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Diese Erfindung bezieht sich auf galenische Formulierungen, die Rapamycin enthalten. Diese Erfindung bezieht sich besonders auf galenische Formulierungen, die in der Gestalt von Mikroemulsionen, Mikroemulsionsvorkonzentraten, Emulsion, oder Emulsionsvorkonzentrat sind.
Rapamycin ist ein Makrolidantibiotikum, das aus Streptomvces hvoroscopicus hergestellt wird.
Man hat gefunden, dass es in einer Vielzahl von Anwendungen pharmazeutisch nutzlos ist, insbesondere als Immunosuppressivum zur Behandlung und Verhinderung von Organtransplantatabstossung und Autoimmunerkrankungen. Rapamycin hat die folgende Struktur :
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(Kesseler, H. et al., Helv. Chim. Acta (1993) 76 : 117 ; US 3929992 A).
Eine grosse Anzahl von Rapamycinderivaten Ist synthetisiert worden, einschliesslich zum Beispiel diejenigen, die in US 5221670 A und US 5221740 A beschrieben werden, bestimmte Acyl. und Aminoacylrapamyci- ne (siehe zum Beispiel US 4316885 A, und US 4650803 A, und US 5151413 A), und Carbonate und Amidester (siehe zum Beispiel EP 509795 A2 und 515140 A1), 27-Desmethylrapamycin (siehe zum Beispiel WO 9214737 A1), 26-Dihydrorapamycin (siehe zum Beispiel US 5138051 A), Alkoxyesterderivate (siehe zum Beispiel US 5233036 A) und bestimmte Pyrazolderivate (US 5164399 A).
Verbindungen der Rapamycinklasse sind sehr starke Immunosuppresslva und haben auch antitumorale und antifungale Aktivität. Ihre Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere bei oraler Verabreichung, ist durch ihre geringe Löslichkeit, geringe und variable Bioverfügbarkeit und hohe Giftigkeit eingeschränkt gewesen. Man weiss wenig über die Ursachen dieser Eigenschaften und der Absorptionsstelle. Daher kann angenommen werden, dass geringe Bioverfügbarkeit auf einen extensiven Metabolismus des Makrolidrings zurückzuführen ist und nicht von einer galenischen Formulierung gelöst werden kann. Daher wird eine annehmbare pharmazeutische Zusammensetzung benötigt, die Verbindungen der Rapamycinklasse enthält.
Man hat nun überraschenderweise gefunden, dass stabile Zusammensetzungen, die Rapamycin enthalten und die hohe Absorptionswirksamkeit bieten, erhalten werden können, indem Rapamycin mit bestimmten Trägern formuliert wird.
Die Erfindung betrifft in einem Aspekt eine pharmazeutische orale Zusammensetzung, enthaltend Rapamycin und einen Träger, der i) eine hydrophile Phase, ii) eine lipophile Phase, iii) einen oberflächenaktiven Stoff umfasst, worin die Zusammensetzung ein Emulsions- oder Mikroemulsionsvorkonzentrat ist.
Die Erfindung betrifft in einem anderen Aspekt Emulsions- oder Mikroemulsionsvorkonzentratsträger für oral verabreichbares Rapamycin, das folgendes umfasst i) ein Reaktionsprodukt eines Rizinusöls und Ethylenoxid, ii) ein Umesterungsprodukt von einem Pflanzenöl und Glycerol, das hauptsächlich Mono-, Di- und
Triglyceride von Linol- oder Ölsäure, oder ein polyoxyalkyliertes Pflanzenöl umfasst,
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Phase verwendet wird. Ethanol kann 0 bis 60 Gewichts% der hydrophilen Phase umfassen, vorzugsweise 20 bis 55 Gewichts% und mehr bevorzugt ungefähr 40 bis 50 Gewichts%. Kleine Mengen von flüssigen Polyethylenglycolen können auch in der hydrophilen Phase eingeschlossen sein.
Bevorzugte lipophile Phasen komponenten sind gemischte Mono-, Di-, Triglyceride und umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle. Geeignete Fettsêurenglyceride sind im Handel unter den Han- deisnamen Miglyol, Captex, Myritot, Capmul, Captex, Neobee und Mazol bekannt und erhältlich sind ; wobei Miglyol 812 am meisten bevorzugt wird. Diese Triglyceride werden in Fiedler, H. P.
"Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Edition Cantor, D-7960 Aulendorf, dritte verbesserte und erweiterte Ausgabe (1989) beschrieben.
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyyceride umfassen vorzugsweise Mischungen von C12-2o-Fettsäuren-Mono-, Di- und Triglyceriden, insbesondere gemischte de-is-Fettsäuren-Mono-, Di- und Triglyceride. Die Fettsäurenkomponente der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride können sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäurereste umfassen. Vorzugsweise umfassen sie aber hauptsächlich ungesättigte Fettsäurereste ; insbesondere ungesättigte Cis-Fettsäurereste.
