DE69207847T2 - Verwendung von Rapamycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Augenentzündungen - Google Patents
Verwendung von Rapamycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von AugenentzündungenInfo
- Publication number
- DE69207847T2 DE69207847T2 DE69207847T DE69207847T DE69207847T2 DE 69207847 T2 DE69207847 T2 DE 69207847T2 DE 69207847 T DE69207847 T DE 69207847T DE 69207847 T DE69207847 T DE 69207847T DE 69207847 T2 DE69207847 T2 DE 69207847T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- rapamycin
- aqueous humor
- inflammation
- treatment
- ocular
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 33
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011101 acute retrobulbar neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022670 retrobulbar neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 41
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 31
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 26
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 25
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 24
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 24
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 24
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 24
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 16
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 15
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 15
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 14
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 14
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 14
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 7
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- -1 compaction aids Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000006368 Bacterial Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001071861 Lethrinus genivittatus Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102100025912 Melanopsin Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- YVNQAIFQFWTPLQ-UHFFFAOYSA-O [4-[[4-(4-ethoxyanilino)phenyl]-[4-[ethyl-[(3-sulfophenyl)methyl]amino]-2-methylphenyl]methylidene]-3-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]-ethyl-[(3-sulfophenyl)methyl]azanium Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C(=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)C)C=2C(=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)C)C=C1 YVNQAIFQFWTPLQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940087458 alcaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004420 blood-aqueous barrier Effects 0.000 description 1
- 210000002164 blood-aqueous barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001235 gentian violet Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
- Die vorliegende Efindung betrifft die Verwendung von Rapamycin für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer Augenentzündung in einem Säuger.
- Augenentzündungen können verschieden schwere Formen zahlreicher Augenkrankheiten einnehmen, die vom Entzündungsort abhängen. Krankheiten, die Augenentzündungen zugerechnet werden, umfassen Uveitis, Konjunktivitis, Episkleritis, Skleritis, Neuritis optica, Neuritis retrobulbaris, Keratitis, Blepharitis und ähnliche. Viele dieser Zustände erscheinen sekundär nach bakteriellen oder viralen Infektionen.
- Bei der bakteriellen Augeninfektion erzeugt Endotoxin (der Lipopolysaccharidbestandteil gram-negativer Bakterien) Augenentzündungen, die durch konjunktivale und Iris-Hyperämie, Zerfall der Schranke zwischen Blut und wäßrigem Milieu und Infiltration polymorphnukleärer Neutrophiler in das Kammerwasser und den Iris-Ziliarkörper angezeigt werden. Bei diesem Entzündungstyp spielen einige der Arachidonsäure-Metabolite der Prostaglandine und Leukotriene als Entzündungsmediatoren eine Rolle. Andere Studien haben aufgezeigt, daß eine zusätzliche Entzündung durch die sekundäre Induktion der Expression von Klasse II (1a)- Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes in dem Iris- Ziliarkörper verursacht werden kann.
- Augenentzündungen können auch nach ophthalmologischen Chirurgieverfahren oder einem durch eine physikalische Augenverletzung verursachtem Augentrauma entstehen.
- Uveitis ist typisch für diese Augenkrankheiten und durch eine Entzündung des Uvealtrakts, der die Iris, den Ziliarkörper und die Chorioidea umfaßt, charakterisiert. Die retinale Entzündung ist auch als ein Uveitis-Typ klassifiziert. Uveitis kann anatomisch klassifiziert werden als vordere (Iritis und Iridocyclitis), dazwischen liegende (Cyclitis und periphere Uveitis), hintere (Chorioiditis und Retinitis) und diffuse Uveitis (Iritis plus intermediäre Uveitis plus Chorioretinitis). Merck Manual, 15. Auflage, 2227 (1987).
- Wiederholte Schübe vorderer Uveitis kann beispielsweise permanente und schwere Schädigungen der internen Augenstrukturen mit schwerwiegenden Konsequenzen verursachen. Beispielsweise kann eine rekurrierende vordere Uveitis zu der Bildung einer beträchtlichen peripheren vorderen Synechie und zu einem sekundären Glaukom führen. Chronische vordere Uveitis kann auch eine endotheliale Hornhaut-Funktionsstörung und sogar die Bildung von grauem Star verursachen. Eine hintere Entzündung kann zu einer persistierenden pathologischen Glaskörperveränderung und einer retinalen Dysfunktion führen, wobei beide eine schwer zu handhabende Erblindung herbeiführen.
- Es ist gut bekannt, daß während einer akuten und chronischen Entzündung verschiedene mutmaßliche Entzündungsmediatoren durch die entzündeten Gewebe und durch Leukozyten freigesetzt werden. Die Konzentrationen dieser Mediatoren und Leukozyten sind ein Anzeichen für die Stufe oder den Grad der Entzündung. Ebenso ist eine Verminderung der Konzentration dieser Mediatoren und Leukozyten ein Anzeichen für die Wirksamkeit eines Arzneimittels bei der Entzündungsbehandlung.
- Entzündungshemmende Steroid-Präparationen (z.B. Corticosteroide) sind gegenwärtig das Mittel der Wahl bei der Behandlung von Uveitis und anderen Augenentzündungszuständen. Obwohl eine Vielzahl weiterer entzündungshemmender Arzneimittel verfügbar sind, sind gegenwärtig nur Corticosteroide für die Verwendung bei der Behandlung von Augenentzündungen zugelassen.
