JP3420897B2

JP3420897B2 - 医薬組成物

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Publication number: JP3420897B2
Application number: JP24170596A
Authority: JP
Inventors: ビルギット・ハウアー; アルミン・マインツェル; ウルリッヒ・ポザンスキー; ジャッキー・フォンデルシェール
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1991-06-27
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 2003-06-30
Anticipated expiration: 2018-06-30
Also published as: DE4219526A1; RU2143919C1; EP0539319A2; FI961513A0; CZ281790B6; FR2685706B1; PT539319E; NO922506D0; HU216792B; CY1906A; HUT62201A; NO964382D0; JPH05186365A; FR2678169B1; CN1077798C; DE4244930C2; IL118546A; LU88138A1; TW267943B; GB2257359A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規製剤、特に有
効成分がシクロスポリン類(cyclosporins)の環状ポリ−
Ｎ−メチル化ウンデカペプチドから選択される１種また
はそれ以上の構成員を含む新規製剤に関するものであ
る。例えばイギリス国特許公開第２２２２７７０Ａ号お
よび同第２２２８１９８Ａ号並びに世界各国に対する均
等内容出願参照。

【０００２】

【従来の技術】前記イギリス国特許公開で検討されてい
る通り、シクロスポリン類は、特に薬剤生物学的利用能
および患者の用量応答における変化性の問題を含め、特
に投与全般および製剤に関する非常に特異的な問題点を
呈する。これらおよび関連した問題点を解決するため、
イギリス国特許公開第２２２２７７０Ａ号では、有効成
分としてシクロスポリンを含み、特にマイクロエマルジ
ョンまたはマイクロエマルジョン前濃縮物の形態をとる
製剤が開示されている。それらの組成物は、典型的には
１)親水相、２)親油相および３)界面活性剤を含む。具
体的には、上記親水相成分は、トランスクトールおよび
グリコフロールという商標名で市販されている公知生成
物並びに１,２−プロピレングリコールである。好まし
い親油相成分は、例えばミグリオール、キャプテック
ス、ミリトール、キャンプル、キャプテックス、ネオビ
ーおよびマゾールという商標名で市販されている公知中
鎖脂肪酸トリグリセリドであり、ミグリオール８１２が
最も好ましい。適当な界面活性成分には、特に天然また
は硬化植物油およびエチレングリコールの反応生成物、
例えばクレモフォーおよびニッコールという商標名で市
販されている公知生成物があり、クレモフォーＲＨ４０
およびニッコールＨＣＯ−４０製品が特に好ましいもの
として示されている。イギリス国特許公開第２２２８１
９８Ａ号は、シクロスポリン投与に関する問題点を解決
するための代替的手段を提案している。具体的には、そ
れは、油状成分が、トリグリセリドおよび(i)グリセリ
ン部分エステルまたは(ii)１,２−プロピレングリコー
ル完全または部分エステルまたは(iii)ソルビトール完
全または部分エステルの組み合わせを含む油基剤の製剤
を開示している。マイシンという商標名で市販されてい
る公知製品は、適当なトリ−および部分グリセリド成分
として提案されている。開示されている組成物は、さら
に界面活性成分、例えばクレモフォーＲＨ４０を含む
が、親水性成分、例えばエタノールを全く含まないのが
好ましい。記載および例証されている組成物は、それら
の成分を含まない。

【０００３】

【発明の記載】本発明によると、驚くべきことに、特に
興味深い生物学的利用能特性を有し、対象間および対象
内における生物学的利用能パラメーターの変化性が低
い、特に安定したシクロスポリン製剤が得られることが
見出された。それらの組成物は新規であり、本発明は、
その最も広い態様において、１)１,２−プロピレングリコール、２)混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、および３)親水性界面活性剤を含む担体媒質中に有効成分としてシクロスポリンを含
む医薬組成物を提供する。

【０００４】特許請求の範囲を含む本明細書で使用され
ている「医薬組成物」という語は、個々の構成要素または
成分が、それら自体医薬的に許容し得るものである、例
えば経口投与が予測される場合、経口適用に好適または
許容し得るものである組成物を定義するものとして理解
される。本発明で適用されるシクロスポリン類は、技術
文献に記載され、知られている通り、例えば免疫抑制
剤、抗寄生虫剤および多重薬剤耐性除去用薬剤としての
医薬用途を有するシクロスポリン(cyclosporin)類のい
ずれかであり、特にシクロスポリンＡ(「シクロスポリ
ン」(Ｃiclosporin)としても知られており、以後Ciclosp
orinすなわちcyclosporin Aをこの名称で示す)、シクロ
スポリンＧ、[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−(Ｄ)Ｓer]
⁸−「シクロスポリン」(Ｃiclosporin)および[３'−デス
ヒドロキシ−３'−ケト−ＭeＢmt]¹−[Ｖal]²−「シクロ
スポリン」(Ｃiclosporin)がある。

