SA92130213B1 - تركيبات صيدلانية تحتوي سايكلوسبورين cyclosporin - Google Patents
تركيبات صيدلانية تحتوي سايكلوسبورين cyclosporin Download PDFInfo
- Publication number
- SA92130213B1 SA92130213B1 SA92130213A SA92130213A SA92130213B1 SA 92130213 B1 SA92130213 B1 SA 92130213B1 SA 92130213 A SA92130213 A SA 92130213A SA 92130213 A SA92130213 A SA 92130213A SA 92130213 B1 SA92130213 B1 SA 92130213B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- component
- preparation
- hydrophilic phase
- glyceride
- mono
- Prior art date
Links
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 30
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 108
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 15
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 8
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 7
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 propylene glycol Medium Chain Fatty Acids Chemical class 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000125974 Galene <Rhodophyta> Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000001149 (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Substances 0.000 description 1
- WTTJVINHCBCLGX-UHFFFAOYSA-N (9trans,12cis)-methyl linoleate Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OC WTTJVINHCBCLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- LNJCGNRKWOHFFV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethylsulfanyl)propanenitrile Chemical compound OCCSCCC#N LNJCGNRKWOHFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- PKIXXJPMNDDDOS-UHFFFAOYSA-N Methyl linoleate Natural products CCCCC=CCCC=CCCCCCCCC(=O)OC PKIXXJPMNDDDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000940835 Pales Species 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 description 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940060515 aleve Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
- C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
- C11C3/04—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils
- C11C3/06—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils with glycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات صيدلانية تشمل سايكلوسبورين cyclosporin في تراكيب جالينية galenic formulations حديثة للاستعمال عن طريق الفم تحتوي التركيبات نموذجيا على propylene ،cyclosporin 1,2glycol ومزيج أحادي و ثنائي و ثلاثي جليسريد glyceride وخافض للتوتر السطحي محب للماء hydrophilic surfactant . أيضا تقدم وصفة لزيت ذرة مكرر ومؤستر بالأسترة التحويلية مع جليسرول refined glycerol-transesterfied corn oil يمثل مخلوط أحادي و ثنائي و ثلاثي جليسريد glyceride مناسب للتركيبة المستحدثة. هيئة الجرعات تشمل هيئة الجرعات المتناولة على الأخص بالفم.
Description
Y