Geeigneterweise umfassen die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride wenigstens 60 Gewichts%, vorzugsweise wenigstens 75 Gewichts%, mehr bevorzugt wenigstens 85 Gewichts% eines ungesättigten Cis-Fettsäuren (zum Beispiel Linolen-, Linol- und Ölsäure)-mono-,-di-und-triglycerids.
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride umfassen weniger als 20 Gewichts%, zum Beispiel 15 Gewichts% oder 10 Gewichts% oder weniger gesättigte Fettsäuren (zum Beispiel Palmitin- und Stearinsäure)-mono-,-di-und-triglyceride.
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride umfassen vorzugsweise hauptsächlich Mono- und Diglyceride ; zum Beispiel umfassen Mono- und Diglyceride wenigstens 50%, mehr bevorzugt wenigstens 70%, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Die Mono- und Diglyce- ride umfassen mehr bevorzugt wenigstens 75 Gewichts% (zum Beispiel ungefähr 80 Gewichts% oder 85 Gewichts%) der lipophilen Phase.
Vorzugsweise umfassen die Monoglyceride von ungefähr 25 bis ungefähr 50% der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 30 bis ungefähr 40% (zum Beispiel 35 bis 40%) Monoglyceride vorhanden.
Die Diglyceride umfassen vorzugsweise von ungefähr 30 bis ungefähr 60% der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 40 bis ungefähr 55% (zum Beispiel 48 bis 50%) Diglyceride vorhanden.
Die Triglyceride umfassen geeigneterweise wenigstens 5%, aber weniger als ungefähr 25%, der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 7, 5 bis ungefähr 15% (zum Beispiel 9 bis 12%) Triglyceride vorhanden.
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride können durch Zumischung von individuellen Mono-, Di- und Triglyceriden in geeigneten relativen Anteilen vorbereitet werden. Sie umfassen aber praktischerweise Umesterungsprodukte von Pflanzenölen, zum Beispiel Mandelöl, gemahlenem Nussöl, Olivenöl, Palmöl oder vorzugsweise Maisöl, Sonnenblumenöl oder Safloröl und insbesondere Maisöl mit Glycerol.
Solche Umesterungsprodukte werden im Allgemeinen durch Erhitzen des ausgewählten Pflanzenöls mit Glycerol bei einer hohen Temperatur in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einer inerten Atmosphäre bei andauerndem Rühren (zum Beispiel in einem rostfreien Stahlreaktor) erhalten. Die Umesterungsprodukte umfassen im Allgemeinen zusätzlich zu ihren Mono-, Di- und Triglyceridkomponenten auch geringe Mengen von freiem Glycerol. Die Menge des vorhandenen freien Glycerols ist vorzugsweise weniger als 10%, mehr bevorzugt weniger als 5%, am meisten bevorzugt ungefähr 1 oder 2 Gewichts%, beruhend auf dem Gesamtgewicht des freien Glycerols plus Mono-, Di- und Triglyceride.
Zunächst wird vorzugsweise ein wenig des Glycerols entfernt, um einen "im Wesentlichen glycerolfreien Satz" zu ergeben, wenn Weichgelatinekapseln hergestellt werden sollen.
Umesterungsprodukte von Maisöl und Glycerol liefern besonders geeignete gemischte Mono-, Di- und Triglyceride. Ein Beispiel eines geeignet gemischten Glyceridproduktes ist das Umesterungsprodukt, das im Handel unter dem Handelsnamen MAISINE erhältlich ist. Dieses Produkt umfasst hauptsächlich Llnoi- und Olsäurenmono-,-di-und-triglyceride zusammen mit geringen Mengen von Palmitin-und Stearinsäurenmono-,-di-und-triglyceriden (Maisöl selbst umfasst
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Bestandteile von ungefähr 56 Gewichts% Linolsäure, 30% Ölsäure, ungefähr 10% Palmitinsäure und ungefähr 3% Stearinsäure). Die physikalischen Merkmale von MAISINE [erhältlich von der Firma Etablissement Gattefossé, 36, Chemin de Genas, P. O.
Box 603,69804 Saint-Priest, Cedex (Frankreich)] sind wie folgt : bis zu 10% (typischerweise 3, 9 bis 4, 9% oder, in "im Wesentlichen glycerolfreie" Sätze, ungefähr 0,2 %) freies Glycerol ; ungefähr 35% (typischerweise 30 bis 40%, oder, in"im Wesent ! ichen g) ycero) freie" Sätze, ungefähr 32 bis 36%, zum Beispiel ungefähr 36%) Monoglyceride ; ungefähr 50% (oder, in "im Wesentlichen glycerolfreie"Sätze, ungefähr 46 bis
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Weitere physikalische Merkmale für MAISINE sind wie folgt : ein maximaler Säurewert von ungefähr 2, eine Jodzahl von ungefähr 85 bis 105, eine Verseifungszahl von ungefähr 150 bis 175 (Fiedier"Lexikon der Hilfsstoffe", dritte verbesserte und erweiterte Ausgabe (1989) Vol. 2, S. 768).