【０００５】本発明組成物中における成分(２)は、好ま
しくはＣ₁₂-₂₀脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセ
リド、特にＣ₁₆-₁₈脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グ
リセリドから成る混合物を含む。前記モノ−、ジ−およ
びトリ−グリセリド混合物の脂肪酸成分は、飽和および
不飽和の両脂肪酸残基を含み得る。しかしながら、好ま
しくは、それらは、不飽和脂肪酸残基、特にＣ₁₈不飽和
脂肪酸残基、例えばリノレン酸、リノール酸およびオレ
イン酸残基により優勢的に構成され得る。好適には、成
分(２)は、重量にして少なくとも６０％、好ましくは少
なくとも７５％、さらに好ましくは８５％またはそれ以
上の率でＣ₁₈不飽和脂肪酸、例えばリノレン酸、リノー
ル酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセ
リド類を含む。好適には、それらは、重量にして２０％
未満、例えば約１５％または１０％またはそれ未満の率
で飽和脂肪酸、例えばパルミチン酸およびステアリン酸
モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類を含む。本発明
組成物中における成分(２)は、好ましくは優勢的にモノ
−、ジ−グリセリドにより構成され、例えば成分(２)の
総重量に対し、重量にして少なくとも５０％、さらに好
ましくは少なくとも７０％、例えば７５％、８０％、８
５％またはそれ以上の率でモノ−およびジ−グリセリド
を含む。本発明組成物中における成分(２)は、成分(２)
の総重量に対し、好適には約２５〜約５０％、好ましく
は約３０〜約４０％、例えば３５〜４０％の率でモノグ
リセリドを含む。本発明組成物中における成分(２)は、
成分(２)の総重量に対し、好適には約３０〜約６０％、
好ましくは約４０〜約５５％、例えば約４８〜５０％の
率でジグリセリドを含む。

【０００６】本発明組成物中における成分(２)は、重量
にして好適には少なくとも５％、例えば約７.５〜約１
５％、例えば９〜１２％の率でトリグリセリドを含む。
本発明組成物中における成分(２)は、個々のモノ−、ジ
−またはトリ−グリセリドを適当な相対比率で混合する
ことにより製造され得る。しかしながら、好都合には、
それらは、植物油、例えばへん桃油、グラウンドナッツ
油、オリーブ油、桃油、パーム油または好ましくはとう
もろこし油、ヒマワリ油またはベニバナ油、最も好まし
くはとうもろこし油とグリセリンとのエステル交換生成
物を含む。それらのエステル交換生成物は、一般に例え
ばステンレス鋼反応容器中、連続的に振り混ぜながら不
活性雰囲気中適当な触媒の存在下、高温で選ばれた植物
油をグリセリンと加熱して、エステル交換またはグリセ
リン分解させることにより得られる。モノ−、ジ−およ
びトリ−グリセリド成分に加えて、それらのエステル交
換生成物はまた、一般に少量の遊離グリセリンを含む。
本発明組成物で使用される成分(２)に存在する遊離グリ
セリンの量は、遊離グリセリン＋モノ−、ジ−およびト
リ−グリセリドの合計重量に対し、重量にして好ましく
は１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好まし
くは約１または２％である。ゼラチン軟カプセルを製造
する場合、好ましくはグリセリンは、ある程度まで例え
ば蒸留(実質的にグリセリン不含有のバッチを得る)によ
って最初に除去される。すなわち、本発明組成物で使用
される特に好適な成分(２)は、成分(２)の総重量に基づ
いた重量により示された量で下記成分: モノグリセリド:２５または３０〜５０％、特に３０〜
４０％、ジグリセリド:３０または４０〜６０％、特に４０〜５
５％、例４５〜５５％、モノ−＋ジ−グリセリド:＞７５％、特に＞８０％、
例、約８５％、トリ−グリセリド:少なくとも５％、遊離グリセリン:＜５％、好ましくは＜２％または＜１
％を含む。

【０００７】本発明組成物で使用される特に適当な成分
(２)は、例えばマイシン(Maisine)という商標名で市販
されているとうもろこし油およびグリセリンのエステル
交換生成物である。それらの生成物は、少量のパルミチ
ン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリ
セリドと一緒にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ
−およびトリ−グリセリドにより優勢的に構成されてい
る(とうもろこし油自体は、約５６重量％のリノール
酸、３０重量％のオレイン酸、約１０重量％のパルミチ
ン酸および約３重量％のステアリン酸成分により構成さ
れる)。マイシン[(フランス国)セデックス、６９８０４
サンプリースト、ピー・オー・ボックス６０３、ヒェマ
ン・ド・ジュナ３６のエタブリッスマン・ガテュフォッ
セ社から市販されている]に関する物理特性は、大体の
組成：遊離グリセリン−最大１０％(典型的には３.９−４.９
％または「実質的にグリセリン不含有」のバッチで、約
０.２％)、モノ−グリセリド−約３５％(典型的には３０−４０％
または「実質的にグリセリン不含有」のバッチで、例えば
３２−３６％、例えば約３６％)、ジ−グリセリド−約５０％(または「実質的にグリセリン
不含有」のバッチで、約４６−４８％)、トリ−グリセリド−約１０％(または「実質的にグリセリ
ン不含有」のバッチで、約１２−１５％)、遊離オレイン酸含有率−約１％である。マイシンに関するさらに別の物理特性は、酸価
＝最大約２、ヨウ素価＝約８５−１０５、鹸化価＝約１
５０−１７５である(フィードラー「レキシコン・デル・
ヒルフストッフェ」(Ｌexikon der Ｈilfsstoffe)、第３
改訂および拡充版(１９８９)、第２巻、７６８頁)。マ
イシンの脂肪酸含有率は、典型的にはパルミチン酸−約
１１％、ステアリン酸−約２.５％、オレイン酸−約２
９％、リノール酸−約５６％、その他−約１.５％であ
る。

