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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft neue ophthalmische Zusammensetzungen, die den
topischen Carbonsäuredehydraseinhibitor
(Carbonsäureanhydraseinhibitor)
(S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon und den β-adrenergischen
(β-adrenergen)
Antagonisten Timolol oder ein ophthalmologisch annehmbares Salz davon
enthalten.
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Die
Erfindung betrifft auch die Verwendung der neuen ophthalmischen
Zusammensetzungen zur Behandlung von okulärer Hypertension.
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Insbesondere
betrifft sie jene ophthalmischen Kombinationen und deren Verwendung
bei der Behandlung von okulärer
Hypertension und Glaukom, worin der β-adrenergische (β-adrenerge)
Antagonist 1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder ein
ophthalmologisch annehmbares Salz davon ist, dessen Name die (S)-(–)- und
(R)-(+)-Enantiomere und beliebige Mischungen davon, einschließlich racemisches
Material, umfaßt.
Das (S)-(–)-Enantiomer
ist allgemein als Timolol bekannt.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Das
Glaukom ist eine degenerative Erkrankung des Auges, bei der der
Augeninnendruck zu hoch ist, um eine normale Augenfunktion zu ermöglichen.
Als Folge davon kann der Papilla nervi optici beschädigt werden
und der irreversible Verlust der Sehfunktion die Folge sein. Wenn
es nicht behandelt wird, kann das Glaukom letztlich zum Erblinden
führen.
Die Mehrheit der Ophthalmologen glaubt jetzt, daß die okuläre Hypertension, d. h. der
Zustand von erhöhtem
Augeninnendruck ohne Schädigung
der Papilla nervi optici oder charakteristische glaukomatöse Gesichtsfeldstörungen,
lediglich die früheste
Phase des Auftretens von Glaukom ist.
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Viele
der früher
zur Behandlung von Glaukom verwendeten Arzneistoffe erwiesen sich
als nicht vollkommen zufriedenstellend. Die frühen Verfahren zur Behandlung
von Glaukom, bei denen Pilocarpin eingesetzt wurde, erzeugten unerwünschte lokale
Effekte, welche diesen Arzneistoff, trotz seiner Nützlichkeit,
als First-Line-Arzneistoff
unbrauchbar machten. Kürzlich
haben Kliniker darauf hingewiesen, daß viele β-adrenergische Antagonisten
wirksam den Augeninnendruck verringern. Obwohl viele dieser Mittel
für diesen
Zweck wirksam sind, gibt es einige Patienten, bei denen diese Behandlung
unwirksam oder nicht ausreichend wirksam ist. Viele dieser Mittel
haben auch andere Eigenschaften, z. B. Membranstabilisierungswirkung,
die bei höheren
Dosen stärker
in Erscheinung treten und sie für
die chronische okuläre
Verwendung unannehmbar machen.
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Es
wurde gefunden, daß der β-adrenergische
Antagonist (S)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol, Timolol,
den Augeninnendruck verringert und er viele unerwünschte Nebenwirkungen,
die mit Pilocarpin verbunden sind, nicht besitzt, und er zusätzlich Vorteile
gegenüber
vielen anderen β-adrenergischen
Antagonisten besitzt, z. B. fehlen ihm lokalanästhetische Eigenschaften, er
hat eine lange Wirkungsdauer und er zeigt einen minimalen Wirkungsverlust
bei erhöhter
Dosierungsdauer.
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Obwohl
Pilocarpin und β-adrenergische
Antagonisten den Augeninnendruck verringern, entfaltet keiner dieser
Arzneistoffe seine Wirkung durch Inhibierung des Enzyms Carbonatdehydrase,
und somit nutzen sie nicht den Vorteil, den Beitrag zur Bildung
wäßriger Körperflüssigkeiten,
die durch den Carbonatdehydraseweg gebildet werden, zu verringern.
