DE3001011A1

DE3001011A1 - Mittel zur behandlung von glaucoma und verfahren zur herstellung dieser mittel

Info

Publication number: DE3001011A1
Application number: DE19803001011
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Yoichi Nishinakamura; Nobuyuki Tanaka
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-01-30
Filing date: 1980-01-12
Publication date: 1980-08-28
Also published as: ATA14480A; NL8000211A; IT1141662B; FR2447721B1; CH646057A5; FR2447721A1; DE3001011C2; GB2042338A; NL191575C; AU5426579A; FI800089A; SE8000245L; SE451069B; NL191575B; NO800059L; US4309432A; ES487642A0; IT8005106A0; CA1139669A; AU518814B2

Description

DR. HORST-R. KRESSIN

1 1 CGGI.NSTRASSI' 17 SCOO MCNCI11 N l'i ZfGl-"! ASSl-N IiI IM 1 -L'ROI'.MSCHI N I¹A Π -.ΝΤΛΜΤ

OTSUKA PHARMACEUTICAL COMPANY, LTD. Tokyo / Japan

Mittel zur Behandlung von Glaucoma und Verfahren zur Herstellung dieser Mittel

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030035/0622

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BÄÖ ORIGINAL

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Mittel für die Behandlung von Glaucoma.

Unter Glaucoma versteht man im allgemeinen die dauernde oder sich wiederholende Steigerung des intraokularen Drucks, was zu einer funktionalen und später zu einer organischen Schädigung des Auges führt. Für die Behandlung dieser Krankheit ist es von Wichtigkeit, den erhöhten intraokularen Druck auf das normale Niveau zu reduzieren, um so die gesunde Sehfunktion aufrecht zu erhalten (vg"l. dazu Masakichi Mikuni und Kazuo Iwata, "Glaucoma", Kanehara Shuppan Co., Ltd., 1968)ο

Es ist bekannt, Glaucoma mit Alkaloiden, z.B. Pilocarpin, Carbacholin, und Cholinesterase, Inhibitoren z.B. Eserin, Neostigmin, Demecarium,, organischen Phosphorverbindungen wie Isoflurophat(Diisopropyl-fluorphosphat) und Echothiopate-jodid usw. zu behandeln.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Mittel zur Behandlung von Glaucoma zur Verfügung zu stellen, die pharmakologisch wirksame Verbindungen enthalten, die völlig verschieden sind von den bekannten Verbindungen zur Behandlung von Glaucoma. Sie sollen eine geringeToxizität aufweisen und trotzdem eine wirksame Verringerung des intraokularen Drucks bewirken.

Die neuen Mittel sollen eine pharmakologisch wirksame Verbindung enthalten, die insbesondere für die Verwendung in einer ophthalmischen Lösung geeignet ist.

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BAD

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Glaucoma, das eine pharmakologisch wirksame Menge eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I)

,2

(D

worin R ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl oder Niedrig-

alkenyl ist, OH

2 ' 4

R ein Wasserstoffatom oder eine -OCH₀CHCH NHR - Gruppe

4
ist, worin R Niedrigalkyl, Cycloalkyl oder Niedrigalkylsubstituiert mit einem Phenylrest mit oder ohne einem

Niedrigalkoxysubstituenten am Phenylring ist, OH

3 ' 4 4

R eine -OCH₀CHCH NHR -Gruppe ist, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, wenn R Wasserstoff ist, oder R ein Wasserstoffatom, Hydroxyl, Ureido, Niedrigalkynyloxy, Niedrigalkoxy mit einem Niedrigalkanoylsubstituenten,

Niedrigalkalnoylamino oder Niedrigalkenyloxy ist„ wenn

2 ^9H 4

R eine -OCH₂CHCH₂NHR -Gruppe ist und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilrestes eine Einfachoder Doppelbindung ist oder

eine pharmakologisch wirksame Menge eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes des Derivats und ggf. pharmakologisch verträgliche übliche Zusätze und/oder Streckmittel enthält.

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BAD ORIGINAL

300101

Die erfindungsgemäße Verbindungen gemäß der Formel (I) und deren Säureadditionssalze sind wirksame Mittel zur Behandlung von Glaucoma. Sie verringern wirksam den intraokularen Druck, sind nicht toxisch und zeigen keine Nebeneffekte.