0570108017117 تركيبات صيدلانية تحتوي سايكلوسبورين : الوصف الكامل خلفية الاختراع حديفة galenic formulations يتعلق الاختراع الحالي بتكوينات جالينية وبالأخص تراكيب جالينية حديشة تشمل مادة فعالة واحدة أو أكشثر من العنامسر غير متقطع من مجموعة cyclic poly-N-methylated المختارة من مبلمصر أنظر مقلاً برائتي الاختراع البريطانية المنتشورة رقم » cyclosporin السايكلوسبورين 0 ونظيراتها في أنحاء العالم . كما نوقش في نشرات YYYA 198 و 7777 VY. تمثل صعوبات نوعية بالغة cyclosporins البراءة البريطانية فإن السايكلوسبورينات على المشكلات Ala de dali بالنسبة للتعاطي عامة والتركيبة الجالينئية والاختلاف في استجابة drug bioavailability الخاصة بالاتاحة الحيوية للدواء المريض للجرعة. ض ٠١ 0 لمواجهة تلك الصعوبات في البراءة البريطانية رقم 7/70 7777 قدمت صيغ
Lae كمادة فعالة والتي تأخذ شكل cyclosporin جالينية تضم سيكلوسبورين أو أكثر أولى لمستتحلب دقيق . هذه microemulsion بينها ؛ مستحلب دقيق hydrophilic phase طور محب للماء )١ المستحضرات تحتوي أنموذجياً على: ٍ . surfactant خافقض للتوتر السمطحي (¥ lipophilic phase وطور محب للدهون (Y ٠ مكونات الطور المحب للماء المذكور تمثقل بصفة خاصة المنتجات المعروفة ْ 1,2 و أيضاً + glycofurol و Transcutol والمتاحة تجارياً تحت الأسماء التجارية : ذات triglycerides المكونات المفضلة للطور المحب للدهون هي . propylene glycol أحماض دهنية متوسطة السلسلة كما هو معروف ومتاح تجارياً تحت الأسماء
Mazol و Neobee ر Captex ور Capmul و Myritol و Captex s Miglyol التجاررية ٠ تشمل مكونات خافض التوتر السطحي . Miglyol 812 والأكثر تفضيلاً هو ethylene glycol الملائم بالذات نواتج تفاعل زيوت تباتية طبيعية أو مهدرجةى . Nikkol و Cremophor كتلك المعروفة والمتاحة تجارياً تحت الأسماء التجارية . Nikkol HCO-40 5 Cremophor RH40 وتفضل بشكل خاص منتجات
YAY r وسللة بديلة لمواجهية YYYA 1448 تقترح نشره البراءة البريطانية رقم تكشف بالأخص عن تراكيب زيتية الأساس . cyclosporin الصعوبات بالنسبة لتعاطي استرات لأجزاء من الجليسرول (I) triglyceride يضم فيها المكون الزيتي اتحاد من sorbitol (iii) مجزئة أو كاملة أو 1 ,2-propylene glycol (ii) أو glycerol partial esters مكون خافض للتوتر liad تضم المستحضرات المكتشفة ALIS مجزئة أو esters o ؛ ولكن يفضل أن تكون خالية من أي Cremopher 181140 ؛ على سبيل المثال ala ul
Gla المستحضرات الموصوفة والممثلة . ethanol مكونات محبة للدهون مثل من مثل هذه المكونات. وصف عام للاختراع ا طبقاً لهذا الاختراع فقد وجد الآن أنه يمكن الحصول على تراكيسب ١ .. جالينية مستقرة بها خواص إتاحة حيوية مثيرة للانتباه ومعدلات cyclosporins منخفضة للاختلافات في معايير الإتاحة الحيوية للفرد الواحد أو بين الأفراد ؛ وبما أن هذه التركيبات جديدة فإن الاختراع الحالي يقدم على أوسع أوجهة: في وسط Ald كمادة cyclosporin تركيب ( مستحضر ) صايدلاني يحتوي حامل يضم: ٠ .1.2- propylene glycol )١ و amixed مير fatty acid mono-, di-,tri-glyceride ؟) : surfsctant خافض للتوتر السطحي )" ْ . microemulsion preconcentrate والذي يشكل مركز أولى لمستحلب دقيق هنا “ pharmaceutical composition * " Ya wa تستخدم العبارة "' مستحضر Y. وفي عناصر الحماية المرفقة لتفهم بأنها تعرف مستحضرات تكون فيها عنما يراد Sl fe المكونات كل على حدة