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Mittel,
die als Carbonatdehydraseinhibitoren bezeichnet werden, blockieren
oder verhindern diesen Zuflußweg
durch Inhibierung des Enzyms Carbonatdehydrase. Zwar werden solche
Carbonatdehydraseinhibitoren jetzt verwendet, um auf systemischen
Wegen Augeninnendruck zu behandeln, sie haben dabei jedoch den deutlichen
Nachteil, daß sie
Carbonatdehydrase im gesamten Körper
inhibieren. Solch eine große
Störung eines
grundlegenden Enzymsystems ist nur während eines akuten Anfalls
von alarmierend erhöhtem
Augeninnendruck oder wenn kein anderes Mittel wirkt gerechtfertigt.
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Seit
mehreren Jahren ist das Bedürfnis
erkannt worden, den Carbonatdehydraseinhibitor nur auf das erwünschte okuläre Zielgewebe
zu richten. Da Carbonatdehydraseinhibitoren eine starke Wirkung
bezüglich der Änderung
von grundlegenden physiologischen Prozessen haben, dient die Vermeidung
eines systemischen Verabreichungsweges dazu, diejenigen Nebeneffekte,
die durch Inhibierung der Carbonatdehydrase verursacht werden, wie
z. B. metabolische Azidose, Erbrechen, Gefühllosigkeit, Prickeln, allgemeines
Unwohlsein und dergleichen, zu verringern oder gar vollständig zu
beseitigen. Topisch wirksame Carbonatdehydraseinhibitoren sind in
den
US-Patenten mit den Nummern 4 386 098 ,
4 416 890 ,
4 426 388 ,
4 668 697 und
4 863 922 und in der PCT-Veröffentlichung
WO 91/15486 offenbart.
Bis jetzt sind keine topisch wirksamen Carbonatdehydraseinhibitoren
zur klinischen Verwendung allgemein erhältlich.
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Deshalb
wird, wenn ein Carbonatdehydraseinhibitor mit einem β-adrenergischen
Antagonisten kombiniert wird, eine Wirkung beobachtet, die den Augeninnendruck
auf unter denjenigen senkt, der durch jedes einzelne dieser Medikamente
erhalten wird.
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Die
Wirkung von derzeit in der Entwicklung stehenden Carbonatdehydraseinhibitoren
nimmt nach 6 bis 8 Stunden nach der Dosierung ab, was bedeutet,
daß, als
einzelne Mittel, diese Carbonatdehydraseinhibitoren wenigstens dreimal
am Tag verabreicht werden müssen,
um die erwünschte
Senkung des Augeninnendrucks aufrecht zu erhalten. Die Kombination
dieser Erfindung hält
die erwünschte
Senkung des Augeninnendrucks volle zwölf Stunden lang aufrecht. Aufgrund
dieser verlängerten
Wirkungsdauer ist die hier offenbarte Kombination wirksam, wenn
sie nur zweimal am Tag verabreicht wird. Man erwartet, daß der Patient
eine Verabreichung zweimal am Tag besser einhält als eine Verabreichung dreimal
am Tag.
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Die
Verwendung oraler Carbonatdehydraseinhibitoren in Kombination mit
dem topischen β-adrenergischen
Antagonisten Timolol und die daraus folgende Vervielfältigung
ihrer Wirkungen ist von Berson et al., American Journal of Ophthalmology
1981, 92, 788–791,
offenbart. Die Kombination eines oralen Carbonatdehydraseinhibitors
mit einem topischen β-adrenergischen
Antagonisten hat jedoch zwei Nachteile. Der erste Nachteil ist,
daß die
systemische Verwendung eines Carbonatdehydraseinhibitors die Carbonatdehydrase
im gesamten Körper
inhibiert und die gleichen starken negativen Auswirkungen auf den
grundlegenden Metabolismus ausübt,
egal ob er alleine oder in Kombination mit einem topischen β-adrenergischen
Antagonisten verwendet wird. Zweitens ist der Patient kaum zu einer
gleichzeitigen Verabreichung von sowohl einem oralen als auch einem
topischen Medikament bereit.