Die Verbindungen der Formel (I) sind z.B. bekannt aus den DE-OS'en 2 302 027 und 2 711 719 und den US-PS'en 3 953 456, 4 O8l 447 und 4 147 869. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den in den obigen Druckschriften beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem geeigneten Hydroxycarbostyrilderivat und Umsetzung eines geeigneten Amins mit der erhaltenen 2,3-Epoxy-propoxy-Verbindung oder der 3-Chlor-2-hydroxy-propoxy-Verbindung oder einem Gemisch dieser Verbindungen. Aus den Druckschriften ist bekannt, daß diese Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) als Mittel zur Behandlung von Arrhythmie und Angina pectoris und als hypotensive Drogen einsetzbar sind. Die Druckschriften enthalten jedoch keine Hinweise darüber, daß diese Verbindungen zur Verringerung des intraocularen Drucks geeignet sind und somit zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden könnten.

Die Niedrigalkylgruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.

Die Niedrigalkenylgruppen sind geradkettige oder ver zweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 bis 4 C-Atomen z.B. Vinyl, Allyl, Crotyl, 1-Methylallyl .

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Die Cycloalkylgruppen sind solche mit 3 bis 8 C-Atomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl

Die Niedrigalkylgruppen, substituiert mit einem Phenylrest mit oder ohne einem Niedrxgalkoxysubstituenten am Phenylring sind solche, die eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und einem Phenylrest verbunden mit der Alkylengruppe enthalten und wobei der Phenylring ggf. mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist. Derartige geeignete substituierte Niedrigalkylgruppen sind z.B. Benzyl, o6 -Phenethyl, ß-Phenethyl, 4-Phenylbutyl, 1,l-Dimethyl-2-phenylethyl, ß-3,4-Dimethoxyphenethyl, 4-Methoxybenzy1 und ß-3 ,4 ,5-Tr imethoxyphene thyI.

Besonders geeignete Niedrigalkynyloxygruppen sind solche mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Ethynyloxy, Propynyloxy, Butynyloxy und 2-Methylpropynyloxy.

Geeignete Niedrigalkoxygruppen mit einem Niedrigalkanoylsubstituenten sind z.B. solche mit 1 bis 4 C-Atomen und einem Älkanoylsubstituenten mit 2 bis 5 C-Atomen. Beispiele solcher Niedrigalkoxygruppen sind z.B. Methylcarbonylmethoxy, 2-Methylcarbonylethoxy, 2-Ethylcarbonylethoxy, 3-Methylcarbonylpropoxy, 4-Methylcarbonylbutoxy, Ethylcarbonylmethoxy, Butylcarbonylmethoxy und 4-Butylcarbonylbutoxy.

Die Niedrigalkanoylamxriogruppen sind z.B. geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino und Butyrylamino.

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BAD ORIGINAL

3QQ1011

Geeignete Niedrigalkenyloxygruppen sind z.B. geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyloxygruppen mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Vinyloxy, Allyloxy, Crotyloxy und 1-Methylallyloxy.

Die Säureadditionssalze der Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) sind die, die im allgemeinen pharmakologisch verträglich sind. Geeignete derartige Salze sind z. B. dieSalze der anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Hydrobromsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure usw.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und den pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen davon sind als Wirkstoff für Behandlung von Glaucoma insbeson-

13

dere die geeignet, in denen R und R für Wasserstoff, R

2^E 4 4

für eine -OCH₂OHCH NHR -Gruppe, worin R ein Niedrigalkyl-

rest ist, steht und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilrestes eine Einfachbindung ist. Diese bevorzugt eingesetzten Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I-a)

OH

,OCH₂CHCH₂NHR

(I-a)

worin R ein Niedrigalkylrest ist.

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BAD ORIGINAL

Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der
allgemeinen Formel (I-a) sind die,in denen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und
der 4-Stellung des Carbostyrilrestes eine Doppelbindung ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), die als besonders wirksame Verbindungen für die Behandlung von Glaucoma geeignet sind, sind nachfolgend zusammengefaßt.