هي نفسها مقبولة صيدلانياً التعاطي عن طريق الفم فإنها تكون مناسبة أو مقبولة للتعاطي عن طريق الفم. التي ينطبق عليها هذا الاختراع تكون أي من Cyclosporins السيكلوسبورينات « immunosuppersive agents تلك التي لها استخدام صيدلاني مثلاً » كعامل مثبط للمناعة yo وعوامل لعكس المقاومة ¢ anti-parasitic agents وعوامل مضادة للطفيليات كما هطو معروف ¢ agents for reversal of multi-drug resistance المتعددة للأدوية (المعروف أيضاً وفي هذه Cyclosporins A وموصوف في المجالات السابقة وخاصة ؛ ا Cyclosporin 6 « (Ciclosporin amb الدراسة YAY
[O-(2-hydroxyethyl)-(D) Ser 1*-Ciclosporin ¢ وا [ [3’-deshydroxy-3°-keto-MeBmt [Val]’-Ciclosporin . المكون (Y) في تركيبة المخترع تشكل من خليط أحادي وثنائي وثلاثي الجلسريد glyceride به احماض دهنية Cramp وبالأخص 2019© . ويمكن أن يضم مكون الحامض م الدهني من الخليط المذكور أحماض دهنية مشبعة أو غير مشبعة . عموماً يفضل أن تتكون غالباً من أحماض دهنية غير مشبعة وخاصة وتفضل ّ! الأحماض الدهنية الغير مشبعة من نوع Cig « على سبيل المثال linoleic ¢ linolenic oleic © » ومن الأنسب أن يضم المكون (Y) على الأقل Zhe يفل م11 يفضل أكثر 785 أو أكثر بالوزن حامض دهني غير مشبع © مع أحادي وثنائي ٠ وثلاثي الجلسريد glyceride مثلاً linoleic « linolenic ومن الأنسب أن تضم أقل من ٠ مثلاً حوالي 215 أو 7٠ بالوزن أو أقل حامض دهني مشبع مع أحادي ٠ وثثائي وثلاثي الجلسريد glyceride مثل palmitic و stearic . يفضل أن تحتوي مكونات )١( في مستحضرات هذا الاختراع غالبية من أحادي وثنائي وثلاثي الجلسريد glyceride » مثلاً » فيها على الأقل 7580 ؛ ويفضل على ٠ الأقل 120970 مثلاً 276 140 » 785 ؛ بالوزن أو أكثر من أحادي وثنائي وثلاثفي ا الجلسريد glyceride تقدر على أساس الوزن الكلي للمكون .)١( مكونات (Y) لمستحضرات الاختراع يفضل أن تشمل من حوالي Yo إلى حوالي 750 ويفضل من حوالي ٠؟ إلى حولي Sa alte *؟ إلى 740 إحادي جليسريدات monoglycerides مقدرة على أساس الوزن الكلي للمكون .)١( Ye مكونات (7) لمستحضرات الاختراع يفضل أن تشمل من حوالي ١٠ إلى : حوالي 760 ويفضل من حوالي fr إلى £00 مثلاً: حوالي WEA 780 ثقائي الجلسريدات di-glycerides مقدرة على أساس الوزن الكلي للمكون (VY) مكونات )١( لمستحضرات الاختراع سوف تكون مناسبة بإحتواء على الأقل 75 مثلاً من حوالي 5 وإلى 1215 ومثلاً 4 إلى 717 بالوزن من =D ٠ الجلسريدات triglycerides . يمكن أن تحضر مكونات )١( في مستحضرات الاختراع بخلط -ثل mono-, or tri- glycerides منفردة بنسبة ملائمة . عموماً فإنه من الشائع أن تضم نواتج الأسترة التحويلية transesterification للزيوت النباتية ؛ مثلاً زيت اللوز ء وزيت الفول السوداني ؛ و زيت الزيتون ؛ و زيت الخوخ ؛ و زيت النخيل ويفضل زيت YAY