Der Fettsäurengehalt für MAISINE ist typischerweise wie folgt : ungefähr 11 % Palmitinsäure, ungefähr 2, 5% Stearinsäure ; ungefähr 29% Ölsäure ; ungefahr 56% Linolsäure ; und 1, 5% andere Säuren.
Es wird besonders vorgezogen, dass die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride klar sind und länger als 20 Tage während Lagerung bei Temperaturen von 200C bis 250C klar bleiben. Eine Probe der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride, die in einem Kühlschrank bei ungefähr 2 und 8 C für 24 Stunden aufbewahrt worden ist, und dann bei Zimmertemperatur für 1 Stunde aufbewahrt worden ist, sollte auch klar sein.
Die Mono-, Di- und Triglyceride haben vorzugsweise einen geringen Gehalt von gesättigtem Fettsäuren. Gemischte Mono-, Di- und Triglyceride, die diesen Anforderungen genügen, können von im Handel erhältlichen Produkten durch im Stand der Technik bekannte Trennverfahren (zum Beispiel Gefrierverfahren, die mit Trennverfahren verbunden sind, wie Zentrifugierung) erhalten werden, um die gesättigten Fettsäurenkomponenten zu entfernen, und den ungesättigten Fettsäurenkomponentengehalt zu verbessern. Typischerweise wird der gesamte gesättigte Fettsäurenkomponentengehalt geringer als 15 Gewichts% (zum Beispiel < 10 Gewichts% oder < 5 Gewichts%) sein, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Eine Verringerung des Gehaltes an gesättigten Fettsäurekomponenten kann beobachtet werden, nachdem es dem Trennverfahren ausgesetzt wurde.
Ein geeignetes Verfahren wird in WO 9309211 A 1 beschrieben.
Die gemischten Mono-, Di- und Triglyceride enthalten daher vorzugsweise geringere Mengen von gesättigten Fettsäuren (z. B. Pa) mitin- und Stearinsäuren) und relativ hohe Mengen von ungesättigten Fettsäuren (z. B. ÖI- und Linolsäuren) als das Ausgangsmatenal.
Ein geeignetes Beispiel eines gemischten Mono-, Di- und Triglyceridprodukts, das geringe Mengen von gesättigten Fettsäuren enthält, ist das folgende : 32 bis 36 Gewichts% Monoglyceride, 45 bis 55 Gewichts% Diglyceride und 12 bis 20 Gewichts% Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase.
Weitere Kennzeichen schliessen die folgenden ein :
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<tb> Fettsäurengehait <SEP> Methyllinoleat <SEP> 53 <SEP> bis <SEP> 63%
<tb> (durch <SEP> chromatographische <SEP> Methyloleat <SEP> 24 <SEP> bis <SEP> 34%
<tb> Methyllinolenat <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 3% <SEP>
<tb> Bestimmung <SEP> des <SEP> Methylesters) <SEP> Methylarachat <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 3%
<tb> Methylpalmitat <SEP> 6 <SEP> bis <SEP> 12% <SEP>
<tb> Methylstearat <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 3%
<tb> relative <SEP> Dichte <SEP> 0, <SEP> 94 <SEP> bis <SEP> 0, <SEP> 96 <SEP>
<tb> Hydroxylzahl <SEP> 140 <SEP> bis <SEP> 210
<tb> Jodzahl <SEP> 110 <SEP> bis <SEP> 20
<tb> Peroxidzahl <SEP> < <SEP> 4, <SEP> 0
<tb> Freies <SEP> Glycerol <SEP> < <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Verseifungszahl <SEP> ungefähr <SEP> 150 <SEP> bis <SEP> 185
<tb> Säurenwert <SEP> max.
<SEP> ungefähr <SEP> 2
<tb>
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Die lipophile Phase kann andererseits geeignete umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle umfassen, wie die, die erhalten werden, indem verschiedene natürliche Pflanzenöle (zum Beispiel Mais-
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oder Mischungen davon), mit Polyethylenglycolen, die ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 800 haben, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgesetzt werden. Diese Verfahren sind bekannt, und ein Beispiel wird in U. S. 3 288 824 A beschrieben. Umgeestertes ethoxyliertes Maisöl wird besonders bevorzugt.
Umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle sind bekannt und im Handel unter dem Handelsnamen LABRAFIL erhältlich (H. Fiedler, loc sit, Vol. 2, Seite 707). Beispiele sind LABRAFIL M 2125 CS (das von Maisöl erhalten wird und eine Säurezahl hat, die kleiner als ungefähr 2 ist, eine Verseifungszahl von 155 bis 175, einen HBL-Wert von 3 bis 4, und eine Jodzahl von 90 bis 110), und LABRAFIL M 1944 CS (das von Maisöl erhalten wird und eine Säurezahl von ungefähr 2 hat, eine Verseifungszahl von 145 bis 175, und eine Jodzahl von 60 bis 90).
LABRAFIL M 2130 CS (das ein Umesterungsprodukt eines C, 2-18-Glycerid- und Polyethylenglycol ist und das einen Schmelzpunkt von ungefähr 35 bis 400C hat, eine Säurezahl, die kleiner als ungefähr 2 ist, eine Verseifungszahl von 185 bis 200, und eine Jodzahl, die kleiner als ungefähr 3 ist) kann auch verwendet werden.
Das bevorzugte umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöl ist LABRAFIL M 2125 CS, das zum Beispiel bei Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Frankreich erhältlich ist.
Beispiele von geeigneten oberflächenaktiven Stoffen sind wie folgt : i) Reaktionsprodukte eines natürlichen oder hydrierten Rizinusöls und Ethylenoxid. Das natürli- che oder hydrierte Rizinusöl kann mit Ethylenoxid in einem Molverhältnis von ungefähr 1 : 35 bis ungefähr 1 : 60 umgesetzt werden, mit wahlweiser Entfernung der Polyethylenglycolkomponente von den Produkten. Es sind zahlreiche ähnliche oberflächenaktiven Stoffe im Handel erhältlich.
Die Polyethylenglycol-hydrierten Rizinusöle, die unter dem Handelsnamen CREMOPHOR erhältlich sind, sind besonders geeignet. Besonders geeignet sind CREMOPHOR RH 40, das eine Verseifungszahl von ungefähr 50 bis 60 hat, eine Säurezahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, einen Wassergehalt (Fischer), der kleiner als ungefähr 2% ist, eine nD60 von ungefähr 1, 453 bis
1, 457 und einen HLB-Wert von ungefähr 14 bis 16 ; und CREMOPHOR RH 60, das eine Ver- seifungszahl von ungefähr 40 bis 50 hat, eine Säurezahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, eine
Jodzahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, einen Wassergehalt (Fischer) von ungefähr 4, 5 bis
5, 5%, eine n von ungefähr 1, 453 bis 1, 457 und einen HLB-Wert von ungefähr 15 bis 17. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist CREMOPHOR RH40.
Polyethylenglycolrizi- nusöle, die unter dem Handelsnamen CREMOPHOR EL erhältlich sind, sind auch geeignet, wobei CREMOPHOR EL ein Molekulargewicht (durch Dampfosmometrie) von ungefähr 1630 hat, eine Verseifungszahl von ungefähr 65 bis 70, eine Säurezahl von ungefähr 2, eine Jodzahl von ungefähr 28 bis 32 und eine nD25 von ungefähr 1, 471. Ähnliche oder identische Produkte, die auch benutzt werden können, sind unter den Handelsnamen NIKKOL (z. B. NIKKOL HCO-
40 und NIKKOL HCO-60), MAPEG (z. B. MAPEG CO-40h), INCROCAS (z. B. INCROCAS 40), und TAGAT (z. B. TAGAT RH 40) erhältlich.
Diese oberflächenaktiven Stoffe werden weiter in
Fiedler loc. cit. beschrieben. ii) Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, zum Beispiel Mono- und Trilauryl-, -palmityl, -stearyl und -oleylester der Art, die im Handel unter dem Handelsnamen TWEEN (Fiedler, loc. cit. S. 1300-
1304) bekannt und erhältlich sind, einschliesslich der Produkte TWEEN
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(20) sorbitanmonolaurat],iii) Polyoxyethylenfettsäureester, zum Beispiel Polyoxyethylenstearinsäureester der Art, die im
Handel unter dem Handelsnamen MYRJ (Fiedler, loc. ciL 2, S. 834-835) bekannt und erhält- lich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist MYJR 52 mit einer D von ungefähr 1, 1, einem Schmelzpunkt von ungefähr 40 bis 44oC, einen HLB-Wert von ungefähr
16, 9, einen Säurewert von ungefähr 0 bis 1 und einer Verseifungszahl von ungefähr 25 bis 35. iv) Polyoxyethylen-Polyoxypropylencopolymere und-blockcopolymere, zum Beispiel der Art, die unter den Handelsnamen PLURONIC, EMKALYX und POLOXAMER (Fiedler, loc. ciL 2, S.
959) bekannt und erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist PLU-
RONIC F68, mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 520C und einem Molekulargewicht von un- gefähr 6800 bis 8975. Ein weiteres bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist POLOXAMER 188. v) Dioctylsulfosuccinat oder Di-[2-ethylhexyl]suceinat (Fiedler, loc. cit.. 1, S. 107-108). vi) Phospholipide, insbesonders Lecithine (Fiedler, loc. ciL 2, S. 943-944).