5-(2-Hydr-oxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,hdlhydrocarbostyril

5-(2-Hydroxy-3-ethylamlno)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 5-[2-Hydroxy-3-(ß-3₃ ⁱl-dimethoxyphenetylamino)]propoxy-

8-Methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-Cs-3_i,4-dimethoxyphenetylamino)]propoxy-3_sij-dihydrocarbostyril 8-Hydroxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,i»-dimethoxyphenetylamino)] propoxy-3 ₃ if-dihydrocarbostyril

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5-(2-Hydroxy-3-benzylamino)propoxy-3_s^-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylaraino)propoxy-3j¹J-dihydrocarbostyril

l-Ethyl-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy--3_si{-dihydrocarbostyril

8-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3s¹<-dihydrocarbostyril

8-(2-Hydroxy^3-cyclohexylamino)propoxy-3_J ⁱJ-dihydrocarbostyrll

8-[2-Hydroxy-3-(ß-3,^-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,^-dlhydrocarbostyril

8-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,^-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(3-3s¹*-dimethoxyphenethylamlno)]-propoxy-3, 'i-dihydrocarbostyril

8-Ureido-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3s^- dihydrocarbostyril

8-Propynyloxy-5-[2-hydroxy-3-(3-Ss^-dimethoxyphenethylamlno) ]propoxy-3, il-dihydrocarbostyril 8-Propynyloxy-5-(2^-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,^-dlhydrocarbostyril

8-Ureido-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril

8-Propynyloxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,^-dihydrocarbostyril

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8-Butynyloxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,^-dihydrocarbostyril 8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,'i*- dihydrocarbostyril

8-Hydro_xy-5-( 2-hydroxy-3-cyclohexylami.no )propoxy-3,¹I-dihydrocarbostyril

8-Methylcarbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)-propoxy-Sj^-dihydrocarbostyril

8-Methylcarbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)-propoxy-S-^-dlhydrocarbostyril

8-Ethylcarbonylmethoxy-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy-3,^-dihydrocarbostyril

8-(4-Butylcarbonylbutoxy)-5-[2-hydroxy-3-(3-3,i|- dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3,^-dihydrocarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-cyclooctylamino)propoxy-3,¹J-dihydrocarbostyril

8-Methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(ⁱ*-phenylbutylamino) ]propoxy-3, iJ-dihydrocarbostyril 8-Propynyloxy-5-[2-hydroxy-3-(3-3,^,5-trImethoxyphenethylamino)]propoxy-3,^-dihydrocarbostyril 8-Ureido-5-[2-hydroxy-3-(ⁱi-methoxybenzylamino)]-3,¹*- dihydrocarbostyril

l-Methyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,¹*- dihydrocarbostyrll

l-Butyl-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,ⁱ»-dimethoxyphenethylaniino)]-propoxy-3,ή-dihydrocarbostyril

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30Q1011

l-Methyl-8-methylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-C&-3s^- diniethoxyphenethylamino)]propoxy-3,ⁱl-dihydrocarbostyril 1-Methyl-8-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamina)-propoxy-3 j ^-dihydrocarbostyril

amino) ]propoxy-3, il-dihydrocarbostyril 8-Propionylamino-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy 3 j ^-dihydrocarbostyril

8-Allyloxy-5-[2-hydroxy-3-(β-3,^-dimethoxyphenethylamino)]propoxy-3_si{-dihydrocarbostyril l-Allyl.~5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3_! ¹idihydrocarbostyril

1-Croty1-5-(2-hydroxy-3-cyclohexy!amino)propoxy-3s^- dihydrocarbostyril

l-Allyl-5-C2-hydroxy-3-(3-3j^-dimethoxyphenethylamino)] propoxy-3}^-dihydrocarbostyril

l-Allyl-8-raethylcarbonylmethoxy-5-[2-hydroxy-3-(8-3 _s^- dimethoxyphenethylamino) ipropoxy-Ss'i-dihydrocarbostyril 8-AllyI-oxy-5-( 2-hydroxy-3-tert-butylamino) propoxy-3 j ^~ dihydrocarbostyril

8-Crotylo3cy-5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxy-

5-{2-Hydroxy-3-tert-bntylamino)propoxycarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)propoxycarbostyril 5-{2-Hydroxy-3-ethylamirio)propoxycarbostyril

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BAD ORIGINAL

•8-Methylcarbonylmefchoxy-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-(iimethoxyphenethylamino)]propoxycarbostyril 5-(2-Hydroxy-3-cyclohexylamino)propoxycarbostyril 5-[2-Hydroxy-3-($-3,4-dimethoxyphene-thylamIno)]-propoxycarbostyril

l-Methyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyrll

8-Hydroxy-5-[2-hydroxy-3-(0-3 _s 4-dimethoxyphenethy!amino)]· propoxycarbostyril

8-UreIdo-5-[2-hydroxy-3-(S-3_s ⁱi-dimethoxyphenethylamino)Ipropoxycarbostyril

8-Propynyloxy-5-[2-hydroxy-3-(0-3s^-d.imethoxyphenethyl'-amlno)]propoxycarbostrll

8-Hydroxy-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy~. carbostyril

8-{2-Hydroxy-3-eyclohexylamino)propoxycarbosfcyril 8-[2-Hydroxy-3-(0-3,U-dimethoxyphenethylamino)Ipropoxycarbostyril " " ß-CS-Hydroxy-S-tert-butylaminoOpropoxycarbostril"

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30Q1011 4S-

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-carbostyril.

Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Glaucoma können formuliert werden als geeignete Zubereitungen für die geeignete Verabreichung, z.B. durch Vermischen eines Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon mit einem geeigneten Zusatzmittel oder Verdünnungsmittel für ophthalmische Zubereitungen. Die Mittel können in Form von verschiedenen üblichen Zubereitungen vorliegen, z.B. für die örtliche Verabreichung als Augensalbe, Lösungen usw. Die erfindungsgemäßen Mittel können in Form von Tabletten, Granulaten Injektionslösungen vorliegen, wobei die bevorzugte Form die der ophthalmischen Lösungen ist.

Obgleich die Dosis für die Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel nicht begrenzt ist, sollte sie jedoch im allgemeinen bei einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 5 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1,0 mg vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg bei Erwachsenen liegen, berechnet für den Wirkstoff der Mittel. Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise so verabreicht, daß die tägliche Dosis in zwei oder drei Teilen verabreicht wird. Die Menge des Wirkstoffs, der in den erfindungsgemäßen Mitteln enthalten ist, liegt, in Abhängigkeit von der Form der Verabreichung, vorzugsweise bei etwa 0,1 bis 70 Gew.-%. Wenn die Mittel für eine örtliche Behandlung z.B. als optalmische Lösungen verwendet werden, liegt die Menge vorzugsweise bei 0,1 bis 2 Gew.-%.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in üblicher Weise hergestellt werden unter Verwendung des Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Säure-

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1011 /Ib

additionssalzes davon als Wirkstoff durch Abmischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Zusatzraittel und ggf. Formulierung der Mischung in der gewünschten Form. Wenn die erfindungsgemäßen Mittel in Form von ophthalmisehen Salben oder Lösungen oder in Form von Injektionslösungen vorliegen, müssen diese sterilisiert werden. Geeignete Zusatzstoffe und Verdünnungsmittel sind solche, die üblicherweise verwendet werden. Geeignete Zusatzstoffe sind z.B. für die Herstellung von ophthalmisehen Salben emulgierfähige Hilfsstoffe, wasserlösliche Zusatzstoffe und suspendierbare Zustatzstoffe, wie Vaseline, gereinigtes wasserhaltigesLanolin, flüssiges Paraffin usw. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für die Herstellung von ophthalmischen Lösungen ist steriles destilliertes Wasser.

Die erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zubereitungen können auch löslichkeitssteigernde Mittel, Stabilisatoren, Puffer, Antioxidantien und Konservierungsmittel enthalten. Geeignete lösungsverstärkende Mittel für die erfindungsgemäßen ophthalmischen Lösungen sind z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyoxyethylenäther z.B. PoIyoxyethylenlauryläther und Polyoxyethylenoleyläther, höhere Fettsäureester des Polyethylenglykols z.B. PoIyethylenglykolmonolaurat und Polyethylenglykolmonooleat, Fettsäureester des Polyoxyethylens z.B. Polyoxyethylensorbitanmonolaurat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat usw. Geeignete Stabilisatoren sind z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Glyzerin und EDTA. Geeignete Puffer sind z.B. Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Borsäure, Natriumborat, Zitronensäure, Natriumeitrat, Weinsäure und Natriumtartrat. Geeigente Antioxidantien sind z.B. Natriumbisulf it, Natriumthiosulfit, Ascorbinsäure usw. Geeignete

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: 1011

Konservierungsmittel sind z.B. Chlorbutanol, Benzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Thimerosal, Phenethylalkohol, Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat usw.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sollten, wenn sie in Form von ophthalmischen Lösungen verwendet werden, vorzugsweise isotonisch mit der Tränenflüssigkeit sein. Es können daher übliche Salze ggf. zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen zugemischt werden. Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Lösungen werden vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 5,5 bis 8,5, vorzugsweise etwa 6,5 bis 7,5 eingestellt.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können den Patienten in Abhängigkeit von der Herstellungsform in verschiedener Weise verabreicht werden. Die ophthalmischen Lösungen werden mittels einer geeigneten Vorrichtung in das Auge getropft oder geprüht. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch als Augensalbe verabreicht werden. Die in Form von Tablecten und Granulaten vorliegenden Zubereitungen werden oral verabreicht, während die Injektionslösungen subcutan, instramuskulär oder intravenös verabreicht werden können. Der gewünschte therapeutische Effekt wird durch jede Verabreichungsform erreicht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und medizinischen Wirkungstests näher erläutert.