° الذرة ؛ و زيت عباد الشمس أو زيت العصفر sunflower oil ويفضل Sl زيت الذرة مع الجليسرول glycerol . يمكن الحصول على نواتج الأمسترة التحويلية transesterification هذه بتسخين الزيت النباتي المختار من الجليسرول glycerol في درجة حرارة عالية في وجود العامل المساعد المناسب تحت جو خامل من التقليب المستمر مثلاً في مفاعل حديد غير قابل fa all لتحقيق الأمسترة التحويلية أو تحليل الجليسرول glycerol . بالإضافة إلى مكوناتها من oli mono-, di-and tri-glyceride نواتج الاسترة التحويلية هذه سوف تشمل Lind كميات قليلة من glycerol الحر يفضل أن تكون كمية الجليسرول الحر free glycerol الموجودة في المكونات (Y) للاستخدام في مستحضرات الاختراع Ve من 7٠١ ؛ و يفضل أكثر من 75 ؛ و الأكثر تفضيلاً ١ أو 77 بالوزن نسبياً ممتمدة على الوزن الكلي للجليسرول gylcerol مع mono-, di-and tri-glyceride . يفضل أن يزاح بعض الجليسرول yf glycerol ؛ مثلاً بالتقطير ( ليعطي جزءاً خالياً تماماً من الجليسرول (glycerol عندما يراد تصنيع كبسولات جيلاتينية. مكونات )١( المناسبة خاصة للاستخدام في مستحضرات الاختراع سوف vo تحتوي المكونات الآتية بالكميات الموصى بها بالوزن على أساس الوزن الكلي ض للمكون (7): ض Yo :mono-glycerides أو ١ إلى 25٠ خاصة 0 إلى 46 . وعفته»راو-نه: Vo أو 50 إلى 710 dala إلى 158 مثلاً to إلى 55 . mono plus di-glycerides > 1976 ¢ خاصة > 80 Mie حوالي 788. ctri-glycerides ٠7٠ على الأقل 5 . free glycerol i > د يفضل > AY < SY مكونات )١( المناسبة als للاستخدام في مستحضرات الاختراع مي نواتج الأسترة التحويلية لزيت الذرة و glycerol على سبيل المثال كما هو متاح تجارياً تحت الأسم التجاري Maisine . تتكون هذه المركبات في معظمهيا من linoleic and oleic acid mono-, di-and tri-glyceride Yo مع كميات قليلة من palmitic and stearic acid mono-, di-and tri-glyceride ( زيت الذرة نفسه يتكون من حولي 7556 بالوزن acid 77٠ « linoleic acid عنعاه ؛ حوالي palmitic 7٠١ ¢ حوالي 77 مكونات Saint-Priest YAY
الخواص الفيزيائية للميزين Maisine } المتاح في شركة : Genas, P.O.Box 603, 69804 Saint-Priest ,cedex عل Etablissements Gattefosse, of 36, Chemin (France)} هي : التركيب التقريبي: 2٠٠: free glycerol © على الأكثر ( النموذجي 7,4 - 74,9 أو في مجمبوعات خالية تماماً من ال glycerol حوالي 0.7 7). mono-glycerides : حوالي 778 ( التنموذجي LE = ٠6 أو في مجموعات ((خالية تماماً من ال glycerol (( مثلاً "© = 1731 حوالي 177 ). di-glycerides : حوالي fon ) أُو في مجموعات " خالية Ll من الل glycerol Vs " حوالي 46 - (LEA tri-glycerides : حوالي 7٠١ ( أو في مجموعات " خالية Lad من ال glycerol " حوالي 2٠9 - ١١ ). free oleic acid content : حوالي J الخواص الفيزيائية الأخرى لل Maisine هي: معيار acid value (aes يساوي ٠ | على الأكثر حوالي ¥ رقم الأيودين Todine no, يساوي حوالي 105-48 رقم 0 التصبن يساوي حوالي CAVE 10h (Fiedler “Lexikon der Hilfsstoffe”, 3" revised and expanded edition (1989) vol. 2, p. 768). المحتوى dail من الأحماض الدهنتية ل Maisine هو: palmitic acid : حوالي stearic acid « ZN : حوالي 8 ؛٠ oleic acid : حوالي 4 + linoleic acid : ov. حوالي 787 ؛ أحماض أخرى حوالي JV, يفضل خاصة أن يكون المكون (Y) مثلاً زيت ذرة محول بالأسترة مع glycerol رائقاً وهذا بعد حفظ عينة منه في pd SOB "و / “a لمدة + ساعة تكون العينة رائقة في درجة حرارة الحجرة بعد ساعة واحدة من إخراجها من A Yo يفضل أن تحتوي مكونات (Y) على القليل فقط من الأحماض الدهنية لمشبعة . يمكن الحصول على مكونات (7) تفي بهذه المتطلبات مثلاً من المنتجات المتاحة تجارياً ؛ مثلاً يصل عليها بطرق مثل عمليات Jail المعروفة في البراءة ؛ مثلاً عمليات التجميد المقرونة بعمليات الفمسل مثل YAY 03