- Die entzündungshemmende Wirkung der Corticosteroide beruht vermutlich auf einer Einwirkung in den Arachidonsäure- Metabolismus, z.B. durch Hemmung der Phospholipase A&sub2;, die die Freisetzung von Arachidonsäure aus dem Phospholipid-Gewebepool verursacht. Obwohl Steroide in der Behandlung von Augenentzündungen wirksam sind, wird ihre extensive Anwendung durch schwere und zahlreiche Nebenwirkungen kompliziert. Daher ist es höchst wünschenswert, neue Nicht-Steroidmittel zu entwickeln, die eine hohe therapeutische Wirksamkeit besitzen, jedoch nicht die für Steroide typischen Nebenwirkungen ausüben. Es ist früher gezeigt worden, daß Dexamethason (ein Corticosteroid), Cydosporin A (ein starkes immunsuppressives Mittel) und Rapamycin (ein Antipilz- und immunsuppressives Mittel) den Hornhauttransplantatabstoßungsprozeß im heterolamellären Hornhauttransplantationsmodell bei Kaninchen hemmte. Current Eye Res., 9:749-757 (1990). In dieser Studie ist ebenso gefunden worden, daß Rapamycin hinsichtlich einer Verlängerung der Lebensdauer eines Transplantats nach Einstellen der Behandlung wirksamer als Cyclosporin A ist.
- Einige vorläufige klinische Studien zeigten, daß Cyclosporin A hinsichtlich einer Linderung der Entzündungssymptome bei Patienten mit chronischer idiopathischer Uveitis, von denen einige resistent gegenüber einer Corticosteroid-Behandlung waren, wirksam sein kann. Am. J. Ophthal., 96:275-282 (1983; Lancer, 2:235-238 (1983). Jedoch werden mit Cyclosporin A zahlreiche zytotoxische Nebenwirkungen beobachtet, die sehr wahrscheinlich durch die großen Dosen an Cyclosporin A begründet sind, die benötigt werden, um einen therapeutischen Effekt zu erhalten.
- Die BE-A-877700 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Grundlage von Rapamycin für die Behandlung von Tumoren, nämlich lymphatischer Leukämie, Darmtumor, Brusttumor, melanotisches Carcinom und ependymales Blastom.
- St J. Collier beschreibt in Current Opinion in Immunology 2, S. 854-858 (1990) immunsuppressive Mittel, wie FK 506. Er führt an, daß auch für Rapamycin, ein "natürliches Analogon" von FK 506 eine immunsuppressive Aktivität berichtet worden ist, gibt jedoch zu, daß die immunsuppressive Aktivität von Rapamycin nicht weiter untersucht worden ist.
- Die EP-A-406791 offenbart, daß FK 506 eine immunsuppressive Aktivität ausübt und für die Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten im Bereich der Ophthalmologie geeignet ist. Verschiedene Augenkrankheiten, die durch die Anwendung flüssiger FK 506- Zusammensetzungen geheilt werden können, werden erwähnt.
- Dementsprechend ist es wünschenswert, eine Behandlung von Augenentzündungen ohne die nachteiligen Nebenwirkungen der Corticosteroide oder von Cyclosporin A zu entwickeln. Es ist gezeigt worden, daß Rapamycin, ein von Streptomyces hygroscopicus produziertes makrocyclisches Trien-Antibiotikum, das im US-Patent 3 929 992 - hierin durch Bezugnahme eingeführt - beschrieben ist, die Bildung humoraler (IgE-ähnlicher) Antikörper als Antwort auf eine allergische Albuminexposition verhindert (Martel, R., Can. J. Physiol. Pharm., 55:48 (1977)), die Aktivierung von Maus-T-Zellen hemmt (Strauch, M., FASEB 3:3411 (1989)) und die Überlebenszeit von Organtransplantaten in histoinkompatiblen Nagetieren verlängert (Morris, R., Med. Sci. Res., 17:877 (1989)).
- Die Figur 1 ist ein Balkendiagramm, das die Veränderung der Leukozytenmenge in Kammerwasser nach verschiedenen Behandlungen mit Dexamethason, Cyclosporin A und Rapamycin im Vergleich zu Kontrollen zeigt
- Die Figur 2 ist ein Balkendiagramm, das die Veränderung der Proteinmenge in Kammerwasser nach verschiedenen Behandlungen mit Dexamethason, Cyclosporin A und Rapamycin im Vergleich zu Kontrollen zeigt.
- Die Figuren 3A und 3B sind Balkendiagramme, die die Veränderung der PGE&sub2;- bzw. LTB&sub4;-Mengen im Kammerwasser nach verschiedenen Behandlungen mit Dexamethason, Cyclosporin A und Rapamycin im Vergleich zu Kontrollen zeigen.
- Die Figuren 4A und 4B sind Balkendiagramme, die die Veränderung der PGE&sub2;-Menge des Iris-Ziliarkörpers und der LTB&sub4;-Menge des Iris-Ziliarkörpers nach verschiedenen Behandlungen mit Dexamethason, Cyclosporin und Rapamcyin im Vergleich zu Kontrollen zeigen.
- Die Figur 5 ist ein Balkendiagramm, das die Veränderung der Iris-ziliären MPO-Aktivitätsrate nach verschiedenen Behandlungen mit Dexamethason, Cyclosporin A und Rapamycin im Vergleich zu Kontrollen zeigt.
- Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von Rapamycin für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Augenentzündungen in einem Säuger gerichtet.
- Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von Rapamycin für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Augenentzündungen in einem Säuger gerichtet.
- Rapamycin kann für jede geeignete Verabreichung formuliert werden, umfassend: eine orale, parenterale, topische, transdermale, rektale, intravenöse, intramuskuläre, intraokulare, intravitreale und subkutane Verabreichung.