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-W-- nt

Herstellungsbeispiel 1

5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-

dihydrocarbostyril-hydrochlorid ^m^

Benzethoniumchlorid

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat Dinatriumhydrogenphosphat destilliertes Wasser

	O	,1 mg
		3 mg
		5 mg
12 H₂O	11	, 8 mg
	geeignete	Menge

Gesamt 1 ml

Die Bestandteile werden in destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wird durch ein geeignetes Papierfilter filtriert und dann sterilisiert, um eine Zubereitung für
die Behandlung von Glaucoma in Form einer ophthalmischeh Lösung herzustellen.

Herstellungsbeispiel 2

5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxycarbostyril-hydrochlorid Benzethoniumchlorid

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat Dinatriumhydrogenphosphat ° 12 HO

destilliertes Wasser

Gesamt

Gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurde eine ophthalmische Lösung für die Behandlung von Glaucoma unter Verwendung der obigen Bestandteile hergestellt.

0,1	mg
3	mg
5	mg
11,8	mg
geeignete	Menge
1	ml

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Herstellungsbeispiel 3

e-Methylcarbonylmethoxy-S-{^-hydroxy-3-

(ß-3,4-dimethoxyphenethylamino)J propoxy- 20 mg 3,4-dihydrocarbostyril-oxalat

Benzethoniumchlorid 0,1 mg

Natriumchlorid 3 mg

Natriumdihydrogenphosphat 5 mg

Dinatriumhydrogenphosphat · 12 H„0 11,8 mg destilliertes Wasser geeignete Menge

Gesamt 1 ml

Gemäß dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfindungsgemäße ophthalmische Lösung zur Behandlung von Glaucoma unter Verwendung der obigen Bestandteile hergestellt.

Herstellungsbeispiel 4

5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid

10 %ige Lösung des Benzalkoniumchlorids 1 μΐ

Natriumchlorid 6,9 mg

Natriumdihydrogenphosphat 0,4 mg

Dinatriumhydrogenphosphat · 12 H_?0 1,0 mg

destilliertes Wasser geeignete Menge

Gesamt 1 ml

Nach dem Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfindungsgemäße ophthalmische Lösung zur Behandlung von Glaucoma unter Verwendung der obigen Bestandteile hergestellt.

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Herstellungsbeispiel 5

5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-

3 ^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid ^m^

10 %ige Lösung des Benzalkoniumchlorids . 1 ul

Natriumchlorid 5,0 mg

Natriumdihydrogenphosphat 0,4 mg

Dinatriumhydrogenphosphat · 12 H„0 1,0 mg

destilliertes Wasser geeignete Menge

Gesamt 1 ml

Beispiel 6 (Wirkungstest 1)

Zwei Tropfen der ophthalmischen Lösung gemäß Herstellungsbeispiel 1 wurden in die an Glaucoma erkranktenAugen von drei verschiedenen Patienten getropft. Der intraokulare Druck wurde in der Zeit von 10 Uhr bis 11 Uhr vormittags gemessen und zwar vor der Verabreichung der Tropfen und einen Tag und zwei Tage nach der Verabreichung mit einem Goldmann Applanations-Tonometer gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.

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3QQIQ11

	Auge Auge	Tabelle	1	1 Tag später	(mm Hg)
Patient	Auge Auge	Intraokularer Druck	16 18	2 Tage später
	Auge Auge	vor der Ver abreichung	20 19	16 14
linkes A rechtes		42 26	18 12	16 15
linkes B rechtes	28 28	Auaent	13 12
linkes C rechtes	28 15		;ropfen in
Patient A	Eintropfen der

Patient B

Patient C .=

linke Auge, das ein sekundäres Glaucom aufwies;

Eintropfen der Tropfen in beide Augen, die Glaucoma mit offenem Winkelzugang aufwiesen;

Eintropfen der Augentropfen in das linke Auge, bei dem Verdacht auf ein Glaucom bestand; das Auge wies eine Bindehautentzündung und primäre Katarakte auf.