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Die
hier offenbarte Kombination ist sowohl durch gemeinsame Verabreichung
der Medikamente in einer Lösung
als auch als eine Kombinationstherapie, die zunächst durch Verabreichung entweder
des Carbonatdehydraseinhibitors oder des β-adrenergischen Antagonisten,
gefolgt von der Verabreichung der anderen Lösung, erzielt wird, wirksam.
Die Verwendung einer einzigen Lösung,
die beide wirksame Medikamente enthält, ist bevorzugt.
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Die
Kombination dieser Erfindung wird in dem
US-Patent Nr. 4 863 922 vorgeschlagen,
eine genaue Formulierung der relativen Medikamentenkombination,
um eine wirksame Augeninnendruckverringerung zu ergeben, wird jedoch
darin weder gelehrt noch offenbart.
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Es
gibt eine Patientengruppe, die unzureichend auf verfügbare β-adrenergische
Antagonisten anspricht, welche von der hier offenbarten Kombination
Nutzen ziehen wird. Aufgrund der Kombinations wirkung des β-adrenergischen
Antagonisten und des Carbonatdehydraseinhibitors können diese
ansonsten widerstandsfähigen
Patienten eine deutliche vorteilhafte Senkung des Augeninnendrucks
durch eine solche Kombination erfahren.
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Ferner
gibt es eine Patientengruppe, die von einer Kombination profitieren
wird, worin die minimale Dosis von einem oder von beiden der Medikamente
verwendet wird, wodurch die Möglichkeit
des Auftretens von unerwünschten
Wirkungen von einem oder von beiden der Medikamente minimiert wird,
die eher bei einer chronischen Verwendung bei höherer Dosis sichtbar werden
würden.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
- (a)
0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder eines
ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und
- (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol
oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon
zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von okulärer Hypertension
oder Glaukom bei einem Patienten, der auf β-adrenergische Antagonisten
unzureichend anspricht.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine ophthalmologische
Formulierung zur Behandlung von okulärer Hypertension oder Glaukom
bei einer Patientengruppe, deren Mitglieder auf β-adrenergische Antagonisten
unzureichend ansprechen, zur Verfügung gestellt, die enthält:
- (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon,
- (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol
oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und
- (c) einen ophthalmologisch annehmbaren Träger.
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Gemäß noch einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur
Herstellung einer ophthalmischen Formulierung zur Verfügung gestellt,
das die Zugabe von:
- (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.)
(S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und
- (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol
oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon
zu
einem ophthalmologisch annehmbaren Träger, der gegebenenfalls nichttoxische
Hilfsstoffe enthält,
umfaßt.
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Ein
alternatives Verfahren zur Gewinnung einer ophthalmischen Formulierung
in der Form einer Lösung
umfaßt:
- (1) Suspendieren oder Auflösen in Wasser von:
- (a) 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
oder eines ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon und
- (b) 0,01 bis 1,0% (Gew./Gew.) (S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol oder eines
ophthalmologisch annehmbaren Salzes davon
zusammen mit nichttoxischen
Hilfsstoffen, die zusammen mit einem ophthalmologisch annehmbaren
Träger
verwendet werden können,
und
- (2) Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Zusammensetzung auf
5,0–6,0
durch die Zugabe eines geeigneten Reagenzes.
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Der
bevorzugte β-adrenergische
Antagonist zur Verwendung bei der neuen Zusammensetzung dieser Erfindung
ist das Maleatsalz von Timolol.
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Die
neuen ophthalmologischen Formulierungen dieser Erfindung enthalten
etwa 0,05 bis 5% (Gew./Gew.) Carbonatdehydraseinhibitor, üblicherweise
etwa 0,5 bis 3% (Gew./Gew.), und etwa 0,01 bis 1% (Gew./Gew.) β-adrenergischen
Antagonisten, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5 (Gew./Gew.), welche
ein- bis zweimal am Tag verabreicht werden.