Geeignete Lecithine schliessen insbesondere Sojalecithin ein. vii) Propylenglycolmono- und -difettsäureester wie Propylenglycoldicaprylat (auch im Handel unter dem Handelsnamen MIGLYOL 840 bekannt und erhältlich), Propylenglycoldilaurat, Propy- lenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycollaurat, Propylenglycolricino- leat, Propylenglycolstearat und so weiter (Fiedler, loc. cit.. 2. S. 808-809).
Die Komponenten des Trägers können nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien, z. B. Polyethy- lenglycol, enthalten.
Der ausgewählte oberflächenaktive Stoff hat vorzugsweise einen HLB von wenigstens 10.
Der relative Anteil der hydrophilen Phasenkomponente (n), der lipophilen Phase und des oberflächenaktiven Stoffes liegen innerhalb des"Mikroemulsions"gebiets auf einem normalen dreiwegigen Diagramm. Die so erhaltenen Zusammensetzungen sind Mikroemulsionsvorkonzentrate mit hoher Stabilität, die nach der Zugabe von Wasser fähig sind, Mikroemulsionen zu liefern, die eine durchschnittliche Teilchengrösse von < 150 nm haben und die 24 Stunden stabil sind.
Die Mikroemulsionsvorkonzentratzusammensetzungen zeigen gute Stabilitätsmerkmale, wie durch normale Stabilitätsversuche gezeigt ist, zum Beispiel mit einer Lagerstabilität von bis zu drei Jahren und sogar länger.
Andererseits können die Komponenten ausgewählt werden, um ein Emulsionsvorkonzentrat zu liefern. Die Emulsionsvorkonzentratzusammensetzungen zeigen auch gute Stabilitatsmerkmale, wie durch normale Stabilitätsversuche gezeigt, z. B. eine Langdauerstabilität von bis zu drei Jahren und sogar länger.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch weitere Zugaben oder Bestandteile einschliessen, zum Beispiel Antioxidantien (wie Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT) und Tocopherol), und/oder Konservierungsmittel. Diese Zugaben oder Bestandteile können ungefähr 0, 05 bis 1 Gewichts% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch Süss-oder Aromastoffe in einer Menge von bis zu 2, 5 oder 5 Gewichts% einschliessen, beruhend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Das Antioxidans ist vorzugsweise a-Tocopherol (Vitamin E).
Die Zusammensetzung kann auch eine FK506-Verbindung umfassen. FK506 ist ein Makrolldimmunosuppressivum, das aus Streptomvces tsukubaensis Nr. 9993 hergestellt wird. Die Struktur von FK506 wird im Anhang des Merck Index als Punkt A5 angegeben. Es ist auch eine grosse Anzahl von verwandten Verbindungen bekannt, die die grundlegende Struktur und immunologi-
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in dem in Beispiel 3 beschriebenen Test 10 mg Rapamycin p. o. an Ratten verabreicht und die überraschend hohen Cmax-Werte zwischen 2670 und 3400 ng/ml werden von ELISA unter Benutzung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers aufgefunden.
Es wird auch gefunden, dass eine Emulsionsvorkonzentrat- und eine Mikroemulsionsvorkonzentrat-Zusammensetzung viel bessere pharmakokinetische Eigenschaften als ein normales Lösungsmittelsystem haben.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung des Emulsions- oder Mikroemul- sionsvorkonzentrats gemäss vorliegender Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Verabreichung zur Verfügung.
Pharmakokinetische Parameter, zum Beispiel Absorptions- und Blutspiegel werden auch überraschend leichter vorhersagbar, und Probleme der Verabreichung mit unberechenbarer Absorption können beseitigt oder verringert werden. Zusätzlich ist die pharmazeutische Zusammensetzung mit tensiden Materialien wirkungsvoll, zum Beispiel Gallensalzen, die Im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind. Das heisst, die pharmazeutische Zusammensetzung ist vollständig in wässrigen Systemen, die solche natürlichen Tenside umfassen, lösbar, und kann daher Mikroemulsionssysteme in situ liefern, die stabil sind und keine Fällung des aktiven Bestandteils oder andere Störung der feinen Teilchenstruktur zeigen.
Die Funktion der pharmazeutischen Zusammensetzung nach oraler Verabreichung bleibt im wesentlichen von der relativen Gegenwart oder Abwesenheit von Gallensalzen bei irgendeiner bestimmten Zeit oder für irgendeine bestimmte Person unabhängig und/oder unbeeinflusst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Einzeldosisbehaltnissen vor, zum Beispiel durch ihre Füllung in oral verabreichbare Kapseln. Die Kapseln können Weich- oder Hartgelatinekapseln sein. Wo die pharmazeutische Zusammensetzung eine Einzeidosisarzneiform hat, wird jedes Einzeldosis geeigneterweise zwischen 10 und 100 mg Rapamycin betragen, mehr bevorzugt zwischen 10 und 50 mg ; zum Beispiel 15,20, 25 oder 50 mg Rapamycin. Solche Einzeldosisbehältnisse sind für die Verabreichung von 1 bis 5 mal täglich geeignet, je nach dem bestimmten Therapiezweck, der Therapiephase und dergleichen.