Die in der Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen in hoher Wirksamkeit hinsichtlich der Verringerung des intraokularen Druckes aufweisen und zur Behandlung von Glaucoma geeignet sind» Die Beobachtung des behandelten Auges nach der Durchführung des Tests zeigte keine abnormale Entwicklung.

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3001 em

Beispiel 7 (Wirkungstest 2)

Zwei Tropfen der ophthalmischen Lösung gemäß Herstellungsbeispiel 2 wurden in die an Glaucoma erkrankten Augen von drei Patienten getropft. Wie im Wirkungstest 1 beschrieben, wurde der intraokulare Druck gemessen und zwar vor dem Eintropfen der Augentropfen und 1,4 und 24 Stunden nach der Behandlung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt .

Tabelle 2

Patient

Intraokularer Druck (mm HG)

	linkes Auge rechtes Auge	vor der Ver abreichung	1 Stunde später	4 Stunden später	24 Stunden später
D	linkes Auge rechtes Auge	27 28	16 18	18 18	21 21
E	linkes Auge rechtes Auge	41 25	38 20	22 20	17 18
F	25 22	22 21	20 19	22 17

Patient D .... Eintropfen der Augentropfen in beide an Glaucoma simplex erkrankte Augen;

Patoent E .... Eintropfen der Augentropfen in das

linke Auge, das ein sekundäres Glaucom aufweist;

Patient F .... Eintropfen der Augentropfen in das linke Auge, das ein Glaucoma simplex (Filterglaucom) aufweist.

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3Q01011

Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen außerordentliche therapeutische Wirksamkeiten aufweisen. Außerdemwurde festgestellt, daß die Augen der Patienten, wie eine Beobachtung nach der Beendigung des Test ergeben hat, frei von -jeglicher abnormer Einwirkung waren.

Beispiel 8
(Wirkungstest 3)

Männliche Neuseeland-Albino-Kaninchen, mit einem Gewicht von 1,8 bis 2,5 kg wurden als Versuchstiere verwendet. Der intraokulare Druck wurde mit einem Alcon Pneumatik Tonometer ohne lokale Anästhesie gemessen, während die Versuchstiere in einem zylindrischen Kaninchenhalter gehalten wurden.

Die Testverbindung wurde in einer physiologischen Natriumchloridlösung einer Konzentration von 1 % (Gewicht/Volumen) gemessen und die erhaltene Lösung wurde auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 mit einer 0,01 η wässrigen Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Lösung wurde in eines der Augen der Tiere in einer genauen Menge von 100 ^il mittels einer Mikrosyringe eingeträufelt, nachdem der intraokulare Druck des Auges gemessen worden war. Nach dem Einträufeln der Augentropfen wurde das Augenlied für 1 Minute geschlossen, um das Entweichen der Lösung zu verhindern.

Die Wirksamkeit der Testverbindung wurde bestimmt durch das Messen des intraokülaren Drucks und zwar 30 Minuten und 1 Stunde nach der Verabreichung und verglichen mit den Meßergebnissen vor der Verabreichung. Eine 100 ^l ■=■ Menge einer physiologischen Salzlösung, die keinen Wirkstoff enthält, ist gleichzeitig als Vergleichslösung getestet worden. Die Ergebnisse sind in der Tablle 3 zusammengefaßt . 030035/0622

; 3APJQBtGlNAL

30810 ti

Es wurden folgende Testverbindungen untersucht;

Verbindung A: 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy;-

Sj^-dihydrocarbostyril-hydrochlorid Verbindung B-: 5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-

carbostyril-hydrochlorid Verbindung C: 8-Iiethylcarbonylmethoxy-5-E2-hydroxy-3-

(0-3,4-dImethoxyphenethyIam-ino}Jpropox-y·-·

1,4-dihydrocarbostyrir-oxalat Verbindung D: 8-Hydroxy-5-r2-hydroxy-3-Cg-l,Ji-d"iniethoxy-

phenethylamino)Jpropoxy-J^^-dihydracarbo-

styri l-hydrocttlorid^
Verbindung E: 5-C2-Hydroxy-J-ethylaminQ)propoxy-3l_J *t-

Jihydrocartrostyrir- malest Verbindung F: 5-(?-Hyu"roxy-3-ben^ylamlnoJpropoxy-Jjl·-

dihydrocaröostyril-hydrochloride Verbindung G: S-CP-Hydroxy-J-cyclohexylaminoJpropoxy-