- Insbesondere ist Rapamycin für das Ermöglichen einer symptomatischen Verbesserung, die Verhinderung der Fortschreitung oder eine völlige Beseitigung einer Augenentzündung geeignet, die mit Uveitis, Konjunktivitis, Episkleritis, Skleritis, Neuritis optica, Neuritis retrobulbaris, Keratitis, Blepharitis und ähnlichen, einer Augenentzündung nach einer Augenoperation und einer nach einem physikalischen Augentrauma entstehende Augenentzündung, assoziiert ist, aus diesen hervorgeht oder als solche beschrieben ist.
- Mehrere pharmakologische Standardmodelle für Augenentzündungen sind verwendet worden, um die entzündungshemmenden Wirkungen von Steroid- und Nicht-Steroid-Mitteln zu untersuchen. Diese umfassen: (1) Die Endotoxin-induzierte Uveitis, die ein akutes und nicht-immunogenes Modell ist; (2) eine durch Rinderserumalbumin induzierte Uveitis, die ein immunogenes Modell ist; (3) ein Hornhaut-Verletzungsmodell (Kulkarni, P.S., Trends in Pharmacol. Sci. 8 (10); (1987)); und (4) ein heterolamelläres Hornhaut-Transplantatmodell (Guo, A., Curr. Eye Res., 9 (8):749 (1990)).
- Die Wirkung von Rapamycin auf eine Augenentzündung wurde in einem in vivo-Experiment unter Anwendung des Endotoxin- induzierten Uveitis-Modelis untersucht, welches bei Säugern beobachtete Augenentzündungskrankheiten imitiert. Das verwendete Verfahren und die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend beschrieben.
- Das folgende Experiment zeigt die Wirkung von Dexamethason, Cyclosporin A und Rapamycin auf eine Endotoxin-induzierte Uveitis in Kaninchen.
- 32 männliche Neuseeland-Kaninchen, die zwischen 1,5 und 2,0 kg wogen, wurden für diese Studie verwendet. Die Kaninchen wurden in vier Gruppen entsprechend der Arzneimittelbehandlung eingeteilt. Die Kaninchen wurden gemäß den von der Association of Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)-Resolution herausgegebenen Richtlinien für die Verwendung von Tieren in der Forschung behandelt.
- Jede der Gruppen wurde mit ihrer eigenen, nur mit dem Arzneimittelträger behandelten Kontrollgruppe verglichen, da bekannt ist, daß der Uveitis-Grad von einem Experiment zum nächsten variiert. Alle Kaninchen wurden 1 Stunde vor der intravitrealen Endotoxininjektion mit ihrem entsprechenden Arzneimittel vorbehandelt.
- Von Sigma Co. (St. Louis, Missouri) erhaltenes E. coli- Endotoxin (LPS) wurde zu einer Konzentration von 10 ng/ul in steriler physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Nachdem jedes Kaninchenauge gereinigt und mit topischem Alcain (Proparacain- HCL) anästhesiert worden war, wurden 10 ul (100 ng) LPS in beide Augen aller Kaninchen intravitreal injiziert (unter Verwendung einer an eine Hamilton-Spritze mit konstantem Bereich angebrachten 30 G-Nadel). Alle Kaninchen wurden 24 Stunden nach der LPS-Injektion, nachdem eine maximale Entzündung entstanden war, mit einer Überdosis Pentobarbital-Natrium (Euthanasiestärke) getötet. Trends in Pharmacological Sciences, 8:375-377 (1987).
- Kammerwasser wurde unter Verwendung einer 22 ECG (gauge)-Nadel, enthaltend 50 ul heparinisierte Kochsalzlösung, sofort durch Parazentese erhalten. Das Kammerwasser aus beiden Augen von jedem Kaninchen wurde vereinigt. Die Augen wurden danach enukleiert, um den Äquator geschnitten, und der Iris- Ziliarkörper wurde sanft herausgehoben und für den Radioimmunoassay (RIA) und Myeloperoxidase (MPO)-Assay geteilt. Die Iris-Ziliarkörper beider Augen eines jeden Kaninchen wurden ebenso für die RIA- und MPO-Assays vereinigt. Die Zellzahl, Proteinmenge, wie auch die PGE&sub2;- und LTB&sub4;-Mengen wurden ausgehend von dem Kammerwasser bestimmt, während die PGE&sub2;- und LTB&sub4;-Synthese und MPO-Aktivität ausgehend von den Iris- Ziliarkörpern bestimmt wurden. In jeder Gruppe betrug söwohl die Probenanzahl für jeden der untersuchten Mediatoren als auch für die Zellzählung und Proteinbestimmung vier.
- Die Kaninchen wurden in vier Gruppen gemäß der folgenden Arzneimittelbehandlung geteilt.
- GRUPPE I: Kontrolle - topisch 0,9% sterile Kochsalzlösung alle vier Stunden. Experiment - topisch Dexamethason (0,1%) alle vier Stunden.
- GRUPPE II:. Kontrolle - intramuskuläre Injektion (I.M.) 0,9% Kochsalzlösung t.i.d. Experiment - I.M. Dexamethason (2 mg/kg) t.i.d.
- GRUPPE III: Kontrolle - I.M. Rizinusöl b.i.d. Experiment - I.M. Cyclosporin A (25 mg/kg) b.i.d.
- GRUPPE IV: Kontrolle - I.M. Carboxymethylcellulose (CMC) Experiment - I.M. Rapamycin (10 mg/kg) b.i.d.
- Die absoluten Behandlungswerte und Kontrollgruppen wurden jeweils unter Anwendung des ungepaarten Student-t-Tests für die statistische Bewertung verglichen.