Wenn es erwünscht ist, kann die pharmazeutische Zusammensetzung aber in Form von Getränkekonzentraten sein, und Wasser oder irgendein anderes wässriges System einschliessen, um Mikroemulsionssysteme zu liefern, die zum Trinken geeignet sind.
Der Nutzen der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in normalen klinischen Tests zum Beispiel durch Beobachtung der Dosis f Blutspiegelkurve von Verbindungen der Rapamycinklasse ; bestimmt werden. So werden zum Beispiel Dosierungen im Bereich von 2, 5 mg bis 1000 mg von Verbindungen der Rapamycinklasse pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 Kilogramm, und in normalen Tiermodellen verwendet. Die von den Zusammensetzungen gelieferte erhöhte Bioverfügbarkeit einer Verbindung der Rapamycinklasse kann in Tierversuchen und in klinischen Versuchen beobachtet werden. Wenn eine FK506-Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung eingeschlossen ist, kann diese Nützlichkeit auch bei normalen klinischen Tests und Tiermodellen beobachtet werden.
Die Rapamycindosierungen, die in klinischen Tests verwendet werden sollen, sind wie oben angegeben ; während diejenigen für eine FK 506-Verbindung 2. 5 mg bis 1000 mg pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 kg sein können.
Die optimale Dosierung von Rapamycin, und gegebenenfalls FK506-Derivaten, die einem bestimmten Patienten verabreicht werden soll, muss von dem behandelnden Arzt sorgfältig als individuelle Reaktion zum Metabolismus des Rapamycins bedacht werden. Es kann ratsam sein, die Blutserumspiegel der Rapamycinverbindung durch Radioimmunoassay, Assay von monoklonalen Antikörpern oder andere geeigneten konventionelle Mittel zu überwachen. Die Rapamycindosen liegen im Allgemeinen bei 2, 5 mg bis 1000 mg pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 kg, vorzugsweise 25 mg bis 500 mg, wobei die optimale Dosierung 50 bis 100 mg pro Tag ist. Befriedigende Ergebnisse werden durch Verabreichung von ungefähr 75 mg pro Tag ereicht, zum Beispiel in der Form von zwei Kapseln, wobei die eine 50 mg enthält, und die andere 25 mg enthält ; oder 3 Kapseln, die je 25 mg enthalten.
Wenn eine FK506-Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung eingeschlossen ist, kann die FK-506-Dosis 2, 5 mg bis 1000 mg pro Tag sein, vorzugsweise 10 mg bis 250 mg.
Rapamycinverbindungen sind besonders nützlich für die folgenden Zustände : a) Behandlung und Verhinderung von Organtransplantatabstossung zum Beispiel für die Behand- lung der Empfänger von Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Leber-, Nieren-,
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Pankreas-, Haut- oder Corneatransplantaten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind auch für die Verhinderung von Transplantat-gegen-Empfänger-Erkrankung angezeigt, was manchmal nach Knochen markstransplantationen stattfindet.
b) Behandlung und Verhinderung von Autoimmunerkrankungen und von entzündlichen Zustän- den, besonders entzündlichen Zuständen mit einer Ätioiogie, die eine Autoimmun-komponente wie Arthritis miteinschliesst (zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und rheumatische Erkrankungen. Spezifische Autoimmunerkrankun- gen, für die die pharmazeutischen Zusammensetzungen benutzt werden können, schliessen autoimmune hämatologische Erkrankungen ein (einschliesslich z.
B. hämatologische Anämie, aplastische Anämie, Anämie roter Blutzellen und idiopathische Thrombocytopenia), system- scher Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodoma, Wegener Granulomatosis, Dermato- myositis, chronische aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankungen (einschliesslich z.
B. ulcerati- ve Colitis und Crohn's Erkrankung), endokrine Ophthalmopathie, Greaves Erkrankung, Sarcoi- dosis, Multiple Sklerose, primäre biliäre Zirrhose, jugendlicher Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (vordere und hintere), Keratoconjunctivitis sicca und vernale Keratoconjunctivitis, in- terstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis, Glomerulonephritis (mit und ohne nephroti- schem Syndrom, z.