3", i-dihydraearbostyrll-hydrochlorid Verbindung H: L-Ethyl-S-^-hydroxy^-cyclohexylainino)-

pro-poxy-3, ^-dihydro^arbastyril-hydroehlorid-Verbindung I:. S-C^-Hydroxy-S-isopropylaraino^ppapoxy-

S^if^-dihydrocarbostyril-iiydroehlorid ■ Verbindung- Jr 8-Ureidcr-5-[?-hydraxy-3-(ß--3,^zl-*Im:ethoxy-

atyril-hydrochlorld

0.300^5/06-2

BAD ORIGINAL

••γ f~*t Γ} Λ C\ Ί "T

3Ou -i\f t t

Verbindung K: 8-PropynylOxy-5-l2-hydroxy-3-(ß-3_s4-dimet-hoxyphe-nethylamlno)3propoxy-3jⁱ*- dliiydrocarbostyril -oxalat

Verbindung L^ 8-Acetylamino-5-[2-hydroxy-3-(ß-3,4-dimetinoxyphenethylamino) ]propoxy-3_} ⁱ'-dihydro-carbostyril-hydrochlorid

Verbindung M: 8-Allyloxy-5-(2-hydroxy-3-tert-hutyLaraino)-proppxy-Sjil-dihydrocarbostyril-hydrochlorid

Verbindung N: I.-Allyl-5-(2-hydroxy-3-tert-butylamino)-

propoxy-3 j^-diiiydrocarbostyril-hydrochlorid .

JH

Tabell-e 3

Test	-	D	Versnehs-	Intraokul-arer Druck {mm Eg)·	30 Minuten ■.. g nach -der Ver abreichung	1 Stunde ' ' nach der Ver abreichung
verb in dung		tier No.-	v.or der Verabre iehun	20	20
		1	23	17	18
	E	2	22	16 16	15 16
A		3	18 19	IY	18
		5	2.0	16	16 .
	1	IB	18	17 - .
B	2	18	17.-0	16.5
		M 18.0	IS '	17
	l'	2^3	1-6	18 -
C	2 ' ._:	21 - - -;	17-0	17.0
		_M 2Ό.5 . .	- 17	13 - -
1	18	17	15 ■
2	18	17.0 :	ι*.β-
	H: 18.0 ί	. 19 " :	ie ;
ι ■ "	20	■ Ϊ7	1-6 ■·
2 : =	18	_sie,e.. -.·■..:	: 17.0- 1
	• M- Ϊ9.0 . =

Tabelle 3- (Fortsetzung)

- Testr- verbi dung	—	Versuchs tier Nr.	Intraokularer Druck (mm Hg)	30 Minuten - ■ - nach der Ver- ' abreichung	1 Stunde '.nach der Ver abreichung
P	\ 1 2	vor der Ver abreichung ·	19" 18	19 18
	L· 2	20 19r	18. S-	18.5
; σ		M t9~.5	' 16 iT	'. 16 IT
H	1 : 2	IT 19	16.5.	; 16 ..5
		M 18.0,	16 15	'■ 16- IS
I	1 2	Iff Iff	15.5-	IS.5
J .	l· ?	M iSr.O	17 16 16.5-	16' 17 16". 5
		18 19 M 18.5	17 ^r Iff	16- 18
	1- ; - 2*	2& 19-- - ^:	17.5	it.σ
* - - -------	■» 19.5	■il9= 18 ■' ■	18 Iff
¹ 2(T Ii :.·.-	18=^5 ·	rff.o
- η 19'JT

BAD

- -2-7—

Λ!

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Test verbin dung	Versuchs tier Nr.	Intraokularer Druck (mm Hg)	30 Minuten nach·-der Ver abreichung =··.	'1 Stunde nach der Ver abreichung
L	1 2	vor der Ver abreichung -	18 18	17 18
M	rH OJ	■ 20 19	18.0	17.5
N	1 2	-M 19.5	19 19	18 18
physiol gische Salzlö	o- ¹ 2	20 21	19.0.	18.0
sung (Vergl. vorsuct;		M 20.5	18 17	17 16
19 18	17.5	16.5
M 18.5	21 17	21 18
21 17	19	19.5
M ¹^

*M= Mittelwert

030035/0 622

BAD ORIGINAL

Die Ergebnisse der Tabelle 3 zeigen, daß die Wirkstoffe (Verbindungen A bis N) bei normalen Kaninchen ungefähr die gleiche intraokulare Druckverringerung bewirken. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wirksam für die Heilung von Glaucoma einsetzbar sind.