- Dexamethason wurde in steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) gelöst, während Cyclosporin A in Rizinusöl suspendiert wurde. Rapamycin wurde in Carboxymethylcellulose suspendiert. Allen Kaninchen wurde eine Stunde vor der intravitrealen Endotoxin-Injektion die erste Dosis ihrer jeweiligen Arzneimittelbehandlungen verabreicht und die letzte Dosis eine Stunde vor der Tötung. Die Gruppe der topischen Dexamethason-Behandlung erhielt vier zusätzliche Behandlungen in vier-stündigen Intervallen zwischen der ersten und der letzten Behandlung. Die Gruppe der I.M. Dexamethason-Behandlung erhielt eine weitere Behandlung zwischen der ersten und der letzten, während die Gruppen der I.M. Cyclosporin A-Behandlung und der Rapamycin- Behandlung nur die erste und letzte Behandlung erhielten. Alle I.M.-Injektionen wurden in den Schenkelmuskel der Kaninchen verabreicht.
- Die Kammerwasser-Leukozyten wurden dadurch gezählt, daß 5 ul Kammerwasser (erhalten mittels einer Präzisionsmikrospritze - Hamilton Co., Reno, Nevada) mit 5 ul Turk's Lösung (verdünnter Eisessig + Gentianaviolett) gemischt wurden und diese Mischung in ein Hämozytometer eingebracht wurde. Die Zellen wurden unter Verwendung eines Lichtmikroskops gezählt.
- Die Proteinkonzentration des Kammerwassers wurde unter Verwendung von 5 ul des Kammerwassers gemessen. Der BioRad- Proteinassay (BioRad Labs, Richmond, CA) wurde verwendet, um die Proteinkonzentration zu bestimmen. Der BioRad-Assay basiert auf der Absorptionsverschiebung von Coomassie Brilliant Blau G 250 von 465-595 nm, wenn dieses an das Protein bindet. Die Absorption wurde unter Verwendung eines Beckman DU64- Spektrophotometers abgelesen.
- Die Konzentration dieser Eicosanoide (von Arachidonsäure abstammende biologisch aktive Substanzen) im Kammerwasser und dem inkubierten Iris-Ziliarkörper wurde unter Verwendung des entsprechenden Radioimmunoassays (RIA)-Kits (Amersham, Arlington Hts., IL) gemessen. Die Eicosanoide wurden von angesäuerten (pH 3) Kammerwasserproben in Chloroform:Methanol (2:1)-Mischung extrahiert. Die organische Phase wurde unter Stickstoff (N&sub2;) getrocknet, und die Proben wurden in dem in den RIA-Kits bereitgestellten Puffer rekonstituiert.
- Die MPO-Aktivität im Iris-Ziliarkörper wurde gemäß dem von Bradley ausgearbeiteten Verfahren gemessen (J. Invest. Dermatology, 78:207-209). Bei diesem Verfahren wird das in der intrazellulären Granula von Neutrophilen gefundene Enzym (MPO) als Marker für den Gehalt an Neutrophilen im Gewebe verwendet.
- Die Wirkung der verschiedenen Arzneimittelbehandlungen auf die Kammerwasser-Entzündungszellen ist in Figur 1 dargestellt. I.M. Dexmethason ergab eine hochsignifikante (P < 0,05) Verminderung (72%) der Kammerwasser-Leukozyten, verglichen mit der Kontrollgruppe, während topisch appliziertes Dexamethason nur einen 17%-igen Abfall hinsichtlich der Zellzahl verursachte. Cyclosporin A I.M. reduzierte die Leukozytenzahlen um 36%, während I.M. Rapamycin eine hochsignifikante Verminderung (77%) der Kammerwasser-Leukozyten verursachte.
- Die Figur 2 zeigt die Wirkung der Arzneimittel auf die Konzentration des Kammerwasser-Proteins. Keine der Arzneimittelbehandlungen reduzierte signifikant die Kammerwasser- Proteinkonzentration (P > 0,05). IM. Dexamethason und topisch appliziertes Dexamethason reduzierte den Kammerwasser- Proteingehalt um 31% bzw. 24%. I.M. Rapamycin verminderte die Proteinmenge um 22%, während I.M. Cyclosporin A bei nur 4% Verminderung die Proteinmenge nicht beträchtlich zu beeinflussen schien.
- Die Figuren 3 und 4 stellen die Wirkung der Arzneimittelbehandlung auf die Freisetzung von PGE&sub2; und LTB&sub4; in das Kammerwasser und deren Synthese im Iris-Ziliarkörper dar. I.M. Dexamethason hemmte signifikant ( P < 0,05) die PGE&sub2;-Freisetzung in das Kammerwasser und den Iris-Ziliarkörper um 54% bzw. 47%. Es hatte jedoch bei einer Hemmung von nur 30% keine signifikante Wirkung auf die LTB&sub4;-Mengen im Kammerwasser. Die Synthese von LTB&sub4; im Iris-Ziliarkörper wurde durch I.M. Dexamethason nicht beeinflußt. Topisch appliziertes Dexamethason hatte eine große Wirkung (P < 0,05) auf die Eicosanoid-Mengen im Kammerwasser. Es verursachte eine Hemmung von 89% (PGE&sub2;) und 67% (LTB&sub4;) im Kammerwasser. Es hatte keine signifikante Wirkung auf die Eicosanoid-Mengen im Iris-Ziliarkörper. I.M. Rapamycin verminderte signifikant die Freisetzung von PGE&sub2; in das Kammerwasser um 61%, während es das Kammerwasser-LTB&sub4; um 30% verminderte. Rapamycin beeinflußte nicht die Eicosanoid-Mengen im Iris- Ziliarkörper. Ebenso hatte I.M. Cyclosporin A keine signifikante Wirkung (P > 0,05) auf die Eicosanoid-Mengen im Kammerwasser. Im Iris-Ziliarkörper reduzierte es die PGE&sub2;-Mengen um 30% und die LTB&sub4;-Menge nur um 7%.