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Das
neue Verfahren dieser Erfindung umfaßt die topische okuläre Verabreichung
von etwa 0,025 bis 5 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,25 bis 3 mg
pro Tag, Carbonatdehydraseinhibitor und etwa 0,005 bis 1 mg pro
Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 0,5 mg pro Tag, β-adrenergischen Antagonisten
an jedes Auge.
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Als
Einheitsdosis werden zwischen 0,025 und 2,5 mg des Carbonatdehydraseinhibitors
und 0,005 bis 0,5 mg des β-adrenergischen
Antagonisten, vorzugsweise 0,25 bis 1,5 mg des Carbonatdehydraseinhibitors und
0,05 bis 0,25 mg des β-adrenergischen
Antagonisten, an das Auge verabreicht.
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Geeignete
Subjekte zur Verabreichung der Formulierung der vorliegenden Erfindung
sind u. a. Primaten, Menschen oder andere Tiere, insbesondere der
Mensch und Haustiere, wie z. B. Katzen und Hunde.
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Zur
topischen okulären
Verabreichung können
die neuen Formulierungen dieser Erfindung die Form von Lösungen,
Gelen, Salben, Suspensionen oder festen Inserts einnehmen, welche
derart formuliert sind, daß eine
Einheitsdosis eine therapeutisch wirksame Menge von jedem Wirkstoff
oder einen Bruchteil davon enthält.
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Typische
ophthalmologisch annehmbare Träger
für die
neuen Formulierungen sind zum Beispiel Wasser, Mischungen aus Wasser
und wassermischbaren Lösungsmitteln,
wie z. B. Niederalkanole oder Aralkanole, Pflanzenöle, Polyalkylenglycole,
Gele auf Petroleumbasis, Ethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat und andere herkömmlicherweise
verwendete annehmbare Träger. Das
pharmazeutische Präparat
kann auch nichttoxische Hilfssubstanzen, wie z. B. Emulgatoren,
Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Verdickungsmittel und dergleichen, wie
z. B. Polyethylenglycole 200, 300, 400 und 600, Carbowachse 1000,
1500, 4000, 6000 und 10000, antibakterielle Komponenten, wie z.
B. quartäre Ammoniumverbindungen,
Phenylquecksilbersalze, von denen man weiß, daß sie kaltsterilisierende Eigenschaften
besitzen und die bei der Verwendung unschädlich sind, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid,
Methyl- und Propylparaben, Benzyldodeciniumbromid, Benzylalkohol,
Phenylethanol, puffernde Bestandteile, wie z. B. Natriumchlorid,
Natriumborat, Natriumacetat oder Gluconat-Puffer, und andere herkömmliche
Bestandteile, wie z. B. Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitylat,
Dioctylnatriumsulfosuccinat, Monothioglycerin, Thiosorbitol, Ethylendiamintetraessigsäure und
dergleichen, enthalten. Zusätzlich können geeignete
ophthalmische Vehikel als Trägermedium
für den
vorliegenden Zweck verwendet werden, einschließlich herkömmlicher Phosphatpuffervehikelsysteme,
isotonischer Borsäurevehikel,
isotonischer Natriumchloridvehikel, isotonischer Natriumboratvehikel
und dergleichen.
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Die
Formulierung kann auch einen Gummi, wie z. B. einen Gellan-Gummi,
in einer Konzentration von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-% enthalten, so
daß die
wäßrigen Augentropfen
beim Kontakt mit dem Auge gelieren, wodurch die Vorteile eines wie
in
US-Patent Nr. 4 861 760 beschriebenen
festen ophthalmischen Inserts erhalten werden.
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Das
pharmazeutische Präparat
kann auch in Form eines festen Inserts, wie z. B. einem Insert,
das nach der Abgabe des Arzneistoffes im wesentlichen intakt bleibt,
wie es in den
US-Patenten 4 256
108 ,
4 160 452 und
4 265 874 beschrieben ist,
oder eines biologisch abbaubaren Inserts, das entweder in Tränenfluiden löslich ist
oder sich anderweitig zersetzt, wie es in dem
US-Patent 4 287 175 oder in der
EPA-Veröffentlichung 0 077 261 beschrieben
ist, vorliegen.
