Dosis dazu wirksam ist, die Blutstromgeschwindigkeit zu erhöhen. Für eine Einzeldosis werden von 0,001 bis 5,0 mg, vorzugsweise 0,005 bis 2,0 mg und insbesondere 0,005 bis 1,0 mg, der Verbindung dem menschlichen Auge verabreicht.
Die pharmazeutische Zubereitung, die die Verbindung enthält, kann zweckmäßigerweise mit einem nichttoxischen pharmazeutischen organischen Träger oder mit einem nichttoxischen pharmazeutischen anorganischen Träger vermischt werden. Beispiele für typische pharmazeutisch annehmbare Träger sind Wasser, Gemische von Wasser und mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie niedere Alkohole oder Aralkanole, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Gallerte auf der Basis von Petroleum, Ethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat und andere herkömmlicherweise verwendete annehmbare Träger. Die pharmazeutische Zubereitung kann auch nichttoxische Hilfssubstanzen wie Emulgierungs-, Konservierungs-, Befeuchtungsmittel, Substanzmittel und dergleichen wie z. B. Polyethylenglykole 200, 300, 400 und 600, Carbowachse 1.000, 1.500, 4.000, 6.000 und 10.000, bakterielle Komponente wie quaternäre Ammoniumverbindungen, Phenylquecksilber(II)-Salze, von denen bekannt ist, dass sie kaltsterilisierende Eigenschaften haben und die beim Gebrauch nicht schädlich sind, Thimerosal, Methyl- und Propylparaben, Benzylalkohol, Phenylalkohol, Puffermittel wie Natriumborat, Natriumacetate, Gluconatpuffer und andere herkömmliche Bestandteile wie Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Oleat, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitylat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Monothioglycerin, Thiosorbit, Ethylendiamintetraessigsäure und dergleichen enthalten. Weiterhin können geeignete ophthalmische Vehikel als Trägermedien für den Zweck der Erfindung verwendet werden, mit Einschluss von herkömmlichen Phosphatpuffer-Vehikelsystemen, isotonischen Borsäurevehikeln, isotonischen Natriumchloridvehikeln, isotonischen Natriumboratvehikeln und dergleichen. Die pharmazeutische Zubereitung kann auch in Form eines festen Einsatzes vorliegen. So kann z. B. ein festes wasserlösliches Polymeres als Träger für das Arzneimittel verwendet werden. Das Polymere, das dazu verwendet wird, den Einsatz zu bilden, kann ein beliebiges wasserlösliches, nichttoxisches Polymeres wie z. B. Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose (Hydroxyniedrigalkylcellulose), Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose; Acrylate wie Polyacrylsäuresalze, Ethylacrylate, Polyacrylamide; natürliche Produkte wie Gelatin, Alginate, Pektine, Traganthgummi, Karayagummi, Chondrusgummi, Agar, Akaziengummi; Stärkederivate wie Stärkeacetat, Hydroxymethylstärkeether, Hydroxypropylstärke wie auch weitere synthetische Derivate wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylmethylether, Polyethylenoxid, neutralisiertes Carbopol und Xanthangummi und Gemische der genannten Polymere sein.