【０００８】特に好ましくは、例えば試料を例えば２な
いし８℃で２４時間冷蔵庫中で保管した後、成分(２)、
例えばグリセリンエステル交換とうもろこし油は透明で
あり、試料を冷蔵庫から出した１時間後試料は室温で透
明である。好ましくは成分(２)は、低い飽和脂肪酸含有
率を有する。これらの必要条件を満たす成分(２)は例え
ば市販製品から得られ、例えば当業界で公知の分離技
術、例えば分離技術、例えば遠心分離と連結させた凍結
処理を施すことによって飽和脂肪酸成分を除去／不飽和
脂肪酸成分含有率を向上させる方法によりそこから得ら
れる。典型的には、合計飽和脂肪酸成分含有率は、成分
(２)の総重量に基づいた重量にして＜１５％、例えば＜
１０％または＜５％である。成分(２)のモノ−グリセリ
ド・フラクションにおける飽和脂肪酸成分含有率の減少
は、分離技術後に観察され得る。すなわち、成分(２)
は、好ましくは出発物質の場合よりも少量の飽和脂肪酸
(例、パルミチン酸およびステアリン酸)および比較的大
量の不飽和脂肪酸(例、オレイン酸およびリノール酸)を
含有する。この発明の好ましい実施態様によると、典型
的な好ましい成分(２)は、成分(２)の総重量に基づく重
量にして３２−３６％のモノ-グリセリド、４５−５５
％のジ-グリセリドおよび１２−２０％のトリ-グリセリ
ドを含み得る。

【０００９】さらに好ましい特徴には下記のものがあ
る。クロマトグラフィーによりメチルエステルとして測
定された脂肪酸含有率メチルリノレエート５３−６３％メチルオレエート２４−３４％メチルリノレナート０−３％メチルアラケート０−３％メチルパルミテート６−１２％メチルステアレート１−３％相対密度０.９４−０.９６水酸基値１４０−２１０ヨウ素値１１０−１２０ペルオキシド値＜４.０遊離グリセリン＜１.０酸値最大約２鹸化数約１５０−１８５上記で概説された特徴に従う成分(２)を、以後「精製グ
リセリン-エステル交換とうもろこし油」と称す。好まし
い実施態様に従い新たに調製された成分(２)は、透明な
外観を呈し、２０日を越える期間２０℃−２５℃の貯蔵
温度で透明なままである。「精製グリセリン-エステル交
換とうもろこし油」は、特にこの発明の組成物の製造に
対して提案されたものである。またそれらは、他の有効
成分の可溶化用途を有し、長期間安定した状態、例えば
透明な状態を維持するという利点を有し得る。それらは
本発明のさらに別の態様を構成する。従って、本発明
は、別の態様において、リノール酸およびオレイン酸モ
ノ-、ジ-およびトリ-グリセリド含有率が全部で組成物
全体の８５％またはそれ以上となるようにモノ-、ジ-お
よびトリ-グリセリドの不飽和脂肪酸成分含有率を高め
るべく処理されたリノール酸およびオレイン酸モノ-、
ジ-およびトリ-グリセリドを優勢的に含む、とうもろこ
し油およびグリセリンのエステル交換生成物を提供す
る。

【００１０】本発明組成物中の成分(３)は、好ましくは
少なくとも１０のＨＬＢを有する。本発明組成物中の適
当な成分(３)の例は、下記のものである。３.１天然または硬化ひまし油およびエチレンオキシ
ドの反応生成物。それらの生成物は、公知方法で、例え
ばドイツ国公告公報１１８２３８８および１５１８８１
９で開示された方法に従い、例えば天然または硬化ひま
し油とエチレンオキシドを例えば約１:３５〜約１:６０
のモル比で反応させると共に、所望により生成物からポ
リエチレングリコール成分を除去することにより得られ
る。特に適当なのは、クレモフォーという商標名で市販
されている様々な界面活性剤である。特に適当なのは、
約５０−６０の鹸化価、酸価＜１、ヨウ素価＜１、含水
率(フィッシャー)＜２％、約１４５３−１４５７のn
(Ｄ)⁶⁰および約１４−１６のＨＬＢを有するクレモフォ
ーＲＨ４０、約４０−５０の鹸化価、酸価＜１、ヨウ素
価＜１、含水率(フィッシャー)４.５−５.５％、および
約１４５３−１４５７のn(Ｄ)²⁵および約１５−１７の
ＨＬＢを有するクレモフォーＲＨ６０、および約１６３
０の分子量(蒸気浸透圧測定法による)、約６５−７０の
鹸化価、約２の酸価、約２８−３２のヨウ素価および約
１４７１のn(Ｄ)²⁵を有するクレモフォーＥＬといった
製品である(フィードラー、「レキシコン・デル・ヒルフ
ストッフェ」(Ｌexikon der Ｈilfstoffe)、第３改訂
および拡充版(１９８９)、第１巻、３２６頁参照)。ま
た、このカテゴリーでの使用に適当なのは、ニッコール
(例、ニッコールＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０)、エ
ムルジン(例、エムルジンＲＯ４０)、マペグ(例、マペ
グＣＯ−４０h)およびインクロカス(例、インクロカス
４０)という商標名で市販されている様々な界面活性剤
である(フィードラー参照)。前記製品ニッコールＨＣＯ
−６０は、次の特性を呈する硬化ひまし油およびエチレ
ンオキシドの反応生成物である:酸価約０.３、約４７.
４の鹸化価、約４２.５の水酸基価。約４.６のpＨ(５
％)、カラーＡＰＨＡ＝約４０、mp＝約３６.０℃、凍結
点＝約３２.４℃、Ｈ₂Ｏ含有率(％、ＫＦ)＝０.０３。