الطرد المركزي ؛ لإزاحة محتويات الحامض الدهني ar dial وتثبيت محتوى مكون الحامض الدهني غير المشبع . المحتوى الكلي النموذجي لمكون حامض دهني مشبع سوف يكون < 715 ؛ مثلاً < 2٠١ أو 75 بالوزن مبنى على أساس الوزن الكلي للمكون )١( . يمكن أن يلاحظ انخفاض محتوى مكون الحامض © الدهني المشبع في جزء mono glyceride في المكونات )١( بعد عملية الفصل . بذلك يفضل ان تحتوي المكونات (Y) على كميات اقل من احماض دهنية مشبعة مثل (palmitic acid « stearic acid) وكميات أكبر نسبيياً من أحماض دهنية غير مشضبعة ) مثل أحماض linoleic 5 oleic ) من مادة البداية . نموذجياً يفضل أن تحتوي المكونات (Y) المجسدة في هذا الاختراع على: mono-glycerides 776 - YY Ne di-glycerides ~~ [oo — ¢o و tri-glycerides ZY+ — 7 بالوزن مبنى على أساس الوزن الكلي للمكونات .)١( وعلاوة على ذلك تفضل المكونات المميزة والتي تشمل الآتي : Vo محتوى حامض دهني كما عين كإستر ميثيلي methyl ester بالتحليل الكروماتوغرافي chromatography : of | : — دلا ) Methyl linoleate ٍ TT Methyl oleate So | ETT | TT Metwlimolenae | gro + Tr pve | | | ل re a | ملستسي 9 ww To CT Wawoivae | gn. ae ne م | TT Tedmevae TTT Peoxdevae | is 00 ey | اميا | TT Swommemonmo YAY
A
)) يرجع هنا للمكونات )¥( والمتفقة مع السمات المرسومة أعلاه على أنها refined زيوت ذرة مكررة ومؤسترة للمحتويات بالأسترة التحويلية مع الجليمرول مكونات (7) طازجة التحضير طبقاً للمحتويات . )) glycerol-transesterified corn oils - م٠١ المفضلة تكون رائقة المظهر وتبقى رائقة عند التخزين في درجة حرارة يوم. ٠١ من sy aYo oo لقد اقترحت (( زيوت ذرة مكررة ومؤسترة بالأسترة التحويلية مع الجليمرول )) لخاصة إعداد مستحضرات هذا الاختراع . ويمكن استخدامها أيضاً لإذابة المواد الفعالة الأخرى ولها خاصية البقاء بدون تغييرء فتبقى مثلاً رائقة لمدة طويليلة. على HLB في مستحضرات الاختراع أن يكن لها (V) لمكونات dy ٠ . 7٠١ الأقل مناسبة لمكونات (©) في مستحضرات الاختراع هي: ALA يسكن . ethylene oxide نواتج تفاعل زيت خروع طبيعي أو مهمدرج و : 5,١ زيت خروع Jeli الحصول على هذه النواتج بطرق معروفة ؛ مثلاً إلى y 5: ١ بنسبة مولارية حوالي Nia ethylene oxide طبيعي أو مهدرج مع Vo من poly ethylene glyccol مع التخلص الاختياري لمكون ٠١ : ١ حوالي |ّ
Auslegeschrifien 1,182,388 and المنتج ؛ مثلاً وفقاً للطرق المكتضفة في والخامات الأكثر تناسباً تتواجد تحت الأسم التجاري . German 1,518,819 ov ذات رقم تصبن حوالي Cremophor 0 وأنسبها منتجات . Cremophor ت١ > (Fisher) sl محتوى ٠ < iodine ؛ رقم ١ > رقم حامض Te - 7 له Cremophor RH40 ١7-١4 حوالي HIP و » ٠,407 حوالي an np® : ف >iodine ء؛ رقم ١ > pala »؛ رقم 050-4٠6 رقم تصبن حوالي
HLP حلام و Js aan np و ¢ /0,0—¢,0 (Fischer) محتوى ماء له وزن جزيئي ( بقياس إسمو متري بخاري Cremophor EL و 17-١6 حوالي ورقم 1٠١ =e ؛ ورقم تصبن حوالي ١7١ حوالي (steam osmometry Yo هه حوالي np® أ و - YA حوالي iodine رقم ¢ ¥ Joa حامض ارا (c.f. Fiedler,”Lexikon der Hilfstoffe”, 3" revised and expanded eddition (1989),
Vol. 1,p.326).