- Die Figur 5 stellt die Infiltration polymorphnukleärer Neutrophiler in Iris-Ziliarkörper dar, wie durch die Myeloperoxidase- Aktivität angezeigt wird. I.M. Dexamethason, I.M. Cyclosporin A und I.M. Rapamycin verminderten signifikant (P < 0,05) die MOP- Aktivität im Iris-Ziliarkörper um 73%, 69% bzw. 63%, während topisch appliziertes Dexamethason die MPO-Aktivität im Iris- Ziliarkörper nur um 30% reduzierte.
- In der vorliegenden Studie beeinflußte topisch appliziertes Dexamethason trotz häufiger Dosen die Leukozytenzahl im Kammerwasser nicht signifikant. Jedoch hemmte es signifikant die Freisetzung von LTB&sub4; in das Kammerwasser, jedoch nicht dessen Synthese im Iris-Ziliarkörper (Iris-Ziliarkörper). Weder das Kammerwasser-Protein noch die Myeloperoxidase (MPO)-Aktivität im Iris-Ziliarkörper wurden durch topisch appliziertes Dexamethason signifikant gehemmt. Jedoch hemmte I.M. Dexamethason die Leukozyteninfiltration in das Kammerwasser signifikant. Die Kammerwasser-Proteinkonzentration wurde verringert, jedoch nicht signifikant. Die PGE&sub2;-Freisetzung in das Kammerwasser und dessen Synthese durch den Iris-Ziliarkörper wurden durch I.M. Hexamethason signifikant gehemmt, während die LTB&sub4;-Mengen weder im Kammerwasser noch im Iris-Ciliarkörper beeinflußt wurden.
- Sowohl Rapamycin als auch Cylcosporin A waren wirksam hinsichtlich einer Verminderung der Leukozyten-Antwort im Kammerwasser. Die Leukozytenzahlen in der Cyclosporin A-Gruppe waren viel geringer als diejenigen in den anderen Gruppen. Dies ist wahrscheinlich auf den verwendeten Träger (Rizinusöl) zurückzuführen. Rizinusöl hat vermutlich eine milde entzündungshemmende Wirkung in den Auge von Tieren nach Entfernen eines Fremdkörpers vom Auge. Merck Index 8. Auflage. Rapamycin und Cyclosporin A verminderten weder signifikant den Proteingehalt im Kammerwasser noch beeinflußten sie die Eicosanoid-Synthese im Iris-Ziliarkörper. Die entzündungshemmende Gesamtwirkung von Rapamycin und Cyclosporin A war in diesem Modell geringer als diejenige von Dexamethason. Jedoch war in dieser Studie Rapamycm mindestens dreimal wirksamer als Cyclosporin A. Es ist auch gefunden worden, daß Rapamycin drei- bis fünfmal wirksamer hinsichtlich der Hemmung des Transplantatabstoßungsprozesses in Modellen für heterotrophes Herz, Haut und Niere als Cyclosporin A ist. Transplantation and Immunology Letter, VII: 5-7 (1990). Zusammenfassend hemmte intramuskulär verabreichtes Rapamycin (10 mg/kg b.i.d.) die Kammerwasser-Leukozyten um 67%, PGE&sub2; um 75% und die Myeloperoxidase-Aktivität im Iris-Ziliarkörper um 50%. Cyclosporin A (25 mg/kg b.i.d., intramuskulär) hemmte die Kammerwasser-Leukozyten um 36%, PGE&sub2; im Iris-Ziliarkörper um 30% und die Myeloperoxidase-Aktivität um 68%. Diese Ergebnisse zeigen, daß Rapamycin für das Verhindern oder die Behandlung von Augenentzündungskrankheiten geeignet ist.
- Wenn Rapamycin für die Behandlung von Augenentzündungskrankheiten angewendet wird, kann es pur oder mit einem pharmazeutischen Träger formuliert einem Säuger verabreicht werden. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
- Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen umfassen, die auch als Aromastoffe, Gleitmittel, Hilfslösemittel, Suspendierungsmittel, Füllstoffe, Verdichtungshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlußmittel wirken können; er kann auch ein Einbettmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in Mischung mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil vorliegt. In Tabletten ist der wirksame Bestandteil mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Verdichtungseigenschaften in geeigneten Anteilen besitzt und in der gewünschten Form und Größe verdichtet ist. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des wirksamen Bestandteils. Geeignete feste Träger umfassen z.B. Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze. Flüssige Träger werden für die Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und unter Druck stehende Zusammensetzungen verwendet. Der wirksame Bestandteil kann gelöst oder in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beiden oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten, suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzmittel, wie Hilfslösemittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele flüssiger Träger für eine orale und parenterale Verabreichung umfassen Wasser (teilweise Zusatzmittel wie vorstehend, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise eine Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung enthaltend), Alkohole (einschließlich Alkohole mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen, wie beispielsweise Glykol) und deren Derivate und Öle (Z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Für eine parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat) sein. Sterile flüssige Träger sind für sterile Zusammensetzungen in flüssiger Form für eine parenterale Verabreichung geeignet. Der flussige Träger für unter Druck stehende Zusammensetzungen kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.
- Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können z.B. für eine intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen knnen auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindung kann auch sowohl in flüssiger als auch fester Zusammensetzungsform oral verabreicht werden.