Untersuchung der akuten Toxizität '·

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Behandlung von Glaucoma wurden an Mäusen intravenös verabreicht, um die akute Toxizität zu bestimmen. · In der Tabelle 4 sind die LD^ -Werte zusammengefaßt.

	Tabelle	4	LD₅₀ (mgAg)
Test-Nr.	Verbindung	54,4
1	A	44,6
2	B	1260 *
3	C	81,6
4	I	143
5	J

* Bestimmung durch orale Verabreichung der Verbindung C an männliche Ratten.

Es wurden weitere Wirkstoffe gemäß der Erfindung in der gleichen Weise wie oben angegeben auf die akute Toxizität gemessen, d.h. durch die intravenöse Verabreichung der Verbindungen an Mäuse. Die dabei bestimmten LD,-_n~Werte lagen alle nicht unterhalb von etwa 40 mg/kg·

030035/0622

Claims

'Vn-ΊΛΝ^Λ.Ι- DR. HORST-R. KRESSIN 3 ö U I U I - I7-1C30 MCNUU N Γ' ZUCI-"! ASSI-N IiKIM IiL1RtM1MM"-! U-N Ι'ΛΊΊ ΝΊΛΜΊ Patentansprüche

1. Mittel zur Behandlung von Glaucoma, dadurch gekennzeichnet , daß es eine pharmazeutisch verträgliche Menge wenigstens einer Verbindung, ausgewählt aus denen der Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel

,2

(D

worin R für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl, R² für Wasserstoff oder eine __QCH £hch,NHR⁴ ~^GruPP^e '

4 2 1

worin R ein Niedrigalkyl-, Cycloalkyl- oder Niedrigalkylrest, substituiert mit einem Phenylrest mit oder ohne einem Ni-edrigalkoxysubstituenten am Phenylring ist, und R für

<?H _{4 4}

eine -OCH₂CHCH NHR -Gruppe, worin R die obige Bedeutung

2 3

hat, wenn R Wasserstoff ist, steht oder R für Wasserstoff, Hydroxyl, Ureido, Niedrigalkynyloxy, Niedrigalkoxy mit einem Niedrigalkanoyl-Substituenten, Niedrigalkanoylamino oder

2 OH

Niedrigalkenyloxy steht, wenn R eine __0CH CHCH NHR⁴ ~

Gruppe ist und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und 4-Stellung des Carbostyrilrestes eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon und

ggf. übliche pharmazeutisch verträgliche Zusätze und/oder Streckmittel enthält.

030035/082

To Wim: :*:μ Τι-ΐι-χ: ? Aus Τι-Ιι '^!'■liiiiii: Hin hl...ι il, ,. I I- p. . I. > llk l_ I. 1 Γ..Μ V li, I. Im.' (O K-J) Γ ?0(>J 5Jl S 14 C.ii ill···. IV. , H-I, ki.. Nr '-'κ...: \|... ihn. iC .«ι ι: KK M¹ATIAT ki.. - Ni Λ-Mn li'J ■HI V "*C3 JCt .1. K. . Ni J-i'J. \lu iklk-η (l.l / \- Z 'Z„ ι;. Ί1Ι .

3QQ1Q11

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmakologisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung, ausgewählt aus den Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (I) enthält, worin R und

3 2 ■ 9^H

R jeweils Wasserstoffe sind, R eine -OCH₂CHCH NHR Gruppe ist, worin R ein Niedrigalkylrest ist und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilrestes eine Einfachbindung ist und

die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmakologisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung, ausgewählt aus 5-(2-Hydroxy-3-tertbutylamino)propoxy-3,4-dihydro-carbostyril und den pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen davon enthält.

4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Ophthalmic-Lösung vorliegt.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es die pharmakologisch wirksame Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis 2 Gew=-% enthält.

6. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Dosis von etwa 0,01 bis 5 mg, insbesondere etwa 0,01 bis 0,5 mg pro Tag-, berechnet auf die pharmakologisch wirksame Verbindung für Erwachsene verabreicht wird.

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7. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine pharmakologisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Carbostyrilderivate der allgemeinen

12 3

Formel (I), worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und/oder die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Zusätzen und/oder Streckmitteln mischt.

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