YAY :
أيضاً هناك خامات مختلفة مناسبة للاستخدام في هذه المجموعة متاحة تحت الاسم التجاري Nikkol 1160-40 Sts) Nikkol و Emulgin )100-60 (مثلاً Mapeg ¢ (Emulgin RO40 (مفلا Incrocas « (Mapeg CO-40h (مفلا 40 C.F Fiedler )(Incrocas ( . المنتتج المذكور 1160-60 Nikkol هو ناتج تفاعل زيت خروعمهدرج الايثيلين ethylene وأوكسيد له الخواص الأتية : قيمة حامض حوالي Cv, y رقم تصبن حوالي ¢ , ا قيمة هيدروكسسي hydroxy حوالي PH + £Y,0 ) © %( حوالي 1 ¢ لون APHA بحوالي 6 درجة ذوابان m.p. حوالي 13 م © ؛ نقطة تجمد > — Ca ¥y,¢ ¢ محتوى رطوبة 11.0 )1 « KF ( ا ae mono-and tri-lauryl, palmityl, Mia ¢ polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid esters. ¥,Y ٠ stearyl and oleyl esters ؛ مثلاً من النوع المعروف والمتاح تجارياً تحت الأسم التجاري CF.
Fiedler, Loc.
Cit.
P.1300-1304 ) Tween ) مشستملة على منتجات Tween : [polyoxyethylene (20) sorbitanmonolaurate], 20 [polyoxyethylene (4) sorbitanmonolaurate], \o 21 [polyoxyethylene (20) sorbitanmonopalmitate], 40 [polyoxyethylene (20) sorbitanmonostearate], 60 [polyoxyethylene (20) sorbitantristearate], 65 [polyoxyethylene (20) sorbitanmonooleate], 80 [polyoxyethylene (5) sorbitanmonooleate], Y. 81 [polyoxyethylene (20) sorbitantrioleate]. 85 المتتجات المفضلة من المجموعة أعلاه للإستخدام في مستحضرات الاختراع هي Tween Tween 80 540 . _ YOY استرات البولي إيثيلين والأحماض الدهنية polyoxyethylene fatty acid esters « Yo مثلاً polyoxyethylene stearic acid esters النوع المعروف والمتاح تجارياً تحت الاسم التجاري Loc.cit.2,p.834-835 ( Myrj , 1116016 ) والمنتج المفضسل خاصسة من هذه المجموعة للاستخدام في مستحضرات الاختراع هو المنتسج oY Myrj ؛ له 1957 حوالي ١١ ؛ #0 حوالي 460 - até وقيمة 1113 حولي 1ر1 وقيمة حامض حوالي صفر - ١ ؛ ورقم تصبيبن حوالي Yo — Yo VE © بوليمرات مصاحبة وزمرة من بوليمرات مصاحبة من polyoxyethylene- Ned polyoxypropylene من النتوع المعروف والمتاح تجارياً تحت الأسماء التجارية Pluronic ¢ و Emkalyx » و (c.f.Feedler, loc.cit, 2 0.959 ) poloxamer . المنتسج المفضل خاصة من هذه المجموعة للاستخدام في مستحضرات الاختراع هو YAY