【００１１】３.２ポリオキシエチレン−ソルビタン
−脂肪酸エステル類、例、モノ−およびトリ−ラウリ
ル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、
例えばトウィーンという商標名で市販されている公知タ
イプのもの(フィードラー、前出、１３００−１３０４
頁参照)。例えば下記のトウィーン製品がある。２０[ポ
リオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート]、
２１[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレー
ト]、４０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパ
ルミテート]、６０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタ
ンモノステアレート]、６５[ポリオキシエチレン(２０)
ソルビタントリステアレート]、８０[ポリオキシエチレ
ン(２０)ソルビタンモノオレエート]、８１[ポリオキシ
エチレン(５)ソルビタンモノオレエート]、８５[ポリオ
キシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート]。本発
明組成物で使用されるこの種類に属する特に好ましい製
品は、上記製品トウィーン４０およびトウィーン８０で
ある。

【００１２】３.３ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル類、例えばミルジという商標名で市販されている公知
タイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル類
(フィードラー、前出、２、８３４−８３５頁参照)。本
発明組成物で使用されるこの種類の特に好ましい製品
は、Ｄ²⁵＝約１.１、mp＝約４０−４４℃、ＨＬＢ値＝
約１６.９、酸価＝約０−１および鹸化価＝約２５−３
５を有するミルジ５２製品である。３.４ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコ
ポリマーおよびブロックコポリマー類、例えばプルロニ
ック、エンカリックスおよびポロキサマーという商標名
で市販されている公知タイプのもの(フィードラー、前
出、２、９５９頁参照)。本発明組成物で使用されるこ
の種類の特に好ましい製品は、mp＝約５２℃および約６
８００−８９７５の分子量を有するプルロニックＦ６８
製品である。本発明組成物で使用されるこの種類のさら
に別の好ましい製品は、ポロキサマー１８８製品であ
る。３.５ジオクチルスルホスクシネートまたはジ−[２−
エチルヘキシル]−スクシネート(フィードラー、前出、
１、１０７−１０８頁参照)。３.６燐脂質、特にレシチン類(フィードラー、前出、
２、９４３−９４４頁参照)。本発明組成物での使用に
適したレシチンには、特に大豆レシチンがある。３.７プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸
エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート
(ミグリオール８４０という商標名でも知られ、市販さ
れている)、プロピレングリコールジラウレート、プロ
ピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレン
グリコールイソステアレート、プロピレングリコールラ
ウレート、プロピレングリコールリシノレエート、プロ
ピレングリコールステアレートなど(フィードラー、前
出、２、８０８−８０９頁参照)。３.８ラウリル硫酸ナトリウム。本発明に関する用途の場合、上記(３.１)項に記載され
た成分が最も好ましい。

【００１３】成分(１)、(２)および(３)は、好ましくは
組成物が「マイクロ−エマルジョン前濃縮物」である、す
なわちイギリス国特許公開第２２２２７７０Ａ号１１〜
１２頁に記載されたマイクロ−エマルジョン前濃縮系の
特性を有するような相対比率で本発明組成物中に存在す
る(前記系を定義するため、前記特許の内容を引用して
説明の一部とする)。すなわち、本発明組成物は、好ま
しくは特にo／w(水中油)マイクロエマルジョンを与える
タイプに属する「マイクロエマルジョン前濃縮物」であ
る。また本発明は、(４)水と一緒に成分(１)、(２)およ
び(３)を含み、マイクロエマルジョンである組成物を包
含するものとして理解される。イギリス国特許公開第２
２２２７７０Ａ号で指摘されている通り、マイクロエマ
ルジョン前濃縮系の親水相、すなわち本発明組成物にお
ける成分(１)は、親水相成分として１種またはそれ以上
の追加成分、例えば低級(例、Ｃ₁-₅)アルカノール類、
特にエタノールを含み得る。それらの成分は、一般に成
分(１)を部分的に置き換えた形で存在する。本発明組成
物におけるエタノールの使用が必須ではない場合、例え
ば貯蔵特性を改善する手段として、特にカプセル封入後
のシクロスポリン沈澱の危険性を低減化するために、組
成物をゼラチン軟カプセル封入形態で製造すると特に有
利であることが見出された。すなわち、貯蔵寿命安定性
は、親水相の追加成分として低級アルカノールを使用す
ることにより延長され得る。好適には、親水相成分、す
なわち成分(１)、１,２−プロピレングリコール、また
は成分(１)＋親水相共成分(複数もあり得る)、例えばエ
タノールは、本発明組成物中、親水相成分(複数もあり
得る)＋成分(２)および(３)の総重量に基づいた重量に
して１.０または２.５〜５０％、好ましくは５〜４０
％、さらに好ましくは１０〜３５％、例えば１５％より
大、例えば約２０〜約３０％の量で存在する。