Vorzugsweise wird der feste Einsatz aus Cellulosederivaten wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose oder aus anderen synthetischen Materialien wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid oder Polyvinylmethylether hergestellt. Hydroxypropylcellulose, die eines der bevorzugten Polymere zur Herstellung des Einsatzes ist, ist in mehreren polymeren Formen verfügbar, wobei alle für die Herstellung dieser Einsätze geeignet sind. So sind die von der Hercules, Inc. in Wilmington, Delaware, unter den Namen KLUCEL^TM vertriebenen Produkte wie KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF und EF, die für Nahrungsmittel oder pharmazeutische Produkte vorgesehen sind, besonders gut geeignet. Das Molekulargewicht dieser Polymeren, die für die hierin beschriebenen Zwecke geeignet sind, kann mindestens 30.000 bis 1.000.000 oder mehr betragen. Gleichermaßen können Ethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von bis zu 5.000.000 oder höher und vorzugsweise 100.000 bis 5.000.000 eingesetzt werden. Weiterhin kann z. B. POLYOX^TM, ein von der Union Carbide Co vertriebenes Polymeres, verwendet werden, das ein Molekulargewicht von etwa 50.000 bis 5.000.000 oder mehr und vorzugsweise 3.000.000 bis 4.000.000 hat. Andere spezielle Polymere, die geeignet sind, sind Polyvinylpyrrolidin mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 1.000.000 oder mehr, vorzugsweise bis zu 350.000 und insbesondere etwa 20.000 bis 60.000; Polyvinylalkohole mit einem Molekulargewicht von etwa 30.000 bis 1.000.000 oder mehr, insbesondere etwa 400.000 und ganz besonders von etwa 100.000 bis etwa 200.000; Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bis 1.000.000 oder mehr, insbesondere bis zu etwa 200.000 und ganz besonders von etwa 80.000 bis etwa 125.000; Methylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 1.000.000 oder mehr, vorzugsweise bis zu etwa 200.000 und ganz besonders von etwa 50 bis 100.000; und CARBOPOL^TM (ein Carb oxyvinylpolymeres) von B. F. Goodrich und Co. mit der Sortenbezeichnung 934, 940 und 941.
Es wird ersichtlich, dass für die Zwecke dieser Erfindung die Art und das Molekulargewicht des Polymeren nicht kritisch sind. Alle beliebigen wasserlöslichen Polymeren können verwendet werden, die ein mittleres Molekulargewicht haben, das die Auflösung des Polymeren ergibt und dementsprechend dem Medikament die gewünschte Zeitspanne verleiht. Die Einsätze können daher so hergestellt werden, dass sie eine Retention und demgemäß eine Wirksamkeit im Auge für jeden beliebigen Zeitraum gestatten. Der Einsatz kann in quadratischer, rechteckiger, ovaler, kreisförmiger, doughnutartiger, halbkreisförmiger, ¼-mondförmiger und ähnlicher Form vorliegen. Vorzugsweise liegt der Einsatz in Form eines Stabes, eines Doughnuts, eines Ovals oder eines ¼-Mondes vor. Der Einsatz kann ohne weiteres hergestellt werden, indem beispielsweise das Medikament und das Polymere in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst werden und die Lösung abgedampft wird, um einen dünnen Film des Polymeren zu erhalten, der dann aufgeteilt werden kann, um Einsätze mit geeigneter Größe herzustellen. Alternativ kann der Einsatz in der Weise hergestellt werden, dass das Polymere und das Medikament erwärmt werden und dass dann das resultierende Gemisch zur Bildung eines dünnen Films verformt wird. Vorzugsweise werden die Einsätze durch im Stand der Technik gut bekannte Form- oder Extrudierungsverfahren hergestellt. Das geformte oder extrudierte Produkt kann dann aufgeteilt werden, um Einsätze mit geeigneter Größe für die Verabreichung in das Auge zu erhalten. So können z. B. Gussprodukte oder kompressionsgeformte Filme mit einer Dicke von etwa 0,25 mm bis etwa 15,0 mm aufgeteilt werden, um geeignete Einsätze zu erhalten. Rechteckige Segmente des Gusskörpers oder des komprimierten Films mit einer Dicke zwischen etwa 0,5 und 1,5 mm können zugeschnitten werden, um Formen wie rechteckige Plättchen von 4 × 5 – 20 mm oder Ovale von vergleichbarer Größe zu erhalten. Gleichermaßen können extrudierte Stäbe mit einem Durchmesser zwischen etwa 0,5 und 1,5 mm zu geeigneten Sektionen zugeschnitten werden, um die gewünschte Menge des Polymeren zu ergeben. So hat sich z. B. gezeigt, dass Stäbe mit einem Durchmesser von 1,0 bis 1,5 mm und einer Länge von etwa 20 mm zufriedenstellend sind. Die Einsätze können auch direkt durch Spritzgießen geformt werden. Es wird bevorzugt, dass die das erfindungsgemäße Medikament enthaltenden ophthalmischen Einsätze so geformt worden sind, dass sie glatt sind und dass sie keinerlei scharfe Kanten oder Ecken haben, die das Auge verletzen könnten. Da die Bezeichnungen glatte und scharfe Ränder oder Ecken subjektive Bezeichnungen sind, werden diese Ausdrücke hierin in dem Sinn verwendet, dass sie angeben sollen, dass durch Verwendung des Einsatzes keine übermäßige Reizung des Auges verursacht wird.