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Die
folgenden Beispiele für
ophthalmische Formulierungen sind zur Veranschaulichung angegeben. BEISPIEL
1
LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG | I | II | III |
(S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid | 22,26 g | 22,26 g | 1,113 g |
(S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanolmaleat | 6,834 g | 1,367 g | 6,834 g |
Natriumcitrat·2H2O | 2,940
g | 2,940
g | 2,940
g |
Benzalkoniumchlorid | 0,075
g | 0,075
g | 0,075
g |
Hydroxyethylcellulose | 5,00
g | 5,00
g | 5,00
g |
Natriumhydroxid
q. s. | pH
= 6,0 | pH
= 6,0 | pH
= 6,0 |
Mannit | 16,00
g | 21,00
g | 35,90
g |
Wasser
zur Injektion q. s. ad. | 1000
g | 1000
g | 1000
g |
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Die
Wirkverbindungen, Natriumcitrat, Benzalkoniumchlorid (in einer 50%igen
(Gew./Gew. Lösung)
und Mannit werden in etwa 400 ml Wasser zur Injektion in einem tarierten
und sterilen Gefäß gelöst. Der
pH-Wert der Zusammensetzung wird durch Zugabe von 0,2 N Natriumhydroxidlösung auf
6,0 eingestellt und Wasser zur Injektion zugegeben, bis das Gewicht
der Zusammensetzung 750 g beträgt.
Die Zusammensetzung wird durch Filtration sterilisiert, wobei die
Lösung
mit einem Druck von 2 Bar 0,45-Mikron-filtriertem Stickstoff hindurchgedrückt wird.
Dann werden 250 g einer 2%igen, im Autoklaven behandelten Hydroxyethylcelluloselösung zugegeben
und die erhaltene Lösung
durch Rühren
mit einem Magnetrührfisch
homogenisiert. Die Lösung
wird aseptisch in 3,5-ml-Aliquote unterteilt und verschlossen. BEISPIEL
2
LÖSUNGSZUSAMMENSETZUNG | I | II |
(S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Monohydrochlorid | 2,0 mg | 2,0 mg |
(S)-(–)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanolmaleat | 0,5 mg | 0,5 mg |
GELRITETM-Gellangummi | 6,0
mg | 6,0
mg |
Monobasisches
Natriumphosphat·2H2O | Ausreichende
Menge, um einen End-pH von 5,5–6,0
zu ergeben |
Dibasisches
Natriumphosphat·12H2O |
Benzyldodeciniumbromid | 0,10
mg | 0,10
mg |
Polysorbat
80 | 0,2
mg | 0,2
mg |
Wasser
zur Injektion q. s. ad. | 1,0
ml | 1,0
ml |
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Die
Wirkstoffe, GELRITETM-Gellangummi, Phosphatpuffersalze,
Benzyldodeciniumbromid und Polysorbat 80 werden zu Wasser hinzugegeben
und darin suspendiert oder gelöst.
Der pH-Wert der Zusammensetzung wird auf 5,5–6,0 eingestellt und diese
auf das Volumen verdünnt.
Die Zusammensetzung wird durch ionisierende Strahlung steril gemacht.
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BEISPIEL 3
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Untersuchung von (S,S)-(–)-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
(I) in Kombination mit Timolol
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Patienten,
die 40 Jahre oder älter
waren, mit entweder okulärer
Hypertension oder primärem
Weitwinkelglaukom mit einem Augeninnendruck (IOP) in einem oder
beiden Augen von 22 mm Hg oder mehr zu einem Zeitpunkt jeden Tag,
während
sie zweimal täglich
(BID) 0,5% Timolol alleine erhielten, wurden für die Untersuchung zugelassen.