【００１４】親水相共成分を使用する場合、共成分、例
えばエタノールは、組成物の総重量に基づいた重量にし
て好適には約２０％以下、好ましくは約１０または１５
％以下、例えば約５〜１０または１５％の量で存在す
る。すなわち、前記共成分は、親水相成分(例、１,２−
プロピレングリコール＋エタノール)の総重量に基づい
た重量にして好適には約２５〜７５％の量で存在し、さ
らに好ましくは、それは５０％未満、例えば２５〜５０
％、例えば約３０、４０または５０％の量で存在する。
好適には、成分(２)は、本発明組成物中、親水相成分
(複数もあり得る)＋成分(２)および(３)の総重量に基づ
いて５〜６５％、好ましくは１５〜４５％、さらに好ま
しくは２０〜４０％、例えば約２５〜約３５％の量で存
在する。好適には、成分(３)は、本発明組成物中、親水
相成分(複数もあり得る)＋成分(２)および(３)の総重量
に基づいて２５〜７５％、好ましくは３０〜６０％、例
えば約５５または６０％の量で存在する。好適には、本
発明組成物は、組成物の総重量に基づいた重量にして約
１または２〜３０％、好ましくは５〜２０または２５
％、さらに好ましくは７.５〜１５％、例えば約１０％
の比率でシクロスポリンを含有する。

【００１５】添付の図１は、１０重量％の比率でシクロ
スポリン(例、「シクロスポリン(Ｃiclosporin)」)を含む
本発明組成物中における、親水相成分、すなわち１,２
−プロピレングリコール、成分(２)、例えば「精製グリ
セリン−エステル交換とうもろこし油」、および成分
(３)、例えばクレモフォーＲＨ４０の相対濃度に関する
３方向プロットを表す。担体成分の相対濃度は、０から
１００％まで矢印で示された方向で増加する。本発明組
成物の場合、親水相成分(複数もあり得る)、成分(２)お
よび成分(３)の相対比率は、好適にはシェード(縦線)領
域Ｘ内に存在する。そのように規定された組成物は、安
定性が高く、水を加えると１５００オングストロームよ
り小さい平均粒子サイズを有するマイクロエマルジョン
を提供し得、２４時間より長い期間にわたって安定した
状態のマイクロエマルジョン前濃縮物である。反対に、
領域Ａ、ＢおよびＣにおける組成物は、各々(Ａ)変色、
(Ｂ)相分離および(Ｃ)混濁し易い水性系を与える。従っ
て、図１の線Ｘにより画定された相対比率で親水相成分
(複数もあり得る)および成分(２)および(３)を含む本発
明組成物は特に好ましい。前述した通り１,２−プロピ
レングリコール成分がエタノールにより部分的に置き換
えられている場合、図１の領域Ｘはプロット内上方、す
なわち高い成分(３)濃度の方向に僅かにシフトする。し
かしながら、このシフトは、数パーセントのみの上方転
移を表しているのであり、得られたプロットを実質的に
改変しているのではない。

【００１６】本発明組成物は、例えば標準安定性試験に
より示されている通り、優れた安定特性を示し、例えば
３年以下およびさらに長い貯蔵寿命安定性を有する。ま
た、本発明による組成物は、さらに別の添加剤または成
分、例えば[例、酸化防止剤アスコルビルパルミテー
ト、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒド
ロキシトルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロール類、例、
α−トコフェロール(ビタミンＥ)]および／または保存
剤を、例えば組成物の全重量に対して約０.０５〜１重
量％の量で、または甘味剤もしくは風味改良剤を例えば
組成物の全重量に対して約２.５または５重量％以下の
量で含み得る。

【００１７】本発明組成物は、経口投与された場合、例
えば後記実施例に記載されている、シクロスポリンのレ
ベルを測定するための特異的モノクローナル・キットを
用いた例えば健康な患者における例えば標準生物学的利
用能試験で示されている通り、達成されるコンシステン
シーおよび高レベルの生物学的利用能の両方に関して特
に有利な特性を呈することが見出された。特に、本発明
組成物は、「シクロスポリン」の市販経口形態と特に高脂
肪食品について観察された顕著な食物相互作用の存在が
見られないため、シクロスポリン類(例、「シクロスポリ
ン(Ｃiclosporin)」)の改善された経口投与形態を提供す
る。さらに、本発明組成物における薬物動力学的パラメ
ーターの対象間および対象内変動性は、「シクロスポリ
ン」の市販経口形態の場合よりも著しく低いものとなり
得る。具体的には、食物摂取を伴う場合および食物摂取
を伴わない場合の薬物動力学的パラメーター間、または
同じく昼間吸収および夜間吸収間の差異は、本発明組成
物を投与することにより排除され得る。すなわち、本発
明による新規組成物の場合、薬物動力学的パラメータ
ー、例えば吸収および血液レベルは、驚くべきことによ
り予測可能となったため、この新規剤型は「シクロスポ
リン」の不安定な吸収性に伴う投与の問題を排除し得
る。さらに、本発明組成物は、吸収不良患者、例えば肝
臓移植患者または小児科患者における生物学的利用能の
改善を呈し得る。特に、それらの組成物は、消化管に存
在する界面活性物質、例えば胆汁塩類と混合しても化学
反応を起こさないことが見出された。すなわち、それら
は、前記の天然界面活性剤を含む水性系に充分に分散可
能であるため、安定性があり、シクロスポリンの沈澱ま
たは微細粒子構造の他の崩壊を呈しないマイクロエマル
ジョン系をその場で提供し得る。経口投与に対する上記
系の機能は、特定の時間または所定の個体における胆汁
塩類の相対的存在または非存在とは無関係であり、およ
び／またはそれによって損なわれることはない。