Die medizinischen Augeneinsätze können auch Weichmacher, Puffermittel und Konservierungsmittel enthalten. Weichmacher, die für diesen Zweck geeignet sind, müssen naturgemäß vollständig in der Tränenflüssigkeit des Auges löslich sein. Beispiele für geeignete Weichmacher, die genannt werden könnten, sind Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Di- und Tripropylenglykol, Hydroxypropylsaccharose und dergleichen. Typischerweise können solche Weichmacher in dem ophthalmischen Einsatz in einer Menge in einem Bereich von bis zu 1 bis etwa 30 Gew.-% vorhanden sein. Ein besonders bevorzugter Weichmacher ist Wasser, das in Mengen von mindestens etwa 5% bis etwa 40% vorhanden ist. In der tatsächlichen Praxis wird ein Wassergehalt von etwa 10% bis etwa 20% bevorzugt, da dieser leicht erreicht werden kann und zu der gewünschten Weichheit und Faltbarkeit des Einsatzes beiträgt.
Bei der Weichmachung des festen medizinischen Produkts mit Wasser wird das Produkt mit Luft in Kontakt gebracht, die eine relative Feuchtigkeit von mindestens 40% hat, bis das genannte Produkt mindestens etwa 5% Wasser aufgenommen hat und weicher und besser faltfähig wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die relative Feuchtigkeit der Luft etwa 60% bis etwa 99% und das Kontaktieren wird weitergeführt, bis das Wasser in dem Produkt in Mengen von etwa 10% bis etwa 20% vorhanden ist.
Geeignete wasserlösliche Konservierungsmittel, die in dem Einsatz verwendet werden können, sind Natriumbisulfat, Natriumthiosulfat, Ascorbat, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylquecksilber(II)acetat, Phenylquecksilber(II)borat, Parabene, Benzylalkohol und Phenylethanol. Diese Mittel können in Mengen von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.-% des festen Einsatzes und von vorzugsweise 0,1 bis etwa 2% vorhanden sein.
Geeignete wasserlösliche Puffermittel sind Alkali-, Erdalkalicarbonate, -phosphate, -bicarbonate, -citrate, -borate und dergleichen, wie Natriumphosphat, -citrat, -borat, -acetat, -bicarbonat und -carbonat. Diese Mittel können in genügenden Mengen vorhanden sein, dass ein pH-Wert des Systems von zwischen etwa 5,5 bis etwa 8,0 und insbesondere etwa 7 bis etwa 8 erhalten wird. Gewöhnlich beträgt der Anteil bis zu etwa 2 Gew.-% des Polymeren. Der Einsatz kann etwa 1 mg bis etwa 100 mg wasserlösliches Polymeres, mehr bevorzugt etwa 5 bis etwa 50 mg und ganz besonders etwa 5 bis etwa 20 mg enthalten. Das Medikament ist in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 25 Gew.-% des Einsatzes vorhanden.