٠١ - 1800 حوالي 87م ؛ و وزن جزيئثي حولي mp له ¢ Pluronic F68 منتج في مستحضرات pads WOU منتج آخر مفضل من هذه المجموعة . 05 . Poloxamer 188 الاختراع هى منتج : Dioctylsulfosuccinate or di-[2-ethylhexyl]-succinate Y,© (c.f. Fiedler, loc. Cit., 1, p. 107-108) ° (cf. Fiedler, loc. Cit., 2, p. 943 — 944 ) Lecithins وبالأخص phospholipids 1 ala المناسبة للاستخد ام في مستحضرات الاختراع تشضسمل Lecithins فول الصويا. Lecithins propylene glycol dicaprylate مقثل propylene glycol mono- and di-fatty acid esters Y,Y )؛ و Miglyol 840 أيضاً معروف ومتاح تجارياً تحت الاسم التجاري ( 0 propylene و ¢« propylene glycol hydroxystearate و ¢ propylene glycol dilaurate و « propylene glycol ricinoleate و « propylene glycol laurate 5 ¢ glycol isostearate . (c.fFiedler ,loc,cit,2,p. 808-809 ) وهكذا ¢ propylene glycol stearate . Sodium lauryl sulfate Y,A يفضل للاستخدام بالنسبة لهذا الاختراع مكونات كما ذكر تحت \o في مستحضرات )©( ¢ )7( » )١( أعلاه . يفضل أن توجد مكونات (YY) الاختراع بنسب إلى بعضها بحيث يكون المستحضر مستحلب دقيسق بمعنى أن يكون له خواص “ micro-emulsion preconcentrate “ كتركيز أولى نظام : مستحلب دقيق كتركيز أولى " كما وصف في نشرة البراءة ؛ وقد أدخلت هنا ١١ إلى ١١ أ البريطانية رقم 7777770 في الصفحات هذا النظام . بذلك يفضل أن تكون مستحضرات an aS كمرجع بغرض الاختراع " مستحلب دقيق كتركيز أولى " خاصة النوع الذي يعطلى زيت - في - الماء ). يفهم من هذا الاختراع أيضاً ( O/W مستحلب دقيق ؛ (7) و )¥( مع (؛) ماء والتي )١( اشتماله على مستحضرات تضم مكونات هي مستحلبات دقيقسة. Yo أيضاً كما ذكر في نشرة البراءة البريطانية رقم 7777770 فإن )١( الطور المحب للماء لنظم المستحلب الدقيق كتركيز أولى ؛ أي المكون في مستحضرات هذا الاختراع يمكن أن يشمل واحد أو أكشثر من المواد منخفضسة alkanols الإضافية كمكونات طور محب للماء ؛ على سبيل المثال هذه المكونات سوف تكون موجودة . ethanol خاصة ¢ (Crs Jin) الطول r.