【００１８】本発明組成物は、例えば４週間にわたる臨
床試験で示されている通り耐容性良好である。本発明組
成物は、好ましくは例えば経口投与可能なカプセル、例
えばゼラチン軟または硬カプセル中へ充填することによ
り、単位用量形態で製剤化され得るが、所望ならば飲用
液形態で製剤化され得る。組成物が単位用量形態である
場合、各単位用量は好適には１０ないし２００mgのシク
ロスポリン、さらに好適には１０ないし１５０mg、例え
ば１５、２０、２５、５０または１００mgのシクロスポ
リンを含有する。それらの単位用量形態は、１日１回、
２回または３回ないし５回(特定の治療目的、治療の段
階等により異なる)の投与に適している。別法として、
経口投与に適した本発明組成物に(４)水または他の水性
系を含ませることにより、飲用に適したマイクロエマル
ジョン系が提供され得る。前述したことに加えて、本発
明はまた、前記医薬組成物の製造方法であって、前述の
成分(１)、成分(２)および成分(３)を緊密混合し、必要
ならば得られた組成物を単位用量形態に製剤化、例えば
前記組成物をゼラチン、例えば軟または硬ゼラチンカプ
セル中へ充填することを含む方法を提供する。

【００１９】さらに特定の態様において、本発明は、
「マイクロエマルジョン前濃縮物」またはマイクロエマル
ジョン形態である前記医薬組成物の製造方法であって、
マイクロエマルジョン前濃縮物が得られる成分(１)、
(２)および(３)の相対比率で、成分(１)、成分(２)およ
び成分(３)を、所望によりさらに別の成分または添加
物、特に親水相共成分、例えばエタノールと緊密混合
し、必要ならば得られた組成物を単位用量形態に製剤化
するか、またはマイクロエマルジョンを得るのに充分な
水または水性溶媒と得られた組成物を合わせることを含
む方法を提供する。以下、実施例により、１〜５単位用
量／日の投与で、例えば移植拒絶の抑止または自己免疫
疾患の処置での使用に適した単位用量形態である、本発
明組成物の説明を行う。実施例は、特定の「シクロスポ
リン」に関して記載されている。しかしながら、他のシ
クロスポリン、特に[Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−
(Ｄ)−Ｓer]⁸−「シクロスポリン」(以後、化合物Ｚと称
す)を用いても均等な組成物が得られる。

【００２０】

【実施例】

実施例１「精製グリセリン−エステル交換とうもろこし油」の製
造。実質的にグリセリン不含有のグリセリン−エステル
交換とうもろこし油(必要ならば、透明混合物を得るた
めに加熱後)をゆっくりと＋２０℃の温度に冷却し、こ
の温度を一夜保つ。連続フロー遠心分離における１２０
００Ｇの加速および１０３kg／時の流速での第一段階遠
心分離において、液体相(６２kg／時)および沈降物含有
相(４１kg／時)が得られる。液体相をゆっくりと＋８℃
に冷却し、この温度で一夜保つ。１２０００Ｇの加速お
よび流速１１２kg／時による第二段階遠心分離におい
て、液体相(７６.２kg／時)および沈降物含有相(３５.
８kg／日)が得られる。液体相は、「精製グリセリン−エ
ステル交換とうもろこし油」である。別法として、例え
ば＋２０℃、＋１０℃および＋５℃での３段階で遠心分
離を行うことにより、改善された生成物が得られる。こ
の方法は、出発物質と比較した場合の精製グリセリン−
エステル交換とうもろこし油におけるモノグリセリド成
分の僅かなパーセンテージ減少(例、３８.３％と比べて
３５.６％)を特徴とする。

【００２１】沈降物および透明溶液間の典型的な分析的
比較は次の通りである。化合物沈降物(％) 透明溶液(％) １．モノパルミテート１９.１３.４２．モノリノレエート＋モノオレエート２３.４２７.０３．モノステアレート５.７＜２４．ジリノレエート＋ジオレエート３５.４４４.７５．他のジグリセリド類７.７１０.４６．トリグリセリド類８.７１２.５これらの製品から得られた精製生成物における成分の典
型的含有率を下表に列挙する。成分の組成(w／w％) 成分精製グリセリン−エステル交換とうもろこし油グリセリド:モノ３３.３ジ５２.１トリ１４.６脂肪酸: パルミチン酸(Ｃ１６) ７.８ステアリン酸(Ｃ１８) １.７オレイン酸(Ｃ１８:１) ３１.６リノール酸(Ｃ１８:２) ５７.７グリセリン含有率＜１％