Die beanspruchte Verwendung von topischen Carboanhydraseinhibitoren zur Behandlung und zur Prophylaxe von Makulaödemen ist Gegenstand einer Untersuchung gewesen, um festzustellen, ob TRUSOPT®-Tropfen für die Behandlung von zystoidem Makulaödem wirksam waren. Bei dieser Untersuchung erhielt eine Person mit einem zystoiden Makulaödem in beiden Augen die TRUSOPT®-Augentropfen zweimal täglich als Monotherapie. Bei der Untersuchung der als Vorbehandlung durchgeführten Fluoresceinangiographie zeigte der Patient in dem frühen Übergangszustand ein diffuses Aussickern von Farbstoff aus den ektatischen retinalen Kapillaren des Auges weit verbreitet über den posterioren Augenpol, induzierend eine intensive flimmernde Fluoreszenz. Während des mittleren Übergangs trat eine Füllung der retinalen fovealen Zysten mit mittlerer Größe auf. Nach 40 Tagen unterzog sich der Patient einer Fluoresceinangiographie, um festzustellen, ob die Therapie irgendeinen Effekt auf das Ödem hatte. Die Nachbehandlungs-Fluoresceinangiographie präsentierte ein verringertes Aussickern und gepackte aggregierte Retinalzysten sowie eine Verbesserung der Lesegenauigkeit von vier Linien auf der Snellen-Karte.

Claims

Verwendung einer ophthalmischen Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines topischen Carbonanhydraseinhibitors bzw. Carboanhydraseinhibitors für die Herstellung eines Medikaments zur topischen Anwendung zur Behandlung oder Vorbeugung eines Makulaödems oder einer altersbedingten Makuladegeneration.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Carbonanhydraseinhibitor eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei A zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, die als α und β gekennzeichnet sind, die folgende Gruppe ist:
wobei X -S-, -SO-, -SO₂- oder -CH₂- ist; Y -S-, -O- oder -NR³- ist, wobei R³ Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder Benzyl ist; n 1 oder 2 ist; R¹, R², R³, R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus 1) Wasserstoff, 2) OR⁵, wobei R⁵ Folgendes ist a) Wasserstoff, b) C_1-3-Alkyl, nichtsubstituiert oder substituiert durch -OH, oder
wobei R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl sind oder miteinander mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden wie Piperidino, Morpholino oder Piperazino; c) C_1-5-Alkanoyl, nichtsubstituiert oder substituiert durch -OH, -NR⁶R⁷, -NH-COR⁸ oder -COR⁸, wobei R⁸ -OH, NR⁶R⁷ oder C_1-5-Alkoxy ist; d) -CO-R⁹, wobei R⁹ -NR⁶R⁷ oder ein 5- oder 6-gliedriger aromaterischer Heterozyklus wie Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Thienyl oder Oxazolyl ist; 3) -NR⁶R⁷ 4) NHR¹⁰, wobei R¹⁰ Folgendes ist: a) -SO₂NR⁶R⁷, b) -SO₂R¹¹, wobei R¹¹ C_1-5-Alkyl ist, oder c) -CONR⁶R⁷; 5) C_1-5-Alkyl, nichtsubstituiert oder substituiert durch a) -OR⁵, b) -CN, c) -NR⁶R⁷ oder d) -COR⁸; 6) -SO₂R¹¹ 7) -SO₂NR⁶R⁷ oder 8) -Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor; R¹ und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Doppelbindung repräsentieren; R¹ und R² oder R³ und R⁴ zusammen 1) =O, oder 2) =NOR¹² repräsentieren, wobei R¹² Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist; und eine der -CH₂-Gruppen von -(CH₂)_n-substituiert sein kann durch -COR⁸, -CH₂R⁸ oder -CH₂COR⁸; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Carbonanhydraseinhibitor eine Verbindung der folgenden Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei: R₁ Folgendes ist: H; C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; R₂ Folgendes ist: H; C_1-8-Alkyl; C_2-8-Alkyl, substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_3-7-Alkenyl, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, oder C_1-4-Alkoxy; C_3-7-Alkinyl, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, NR5R6, oder C_1-4-Alkoxy; C_1-4-Alkyl, substituiert durch Phenyl oder Heteroaryl, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, (CH₂)_nNR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Haloalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ oder SO₂NR₅R₆, wobei m 0–2 und n 0–2 ist; C_2-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; Phenyl oder Heteroaryl, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, (CH₂)_nNR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ oder SO₂NR₅R₆, wobei m 0–2 und n 0–2 ist; mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide H sein können; oder R₁ und R₂ miteinander verbunden werden können, um einen gesättigten Ring mit 5 oder 