B. einschliesslich idiopathischem nephrotischem Syndrom oder Minimal-
Change-Nephropathie und jugendliche Dermatomyositis. c) Behandlung und Verhinderung von Asthma. d) Behandlung von Multi-Drug Resistance (MDR = Unempfindlichkeit gegenüber einer Vielzahl von Arzneimitteln.) Rapamycinverbindungen unterdrücken P-Glucoproteine (Pgp), die Mem- brantransportmolekole sind, die bei MDR eine Rolle spielen. MDR ist besonders problematisch bei Krebspatienten und AIDS-Patienten, die nicht auf konventionelle Chemotherapie reagieren, da die Medikation von Pgp aus den Zellen gepumpt wird. Daher sind pharmazeutischen Ver- bindungen, die die Wirksamkeit von anderen chemotherapeutischen Mitteln, die zur der Be- handlung und Kontrolle von Zuständen, die gegen viele Arzneimittel resistent sind, wie Krebs, oder AIDS, heben, nützlich.
Da die Rapamycinverbindungen auch antitumorate und antifungale Wirkung zeigen können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen auch als antitumorale und antifungale Mittel eingesetzt werden.
In einem weiteren Gesichtspunkt liefert die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst, (1) eine hydrophile Phase ; (2) eine lipophile Phase ; und (3) einen oberflächenaktiven Stoff zu mischen, und Rapamycin, und gegebenenfalls eine FK-506-Verbindung, zuzugeben. Wenn erwünscht, kann die Zusammensetzung in Einzeldosisbehältnissen formuliert werden ; zum Beispiel durch Füllen der Zusammensetzung in Gelatinekapseln.
Es können wahlweise weitere Komponenten oder Zugaben, insbesondere eine Komponente der hydrophilen Phase, zum Beispiel Ethanol, mit Komponenten (1), (2) und (3) vermischt werden, mit oder nach Zugabe von Rapamycin, und gegebenenfalls einer FK-506-Verbindung.
Die Zusammensetzung kann mit genug Wasser oder einer ausreichenden Menge eines wässrigen Lösungsmittels kombiniert werden, sodass eine Mikroemulsion erhalten wird.
Die folgenden Beispiele stellen Zusammensetzungen in Einzeldosisbehältnissen dar, bei Verab-reichung von 1 bis 5 Einheitsdosierungen/Tag geeignet sind, zum Beispiel Transplantatabstossung zu verhindern oder Autoimmunerkrankungen zu behandeln
BEISPIEL 1 : Raffiniertes, mit Glycerol umgeestertes Maisöl wird wie folgt zubereitet :
Mit Glycerol umgeestertes Maisöl das im Wesentlichen glycerolfrei ist, wird langsam auf eine Temperatur von +20 C abgekühlt, und bei dieser Temperatur für eine Nacht aufbewahrt. Das Maisöl wird bei einer Beschleunigung von 12000 G und einer Strömungsrate von 103 kg/h in einer kontinuierlichen Strömungszentrifuge zentrifugiert, um eine flüssige Phase (62 kg/h) und eine ein Sediment enthaltende Phase (41 kg/h) zu ergeben.
Die flüssige Phase wird langsam auf +8 C abgekühlt und bei dieser Temperatur für eine Nacht aufbewahrt. Die flüssige Phase wird dann bei einer Beschleunigung von 12000 G und einer Strömungsrate von 112 kg/h zentrifugiert, um eine flüssige Phase (76, 2 kg/h) und eine ein Sediment enthaltende Phase (35, 8 kg/h) zu ergeben. Die
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flüssige Phase ist "raffiniertes, Glycerol-umgeestertes-Maisöl". Andererseits kann ein verbessertes Produkt erhalten werden, indem die Zentrifugierung in drei Schritten bewirkt wird, z. B. bei +20 C, +10 Cund+5 C.
Das Verfahren ist durch eine geringe Prozentsatzverringerung der Monoglyceridkomponente in dem raffinierten mit Glycerol umgeesterten Maisöl, verglichen mit dem Ausgangsmaterial (z. B.
35, 6%, verglichen mit 38, 3%), gekennzeichnet.
BEISPIEL 2 :
Das wie in Beispiel 1 beschriebene erhaltene raffinierte mit Glycerol umgeesterte Maisöl wird bei der Zubereitung der folgenden oralen Einzeldosiseinheit verwendet :
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<tb>
<tb> KOMPONENTE <SEP> MENGE <SEP> (mg/Kapsel)
<tb> Rapamycin <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 1) <SEP> Ethanol <SEP> 75, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2) <SEP> 1, <SEP> 2-Propylenglycol <SEP> 81, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 3) <SEP> raffiniertes <SEP> Öl <SEP> 121, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4) <SEP> Cremophor <SEP> RH40 <SEP> 202, <SEP> 5
<tb> Total <SEP> 500, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Das Rapamycin wird in (1) unter Rühren bei Zimmertemperatur suspendiert, und (2), (3) und (4) wird während des Rührens der erhaltenen Lösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Grösse 0 gefüllt und unter Verwendung des Quasi-Seal-Verfahrens abgedichtet.