- Rapamycin kann rektal in der Form eines konventionellen Zäpfchens verabreicht werden. Rapamycin kann auch transdermal unter Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches die wirksame Verbindung und einen Träger enthält, der inert gegenüber der wirksamen Verbindung und nicht-toxisch für die Haut ist und die Abgabe des Mittels für eine systemische Absorption in den Blutstrom über die Haut erlaubt. Der Träger kann jegliche Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gele und Okklusivmaterialien. Die Cremes und Salben können eine viskose Flüssigkeit oder halbfeste Emulsionen entweder des Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Typs sein. Pasten, die absorptionsfähige Pulver, die in Mineralöl oder hydrophilem Minerall dispergiert sind, umfassen und den wirksamen Bestandteil enthalten, können ebenso geeignet sein. Verschiedene Okklusivmaterialien können verwendet werden, um den wirksamen Bestandteil in den Blutstrom freizusetzen, wie eine semipermeable Membran, die ein den wirksamen Bestandteil mit oder ohne einen Träger enthaltendes Reservoir umhüllt oder eine den wirksamen Bestandteil enthaltende Matrix. Weitere Okklusivmaterialien sind in der Literatur bekannt.
- Rapamycin kann topisch als Lösung, Creme oder Lotion durch Formulierung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die 0,1-5%, vorzugsweise 2% der wirksamen Verbindung enthalten, verabreicht werden.
- Die Dosierungsbedürfnisse variieren in Abhängigkeit von den bestimmten angewendeten Zusammensetzungen, dem Verabreichungsweg, der Schwere der vorliegenden Symptome und dem bestimmten zu behandelnden Subjekt. Auf der Grundlage von Ergebnissen, die in pharmazeutischen Standard-Testverfahren erhalten werden, würden die geplanten täglichen Dosen der wirksamen Verbindung ungefähr 0,01-50 mg/kg, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1-35 mg/kg und am meisten bevorzugt zwischen ungefähr 0,3-25 mg/kg betragen. Die Behandlung wird gewöhnlich mit kleinen Dosen, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung begonnen werden. Danach wird die Dosis erhöht bis die optimale Wirkung unter den besonderen Umständen erreicht wird; die genauen Dosierungen für eine orale, parenterale, topische, transdermale oder rektale Verabreichung wird durch den verabreichenden Arzt auf der Grundlage der Erfahrung mit dem behandelten individuellen Subjekt bestimmt werden. Gewöhnlich wird Rapamycin am meisten bevorzugt zu einer Konzentration verabreicht, die gewöhnlich gute Ergebnisse erbringen wird, ohne irgenwelche schädlichen oder nachteiligen Nebenwirkungen zu verursachen, und es kann entweder als eine einzelne Einheitsdosis verabreicht werden oder, wenn gewünscht, kann die Dosierung in geeignete Untereinheiten aufgeteilt und zu den geeigneten Zeiten über den Tag hinweg verabreicht werden.
Claims (4)
1. Verwendung von Rapamycin für die Herstellung eines
Medikaments zum Behandeln von Augenentzündungen in einem Säuger.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die besagte
Augenentzündung eine Uveitis, Konjunktivitis, Episkleritis, Skleritis,
Neuritis optica, Neuritis retrobulbaris, Augenentzündung
nach einer Augenoperation oder eine nach einem
physikalischen Augentrauma entstehende Augenentzündung ist.
3. Verwendung von Rapamycin für die Herstellung eines
Medikaments zum Ermöglichen einer symptomatischen Verbesserung,
zum Verhindern der Fortschreitung oder zum völligen
Beseitigen einer Augenentzündung in einem Säuger.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das
besagte Medikament für eine orale, parenterale, topische,
transdermale oder rektale Verabreichung hergestellt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73560491A | 1991-07-25 | 1991-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69207847D1 DE69207847D1 (de) | 1996-03-07 |
| DE69207847T2 true DE69207847T2 (de) | 1996-05-30 |
Family
ID=24956475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69207847T Expired - Lifetime DE69207847T2 (de) | 1991-07-25 | 1992-07-24 | Verwendung von Rapamycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Augenentzündungen |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387589A (de) |
| EP (1) | EP0532862B1 (de) |
| JP (1) | JP2568962B2 (de) |
| KR (1) | KR100216768B1 (de) |
| AT (1) | ATE133336T1 (de) |
| AU (1) | AU653415B2 (de) |
| CA (1) | CA2074641C (de) |
| CZ (1) | CZ285660B6 (de) |
| DE (1) | DE69207847T2 (de) |
| DK (1) | DK0532862T3 (de) |
| ES (1) | ES2083030T3 (de) |
| HK (1) | HK1005705A1 (de) |
| HU (1) | HU211218B (de) |
| IE (1) | IE922430A1 (de) |
| IL (1) | IL102414A (de) |
| MX (1) | MX9204381A (de) |
| NZ (1) | NZ243679A (de) |
| RU (1) | RU2048812C1 (de) |
| SK (1) | SK280511B6 (de) |
| ZA (1) | ZA924953B (de) |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0581959T3 (da) * | 1991-04-26 | 2001-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Anvendelse af makrolidforbindelser til øjensygdomme |
| AT408520B (de) * | 1993-05-27 | 2001-12-27 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Galenische formulierungen |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5561138A (en) | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
| US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
| FR2736550B1 (fr) * | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
| TW427904B (en) * | 1995-12-07 | 2001-04-01 | American Home Prod | Neuroprotective agents |
| US5780462A (en) | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5912224A (en) * | 1996-02-22 | 1999-06-15 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for enhancing cellular response to TGF-β ligands |
| JPH09278653A (ja) * | 1996-04-05 | 1997-10-28 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 網膜疾患治療剤 |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| KR19990048077A (ko) * | 1997-12-08 | 1999-07-05 | 전원중 | 인조대리석 성형품의 제조방법 |
| DE69907418T2 (de) * | 1998-02-23 | 2003-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Verwendung von makroliden zur behandlung von glaukom |