6 Atomen zu bilden, ausgewählt aus O, S, C oder N, nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert am Kohlenstoff durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇ oder am Stickstoff durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; R₃ Folgendes ist: H; Halogen; C_1-4-Alkyl; C_1-8-Alkoxy; C_1-8-Alkylthiol; C_2-8-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch R₄; oder R₁ und R₃ miteinander verbunden werden können mit Kohlenstoffatomen, um einen Ring aus 5 bis 7 Gliedern zu bilden, wobei die genannten Kohlenstoffatome nichtsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert sein können durch R₄; R₄ Folgendes ist: OH; C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_1-4-Alkoxy; C_2-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇, NR₅R₆, Phenyl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, (CH₂)_nNR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyloxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ oder SO₂NR₅R₆, wobei m 0–2 ist und n 0–2 ist; mit der Maßgabe, dass, wenn R₃ in der 4-Position vorliegt und für H oder Halogen steht, R₁ und R₂ dann nicht H, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkoxycarbonyl sind und auch nicht unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Rings, gesättigt oder ungesättigt, bestehend aus Atomen, gegebenenfalls ausgewählt aus C, O, S, N, verbunden sind, wobei der genannte Stickstoff, wenn gesät tigt, gegebenenfalls mit H oder C_2-6-Alkyl substituiert ist oder wobei der genannte Kohlenstoff gegebenenfalls substituiert ist durch C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder OH und, wenn R₃ in der 5-Position vorliegt und für H, Cl, Br oder C_1-3-Alkyl steht, dann weder R₁ noch R₂ für H oder C_1-4-Alkyl stehen können. R₅ und R₆ sind gleich oder verschieden und sind Folgendes: H; C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen; C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇; C_3-7-Alkenyl, unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH; NR₅R₆ oder C_1-4-Alkoxy; C_3-7-Alkinyl, unsubstituiert oder gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆ oder C_1-4-Alkoxy; C_1-2-Alkyl, C_1-3-Cycloalkyl oder R₅ und R₆ können miteinander unter Bildung eines Rings mit 5 oder 6 Atomen, ausgewählt aus O, S, C oder N, verbunden werden, der unsubstituiert sein kann oder gegebenenfalls am Kohlenstoff durch OH, (=O), Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, substituiert sein kann oder am Stickstoff durch C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, Halogen, C_1-4-Alkoxy, C(=O)R₇ oder am Schwefel durch (=O)_m, wobei m 0–2 ist, substituiert sein kann. R₇ ist Folgendes: C_1-8-Alkyl; C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₉, C_1-4-Alkoxy; C_2-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen oder C_1-4-Alkoxy; oder NR₅R₆. R₈ ist Folgendes : C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch OH, NR₅R₆, Halogen, C_1-4-Alkoxy oder C(=O)R₇. R₉ ist Folgendes: C_1-4-Alkyl; C_1-4-Alkoxyamino, C_1-3-Alkylamino oder di-C_1-3-Alkylamino; und G ist Folgendes: C(=O) oder SO₂.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Carbonanhydraseinhibitor ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formel:
worin R ausgewählt ist aus -CH₂CH₃ oder -CH₂CH₂CH₃ und R¹ ausgewählt ist aus CH₃O(CH₂)_2-4, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Carbonanhydraseinhibitor Dorzolamid, Acetazolamid und Methazolamid umfasst.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Carbonanhydraseinhibitor Dorzolamid ist.
Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung oder Vorbeugung einer altersbedingten Makuladegeneration.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Carbonanhydraseinhibitor Dorzolamid, Acetazolamid und Methazolamid umfasst.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Carbonanhydraseinhibitor Dorzolamid ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Carbonanhydraseinhibitor eine Verbindung der Formel (I) gemäß Definition in Anspruch 2 ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Carbonanhydraseinhibitor eine Verbindung der Formel (II) gemäß Definition in Anspruch 3 ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Carbonanhydraseinhibitor ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formel
worin R ausgewählt ist aus -CH₂CH₃ oder -CH₂CH₂CH₃ und R¹ ausgewählt ist aus CH₃O(CH₂)_2-4, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.