BEISPIEL 3 : Pharmokinetik
Es werden zwei wie in Beispiel 2 zubereitete Formulierungen verwendet :
EMI9.2
<tb>
<tb> Formulierung <SEP> Komponente <SEP> Menge <SEP> % <SEP>
<tb> A <SEP> Tween <SEP> 80 <SEP> 41, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Maisine <SEP> 24, <SEP> 9% <SEP>
<tb> Propylenglycol <SEP> 16, <SEP> 6% <SEP>
<tb> Ethanol <SEP> 15, <SEP> 0% <SEP>
<tb> Rapamycin <SEP> 2, <SEP> 0% <SEP>
<tb> B <SEP> Cremophor <SEP> RH40 <SEP> 41, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Maisine <SEP> 24, <SEP> 9% <SEP>
<tb> Propylenglycol <SEP> 16, <SEP> 6% <SEP>
<tb> Ethanol <SEP> 15, <SEP> 0% <SEP>
<tb> Rapamycin <SEP> 2, <SEP> 0% <SEP>
<tb>
EMI9.3
konzentrat. 6 männliche Wistarratten mit einem mittleren Körpergewicht von 300 g werden je Formulierung eingesetzt. Einen Tag vor der Behandlung wird den Ratten das Futter entzogen, aber es wird den Ratten freier Zugang zu Wasser gestattet.
Die Ratten werden dann durch intraperitoneale Einspritzung von 2 x 1 ml 20% Urethan betäubt, und es wird ein permanenter Katheter in die rechte Vena jugulars eingeschoben, um die Blutabnahme zu gestatten. 500 mllTier der Formulierung wird durch eine Magensonde 20 Stunden nach der Operation verabreicht. Es wird eine Gesamtdosis von 10 mg des Arzneimittels pro Tier verabreicht. Es werden Blutproben in einer Grösse von 0, 7 ml von dem jugularen Katheter von jedem Tier 15 Minuten vor der Arzneimittelverabreichung und dann 0, 17, 0, 5, 1, 1, 5, 2,3, 5 und 8 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung abgenommen.
Die Proben werden in heparinisierten Röhren abgenommen und durch ELISA unter
<Desc/Clms Page number 10>
Benutzung von Mikrotitrierplatten, die mit spezifischen Antikörpern aus Rapamycin beschichtet sind, analysiert. Die Tiere werden sofort nach der Abnahme der letzten Blutprobe getötet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
EMI10.1
<tb>
<tb>
Für <SEP> AUC <SEP> (0-8 <SEP> Std) <SEP> CV <SEP> C <SEP> CV <SEP> tmax <SEP> CV <SEP>
<tb> m <SEP> [ng. <SEP> h/m <SEP> !] <SEP> t% <SEP> I <SEP> [ng/m <SEP> !] <SEP> [%] <SEP> [Std] <SEP> [%] <SEP>
<tb> A <SEP> 11951 <SEP> 44 <SEP> 2671 <SEP> 42 <SEP> 3,8 <SEP> 29*
<tb> B <SEP> 13826 <SEP> 13 <SEP> 3405 <SEP> 30 <SEP> 4,0 <SEP> 35+
<tb>
*) n = 5 +) n = 2 wegen Schwierigkeiten bei der Blutabnahme
Die Ergebnisse zeigen an, dass Rapamycin gut absorbiert wird.
BEISPIEL 4 : Vergleich
Formulierungen A und B werden mit einer Formulierung verglichen, die 38, 6% Maisöl, 41, 6% Labrafil M21/25C, 17, 8% Ethanol und 2% Rapamycin (Formulierung C) umfasst. Es wird dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3 angewendet, ausser dass die Tiere je eine Gesamtdosierung von 0, 5 mg der Formulierung erhalten.
Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gegeben :
EMI10.2
<tb>
<tb> Für <SEP> AUC(0-8 <SEP> Std) <SEP> CV <SEP> Cmax <SEP> CV <SEP> tmax <SEP> CV
<tb> m <SEP> [ng. <SEP> h/ml] <SEP> [%] <SEP> [ng/ml] <SEP> t%] <SEP> [Std] <SEP> [%] <SEP>
<tb> A <SEP> 105, <SEP> 8 <SEP> 28 <SEP> 31, <SEP> 22 <SEP> 35 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 51* <SEP>
<tb> B <SEP> 96, <SEP> 6 <SEP> 32 <SEP> 36, <SEP> 13 <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 30
<tb> C <SEP> 36,2 <SEP> 31 <SEP> 7,83 <SEP> 27 <SEP> 3,0 <SEP> 78
<tb>
*) n = 4
Die Ergebnisse zeigen an, dass die Formulierungen A und B viel bessere pharmakokinetische Eigenschaften liefern als die Formulierung C.