| DE69900207T2 (de) * | 1998-07-14 | 2001-11-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Verwendung von 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren salzen zur herstellung eines medikaments zur behandlung nicht-allergisch-bedingten augenentzündungen und zur prevention der okularen neovaskularisation |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US7265150B1 (en) | 1998-08-14 | 2007-09-04 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US7410995B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-08-12 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| US6864232B1 (en) | 1998-12-24 | 2005-03-08 | Sucampo Ag | Agent for treating visual cell function disorder |
| EP1140134A1 (de) * | 1998-12-24 | 2001-10-10 | R-Tech Ueno, Ltd. | Mittel für die behandlung von störung der sichtzellen |
| EP1173177B2 (de) * | 1999-04-30 | 2014-03-05 | Sucampo AG | Verwendung von makroliden zur behandlung von trockenen augen |
| US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
| US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
| US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
| US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
| US20040241211A9 (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-02 | Fischell Robert E. | Devices and methods for reducing scar tissue formation |
| US6534693B2 (en) | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
| US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
| TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
| US20020198137A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-26 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
| UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| CA2455311A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
| MXPA04001524A (es) | 2001-08-22 | 2004-05-31 | Wyeth Corp | 29-enoles de rapamicina. |
| JP2005511633A (ja) * | 2001-11-19 | 2005-04-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 眼瞼炎の処置のためのアスコマイシンの使用 |
| EA008379B1 (ru) | 2002-02-01 | 2007-04-27 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их применения |
| JP4265888B2 (ja) * | 2002-06-12 | 2009-05-20 | 株式会社リコー | 画像形成装置 |
| ATE385795T1 (de) | 2002-07-30 | 2008-03-15 | Wyeth Corp | Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester |
| US20040077677A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-22 | Wyeth | Oral formulations |
| EP1539157B1 (de) * | 2002-09-18 | 2013-08-21 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rapamycin zur Verwendung in der Hemmung oder Vorbeugung der choroidalen Neovaskularisation |
| US7354574B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
| DK1615640T3 (da) * | 2003-04-22 | 2007-03-12 | Wyeth Corp | Antineoplastiske sammensætninger |
| US7083802B2 (en) * | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| CA2539324A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| US7087237B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US7083803B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| WO2006041942A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| US20060257450A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions |
| BRPI0608152A2 (pt) * | 2005-02-09 | 2009-11-10 | Macusight Inc | formulações para tratamento ocular |
| US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| EP1890652B1 (de) | 2005-05-13 | 2017-08-02 | Akkolens International B.V. | Künstliche intraokularlinse für durch die iris bewirkte akkomodation |
| CA2615990A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Minu, L.L.C. | Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation |
| US20070014760A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-18 | Peyman Gholam A | Enhanced recovery following ocular surgery |
| US20070071754A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Peyman Gholam A | Method to ameliorate inflammation |
| JP5709354B2 (ja) | 2005-11-14 | 2015-04-30 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ｍＴＯＲ阻害剤投与によるがん患者の治療 |
| CA2635797C (en) * | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| WO2007112052A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Macusight, Inc. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
| RU2010104916A (ru) * | 2006-08-16 | 2011-08-20 | Михаил В. Благосклонный (US) | Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний |
| WO2008033956A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| EP2197461B1 (de) | 2007-10-08 | 2018-02-21 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmische zusammensetzungen mit calcineurin-hemmern oder mtor-hemmern |
| AU2008329876A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Alcon Research, Ltd. | Topical ophthalmic or otic solution formulations containing moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone phosphate |
| JP2012504654A (ja) * | 2008-10-03 | 2012-02-23 | エリクシアー メディカル コーポレイション | 多環状ラクトン化合物およびその使用方法 |
| KR20130128018A (ko) * | 2009-04-10 | 2013-11-25 | 하이얀 치 | 새로운 노화 방지 물질 및 그 확인 방법 |
| ES2537385T3 (es) * | 2009-06-09 | 2015-06-08 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico |
| US8912215B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-12-16 | Everon Biosciences, Inc. | Rapamycin composition |
| US20140255355A1 (en) * | 2013-03-07 | 2014-09-11 | Stemnion, Inc. | Methods for treating blepharitis |
| US11400080B2 (en) | 2016-05-25 | 2022-08-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of sirolimus to treat exudative age-related macular degeneration with persistent edema |
| US10682340B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-06-16 | Durect Corporation | Depot formulations |
| US10668011B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-06-02 | Durect Corporation | Depot formulations |
| EP3576736A4 (de) | 2017-02-10 | 2020-08-26 | Torcept Therapeutics Inc. | Rapamycinanalogon |
| US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
| CA3067332A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | The Doshisha | Mtor-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof |
| KR20220122612A (ko) | 2019-12-26 | 2022-09-02 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 시롤리무스 또는 그 염을 함유하는 수성 현탁 조성물 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US5066493A (en) * | 1978-11-03 | 1991-11-19 | American Home Products Corporation | Rapamycin in treatment of tumors |