【００２２】実施例２経口単位用量形態の製造成分量(mg／カプセル) シクロスポリン、例「シクロスポリン」１００１)１,２−プロピレングリコール２００２)精製油３２０３)クレモフォーＲＨ４０３８０合計１０００シクロスポリンを室温で撹はんしながら(１)に溶かし、
再び撹はんしながら(２)および(３)を得られた溶液に加
える。得られた混合物をサイズ１のゼラチン硬カプセル
に充填し、例えばクアリ-シール技術を用いて密封す
る。５０および１００mgの「シクロスポリン」を含む組成
物も、同様に示された量で下記に示された成分を用いる
ことにより製造される。この実施例では、精製油＝実施
例１記載の「精製グリセリン−エステル交換とうもろこ
し油」またはマイシン、例えば実質的にグリセリン不含
有のマイシンである。１００mgシクロスポリン、例えば
「シクロスポリン」を含む組成物。

【表１】５０mg「シクロスポリン」を含む組成物

【表２】上記で示されている通り、「シクロスポリン」の代わりに
化合物Ｚを含む均等な組成物が製造され得る。すなわ
ち、「シクロスポリン」の代わりに５０mgの化合物Ｚを含
む組成物Ｄが製造され得る。

【００２３】実施例３イヌにおける生物学的利用能本発明組成物の生物医薬特性を、市販のゼラチン軟カプ
セルの場合と比較した。１２匹の雄ビーグル犬に経口投
与した後、クロスオーバー・デザインで剤型を比較し
た。「シクロスポリン」の薬物動力学的プロフィールを２
４時間にわたって全血で測定した。血液濃度対時間曲線
の曲線下面積(ＡＵＣ)、ＣmaxおよびＴmaxを測定した。本発明による組成物Ｉ(ゼラチン軟カプセル):「シクロスポリン」１００mg １)１,２−プロピレングリコール７５mg １a)エタノール１５０mg ２)精製グリセリン−エステル交換とうもろこし油３４５mg ３)クレモフォーＲＨ４０４０５mg 合計１０７５mg／用量

【００２４】薬剤投与体重が１２kg前後の１０匹の雄ビーグル犬により、試験
を首尾よく完了した。薬剤投与の２０時間前、食物を撤
去したが、動物には実験開始時まで自由に水への接近を
許した。午前中早くに(ほぼ午前８時頃)胃管栄養法によ
り動物へ用量形態を投与し、次いで２０mlのＮaＣl０.
９％溶液を与えた。投与の３時間後、再び動物を水およ
び食物へ自由に接近させた。同じ動物への２回投与間に
は１週間の洗浄期間が必要であった。血液試料採取薬剤経口投与の１５分前、３０分、１、１.５、２、
３、４、６、８、１２および２４時間後に、滅菌針(直
径約１.２mm)を用いて頭部大静脈(前腕)から２mlの血液
試料(またはブランク試料については５ml)を採取し、Ｅ
ＤＴＡを含む５mlのプラスチック管に集めた。薬剤検定
まで血液試料を約−１８℃で貯蔵した。血液試料を「シ
クロスポリン」−特異的ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)
により分析した。イヌにおける「シクロスポリン」のメジ
アン血液濃度を添付図面２にプロットする。台形規則を
用いて血中薬剤濃度対時間曲線下面積(ＡＵＣ)を計算し
た。分散分析(ＣＶ)を行い、ツキー(Tukey)試験により
平均ＡＵＣ、ＣmaxおよびＴmaxを統計的に比較した。得
られた結果を下表に示す。

【表３】試験中、動物の行動および体重を制御した。体重喪失は
検出され得なかった。結論: 本発明組成物(組成物Ｉ)は、「シクロスポリン」
の市販ゼラチン軟カプセルの場合よりも著しく高い生物
学的利用能(係数１.５)を有する。図２は、組成物Ｘお
よび組成物Ｉを各々１００mg用量で１回経口投与した後
に特異的モノクローナルＲＩＡにより測定された平均全
血「シクロスポリン」濃度を示す。血液濃度(ng／mlで)を
縦方向に記録し、時間を横方向に記録する。

【００２５】実施例４ヒトにおける生物学的利用能市販「シクロスポリン」ゼラチン軟カプセルおよび本発明
組成物の投与後に測定可能であるため、「シクロスポリ
ン」の生物学的利用能を比較する。組成物番号８(「精製グリセリン−エステル交換とうもろ
こし油」を含む実施例２によるもの)、ゼラチン軟カプセ
ル中。方法:４８名の健康な男性対象により試験を遂行した。
参加者の各々は、８回投与のうちの４回を受けた(２用
量の組成物８および同２用量の組成物Ｘ)。参加者を、
並行デザインに従い各々２４名の対象から成る２つのサ
ブグループに無作為に割り当てた。グループＩの対象に
は２００mgおよび６００mgの「シクロスポリン」を投与
し、グループＩＩの対象には４００mgおよび８００mgを
投与した。２グループの各々の中で、各処置間に２週間
の洗浄期間をおき、平衡４方向クロスオーバー・デザイ
ンに基づいて試験を行った。薬物摂取の１分前、次いで
薬物摂取の１５分、３０分、４５分、１時間、１.５時
間、２時間、２.５時間、３時間、３.５時間、４時間、
４.５時間、５時間、６時間、８時間、２０時間、１２
時間、１６時間、２０時間、２４時間、２８時間、３２
時間、３６時間、４０時間および４８時間後に全血中
「シクロスポリン」測定用血液試料を採取した。全血中に
おける個々の「シクロスポリン」濃度を、特異的ＲＩＡ方
法により各血液試料について測定した。定量限界は１
２.５ng／mlであった。