Die Patienten waren wenigstens drei Wochen lang vor Beginn der Untersuchung
auf BID 0,5% Timolol gewesen, entweder alleine oder in Kombination,
und waren wenigstens zwei Wochen vor Aufnahme der Untersuchung auf
BID 0,5% Timolol als ihrer einzigen Glaukom-Therapie gewesen.
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Ein
sekundäres
Glaukom war, ebenso wie eine Glaukom-Operation oder eine Laser-Trabekuloplastik/Gonioplastik,
Grund für
einen Ausschluß.
Patienten, für
die Timolol durch das Datenblatt kontraindiziert war, wurden ausgeschlossen,
und ebenfalls ausgeschlossen wurden diejenigen, die gleichzeitig
einen β-Blocker, Carbonatdehydraseinhibitor
oder Clonidin erhielten. Einunddreißig Patienten unterzogen sich
der Untersuchung.
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Verfahren
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- 1. Für
alle Patienten wurden deren Gesichtsfelder vor Antritt der Untersuchung
durch Goldmann-Perimetrie aufgezeichnet.
- 2. Für
die Patienten wurde eine 12-Stunden-Tageskurve aufgenommen (d. h.,
der IOP wurde etwa um 08.00, 09.00, 10.00, 12.00, 14.00, 16.00,
18.00, 20.00 Uhr aufgezeichnet, wobei die 08.00-Uhr-Aufzeichnung
unmittelbar vor dem Einträufeln
der Tropfen durchgeführt
wurde). Alle Drücke
wurden durch den selben Beobachter unter Verwendung desselben Goldmann-Applanationstonometers
gemessen.
- 3. Im Anschluß an
die Aufzeichnung der täglichen
Grundlinienkurve auf BID 0,5% Timolol wurden alle Patenten angewiesen,
1 Tropfen einer Lösung
zu jedem Auge um 20:10 Uhr und um 8:10 Uhr zehn Minuten nach der
Zugabe von Timolol sieben Tage lang zuzugeben. Die an 16 Patienten
verabreichte Lösung
enthielt 2% Verbindung I, die an die anderen 15 Patienten verabreichte
Lösung
war eine Placebo-Lösung.
- 4. Am Tag 2 wurde der IOP eines jeden Patienten um 8 Uhr und
um 9 Uhr gemessen, und am Tag 8 wurde eine 12-Stunden-Tageskurve
aufgezeichnet.
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Es
folgen die vorläufigen
IOP-Daten: VORUNTERSUCHUNG
ZUM MITTLEREN IOP UND PROZENTUALE ÄNDERUNG DES IOP AM TAG 8 DER VORUNTERSUCHUNG
| VERBINDUNG
I PLUS TIMOLOL-GRUPPE |
ZEIT | TIMOLOL-GRUNDLINIE | TIMOLOL
PLUS VERBINDUNG I |
8.00 | 27,4 | –16,8% |
9.00 | 27,1 | –21,0% |
10.00 | 25,4 | –18,9% |
Mittag | 25,6 | –17,3% |
14.00 | 24,5 | –18,6% |
16.00 | 25,2 | –17,0% |
18.00 | 25,7 | –18,2% |
20.00 | 24,4 | –13,2% |
| PLACEBO PLUS
TIMOLOL-GRUPPE |
ZEIT | TIMOLOL-GRUNDLINIE | TIMOLOL
PLUS PLACEBO |
8.00 | 26,9 | –3,4% |
9.00 | 24,2 | –4,5% |
10.00 | 23,3 | –1,7% |
Mittag | 23,2 | +0,2% |
14.00 | 21,6 | +0,1% |
16.00 | 22,7 | –0,1% |
18.00 | 23,1 | –3,7% |
20.00 | 21,9 | +6,6% |
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Diese
Daten sind in 1 graphisch dargestellt.
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Insgesamt
zeigte die alle 12 Stunden verabreichte Verbindung I eine deutliche
klinische und statistische Wirkung gegenüber der Wirkung von Timolol
alleine, die im Bereich von 13%–21%
lag, basierend auf der Analyse des schlechteren Auges.