| BE877700A (fr) * | 1978-11-03 | 1980-01-14 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| IE66485B1 (en) * | 1989-07-05 | 1996-01-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Aqueous liquid composition for external use |
-
1992
- 1992-07-03 ZA ZA924953A patent/ZA924953B/xx unknown
- 1992-07-03 IL IL10241492A patent/IL102414A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 AU AU20350/92A patent/AU653415B2/en not_active Expired
- 1992-07-23 NZ NZ243679A patent/NZ243679A/en unknown
- 1992-07-23 SK SK2307-92A patent/SK280511B6/sk unknown
- 1992-07-23 CZ CS922307A patent/CZ285660B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 KR KR1019920013296A patent/KR100216768B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 AT AT92112716T patent/ATE133336T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 EP EP92112716A patent/EP0532862B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 DK DK92112716.3T patent/DK0532862T3/da active
- 1992-07-24 MX MX9204381A patent/MX9204381A/es unknown
- 1992-07-24 DE DE69207847T patent/DE69207847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 IE IE243092A patent/IE922430A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 RU SU925052757A patent/RU2048812C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 HU HU9202448A patent/HU211218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-24 CA CA002074641A patent/CA2074641C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 ES ES92112716T patent/ES2083030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-24 JP JP4198692A patent/JP2568962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-17 US US07/978,188 patent/US5387589A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-04 HK HK98104905A patent/HK1005705A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU653415B2 (en) | 1994-09-29 |
| AU2035092A (en) | 1993-01-28 |
| DK0532862T3 (da) | 1996-02-19 |
| JP2568962B2 (ja) | 1997-01-08 |
| IL102414A (en) | 1996-08-04 |
| CA2074641C (en) | 1999-05-04 |
| SK230792A3 (en) | 1996-05-08 |
| JPH05194212A (ja) | 1993-08-03 |
| NZ243679A (en) | 1997-06-24 |
| IE922430A1 (en) | 1993-01-27 |
| IL102414A0 (en) | 1993-01-14 |
| ATE133336T1 (de) | 1996-02-15 |
| HU211218B (en) | 1995-11-28 |
| SK280511B6 (sk) | 2000-03-13 |
| RU2048812C1 (ru) | 1995-11-27 |
| CZ285660B6 (cs) | 1999-10-13 |
| ES2083030T3 (es) | 1996-04-01 |
| CA2074641A1 (en) | 1993-01-26 |
| MX9204381A (es) | 1993-02-01 |
| CZ230792A3 (en) | 1993-02-17 |
| EP0532862A1 (de) | 1993-03-24 |
| EP0532862B1 (de) | 1996-01-24 |
| KR930001913A (ko) | 1993-02-22 |
| DE69207847D1 (de) | 1996-03-07 |
| HU9202448D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT63763A (en) | 1993-10-28 |
| ZA924953B (en) | 1993-04-28 |
| US5387589A (en) | 1995-02-07 |
| KR100216768B1 (ko) | 1999-09-01 |
| HK1005705A1 (en) | 1999-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69207847T2 (de) | Verwendung von Rapamycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Augenentzündungen | |
| DE69218864T2 (de) | Verwendung von Rapamycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von immunoinflammatorischen Krankheiten | |
| DE69318902T2 (de) | Rapamycin zur Behandlung von Morbus Crohn, ulcerativer Colitis und ulcerative Proctitis | |
| DE69630479T2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Herzkrankheiten | |
| DE3788984T2 (de) | Verwendung von Prostaglandin-D2-aktiven-Substanzen zur Behandlung von Augen-Hypertension und von Glaukom. | |
| DE69907664T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von wässrigen Formulierungen für ophthalmische Verwendung | |
| DE69636308T2 (de) | Tumornekrosefaktor alpha (tnf-alpha) hemmende arzneistoffe | |
| DE68902649T2 (de) | Lokal anzuwendende arzneizubereitung zur behandlung von entzuendungserkrankungen. | |
| EP1455803B2 (de) | Verwendung von panthenol und/oder panthothensäure und hyaluronsäure/und oder hyaluronat zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur ophtalmologischen anwendung | |
| DE69422707T2 (de) | Verfahren zur verhinderung der trübung der hinteren linsenkapsel | |
| DE69010162T2 (de) | Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündung. | |
| DE3788004T2 (de) | Verwendung von Tetrahydrocortisol in der Therapie von Glaukom. | |
| EP0236390B1 (de) | Mittel gegen multiple sklerose | |
| EP0541192A1 (de) | Verwendung von Opiat-Antagonisten zur Behandlung von endogener Hyperinsulinämie | |
| DE69230069T2 (de) | Steroide enthaltende zusammensetzungen zur anwendung am auge und ihre verwendung zur behandlung des glaukoms | |
| DE3750464T2 (de) | Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung des Katarakts. | |
| DE69907387T2 (de) | Verwendung von Hydantoin-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von refraktärer Vasculitis. | |
| DE69125204T2 (de) | Therapeutische Anwendung von Histamin-H3-Agonisten, neue Wirkstoffe und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| EP0305181A2 (de) | Ethyl-(+)-Apovincaminat zur Behandlung der Demyelinisierung klinischer Erscheinungen autoimmunen Ursprungs | |
| WO2012120082A1 (de) | Adenosin und seine derivate zur verwendung in der schmerztherapie | |
| DE69123580T2 (de) | Verwendung von antagonisten des plättchen-aktivierenden faktors bei pruritus | |
| DE3723248A1 (de) | Verwendung von thiosulfinsaeurederivaten zur behandlung von entzuendungserkrankungen | |
| DE69632117T2 (de) | Verwendung von 8,9-Dehydroestron zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch freie Radikale verursachte Krankheiten | |
| DE60004093T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung welche riluzol und gabapentin enthält zur behandung von motoneuronalen krankheiten | |
| Kulkarni et al. | Effect of topical and intraperitoneal indomethacin on the generation of PGE2-like activity in rabbit conjunctiva and iris-ciliary body |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| R071 | Expiry of right |
Ref document number: 532862 Country of ref document: EP |