【００２６】「シクロスポリン」の血液濃度および対応す
るＡＵＣ(₀-₄₈h)値は、組成物Ｘの投与後よりも組成物
８の投与後の方が全用量濃度で著しく高かった。２００
mg、４００mgおよび６００mg用量レベルのピーク濃度
(Ｃmax)は、組成物８の投与後に幾分早く現れた(下表参
照)。表: ヒトにおける「シクロスポリン」の生物学的利用
能。様々な用量の組成物Ｘおよび組成物８の単一経口投与後
におけるＡＵＣ(₀-₄₈h)、ＣmaxおよびＴmaxの平均(±Ｓ
Ｄ)値。

【表４】ＡＵＣ(₀-₄₈h)値の平均割合に基づき、組成物８対組成
物Ｘの相対的生物学的利用能は、投与用量により異なる
が、１７０％ないし２３３％間で評価された(下表参
照)。表: 組成物８対組成物Ｘの相対的生物学的利用能

【表５】用量(mg) ＡＵＣ(₀-₄₈h)値の平均割合変換係数: 組成物８対組成物Ｘ組成物Ｘ対組成物８２００１.７００.５９４００２.０９０.４８６００２.１５０.４７８００２.３３０.４３結論: 本発明組成物(組成物８)は、市販形態(組成物
Ｘ)の場合と比べて、少なくとも係数１.７といったヒト
における著しく高い生物学的利用能を有する。添付の図
３は、各１回経口投与後の組成物Ｘの平均ＡＵＣ(₀
-₄₈h)値(白い三角形)対組成物８の平均ＡＵＣ(₀-₄₈h)値
(黒丸)のグラフを示す図である。実施例４で得られた通
り、「シクロスポリン」のＡＵＣ値(ng.時／ml)は縦方向
であり、用量は横方向である。組成物８の吸収程度(Ａ
ＵＣ(₀-₄₈h)値に関して)は用量とは無関係であると思わ
れるが、組成物Ｘの吸収程度は用量の増加に伴い下降し
ていた(図３参照)。

【図面の簡単な説明】

【図１】シクロスポリン、１，２−プロピレングリコ
ールおよびクロモフォーＲＨ４０からなる３成分系の性
質を表わすグラフである。

【図２】実施例３における薬剤の血中濃度の変化を示
すグラフである。

【図３】実施例４における薬剤の平均曲線下面積を示
すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者ウルリッヒ・ポザンスキードイツ連邦共和国デー−7800フライブルク、イン・デン・キルヒェンマッテン２番 (72)発明者ジャッキー・フォンデルシェールフランス、エフ−68400リーディセム、リュ・デ・ブリューバック29番 (56)参考文献特開平２−255623（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C11C 3/10 A61K 9/107 A61K 9/48 A61K 38/00 A61K 47/10 A61K 47/14

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】組成物の全体の重量に基づいて、（ａ)遊離グリセリン含量１０重量％未満、（ｂ）パルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−お
よびトリ−グリセリド総量１０重量％未満および（ｃ）リノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−および
トリ−グリセリド総量８５重量％以上を有することを特
徴とする、とうもろこし油とグリセリンとのエステル交
換物。
【請求項２】モノ−グリセリドを３０〜４０重量％の
率で含む、請求項１に記載のエステル交換物。
【請求項３】ジ−グリセリドを４５〜５５重量％の率
で含む、請求項１または２に記載のエステル交換物。
【請求項４】トリ−グリセリドを７.５〜１５重量％
の率で含む、請求項１〜３のいずれかに記載のエステル
交換物。
【請求項５】遊離グリセリン含有率が５重量％未満で
ある、請求項１〜４のいずれかに記載のエステル交換
物。
【請求項６】遊離グリセリン含有率が２重量％未満で
ある、請求項１〜５のいずれかに記載のエステル交換
物。
【請求項７】モノ−グリセリドを２５〜５０重量％の
率で、ジ−グリセリドを約３０〜６０重量％の率で、ト
リ−グリセリドを少なくとも５重量％の率で含む、請求
項１記載のエステル交換物。
【請求項８】モノ−グリセリドを３０〜４０重量％の
率で含む、請求項７に記載のエステル交換物。
【請求項９】ジ−グリセリドを４５〜５５重量％の率
で含む、請求項７または８に記載のエステル交換物。
【請求項１０】トリ−グリセリドを７.５〜１５重量
％の率で含む、請求項７〜９のいずれかに記載のエステ
ル交換物。
【請求項１１】遊離グリセリン含有率が５重量％未満
である、請求項７〜１０のいずれかに記載のエステル交
換物。
【請求項１２】遊離グリセリン含有率が２重量％未満
である、請求項７〜１１のいずれかに記載のエステル交
換物。
【請求項１３】撹拌を継続しながら、不活性雰囲気下
で、適当な触媒の存在下にて、高温でグリセリンととう
もろこし油とを加熱してグリセリン−エステル交換を行
い、その生成物を分離技術と組み合わせた凍結方法によ
り精製することを含む、請求項１〜１２のいずれかに記
載のとうもろこし油とグリセリンとのエステル交換物を
得る方法。
【請求項１４】医薬的有効成分を可溶化させるために
使用する、請求項１〜１２のいずれかに記載のエステル
交換物。