YAY
١ في ethanol بالرغم من أن استخدام . )١( كبديل جزئي للمكون lye مستحضرات هذا الاختراع ليس ضرورياً إلا أنه قد وجدأن لهميزة خاصة عندما تصنع المستحضرات على هيئة كبسولات جيلاتينية ؛ مقلاً بعد cyclosporin لتحسين خواص التخزين خاصة لتقليل مخاطر ترسب ب خطوات الكبسلة . بذلك فإن العمر الإفتراضي أنتاء التخزين يمكن أن بطول منخفض كمادة إضافية للطور المحب للماء. alkanol يمتد باستخدام 1,2-propylene + )١( من المناسب وجود مكون كطور محب للماء ؛ أي مكون متحداً مع أي مكون آخر لطور محب للماء ؛ مقل )١( أو مكون cglycol ض إلى 7860 ؛ يفضل من Y,0 أو ١ ؛ في مستحضرات الاختراع بكمية من ethanol
Ge Sta إلى 775 »مثلاً أعلى من 859 )؛ ٠١ إلى 746 ؛ يفضل أكثر من © Ve ؛ من الوزن مبني على أساس الوزن الكلي لمكون ( أو 77٠0 إلى ٠١ حوالي : AY) و )١( مكونات ) الطور المحب للماء مع مكونات عندما يستخدم طور محب للماء معاون يكون مناسباً أن يوجد المكون ٠١ أو 716 ؛ مثلاً من 0 إلى ٠١ المعاون بكمية إلى حوالي 770 ؛ يفضل إلى أو 716 بالسوزن مبني على أساس الوزن الكلي للمستحضر . بذلك يكون بالوزن مبني على IYO إلى YO مناسباً وجود المكون المعاون بكمية من : 1,2-propylene Ne ( أساس الوزن الكلي لمكونات الطور المحب للماء من Sta ؛ 15 ٠ يفضل أكثر أن يوجد بكمية أقل من ( glycol plus ethanol gow dtr 9٠ إلى 7250 على سبيل المثال حوالي Ye في مستحضرات الاختراع بكمية )١( سوف يكون مناسباً وجود المكون Y. إلى 740 مثلاً ٠١ إلى 745 ؛ يفضل أكثر من ١٠١ من © إلى 110 يفضل من : ( إلى حوالي 708 ؛ مبنى على أساس الوزن الكلي لمكون Yo من حوالي (7) و (Y) أو مكونات ) الطور المحب للماء بالإضافة إلى مكونات سوف يكون مناسباً وجود المكون (©) في مستحضرات الاختراع بكمية إلى 750 ؛ مثلاً من حوالي 00 110 مبني Ye إلى 775 يفضل من Yo من Yo على أساس الوزن الكلي لمكون ( أو مكونات ) الطور المحب للماء .)©( و )١( بالإضافة إلى مكونات
YAY
١ ض من المناسب أن تضم مستحضرات الاختراع من حوالي ١ أو ؟ إلى 7790 يفضل من * إلى ٠١ أو 775 ؛ يفضل أكثر من 5 إلى Stee Zhe حوالي 7٠١ بالوزن cyclosporin مبني على أسساس الوزن الكلي للمستحضر. ّ شرح مختصر للرسومات:
° الشكل ١ المرفق يمثل رسم لثلاثة أبعاد للتركيز النسبي لمكون الطور المحب للماء + ¢1,2-propylene glycol مكون )١( مثلاً cy) ذرة مكرر بالأسترة التحويلية مع glycerol (( ومكون Gremophor 0 Mie (Y) ؛ في مستحضرات طبقاً لهذا الاختراع ومحتوية على cyclosporin 7٠١ ( مقلاً ciclosporin ( بالوزن . التراكيز النسبية للمكونات الحاملة تزيد في الاتجاه المشار إليه بالأسهم من
| .7٠٠١ صفر إلى ٠ في المستحضرات طبقاً لهذا الاختراع فإن الأحجام النسبية لمكونات الطور المحب للماء فإن المكون (7) والمكون (©) يتناسب تواجدها مع المساحة المظللة بذلك فإن المستحضرات المعرفة تكون مستخلب دقيق كتركيز أولي ذو ثبات . عالي قادرة عند الإضافة للماء على إعطاء مستحلب دقيق له جسيمات متوسط
٠ ساعة . في مستحضرات YE حجمها > 1,000 أنجستروم وثابتة لمدة تزيد على ١ التلوين (A) 13و © تعطي أنظمة مائية عرضه ل A بالمقارنة في المنطقة التعكير على هذا التو )©( phase separation أطور منفصلة (B) « discoloration لهذا الاختراع تحتوي على Lah مستحضرات . turbidity respectively من التوالي مكونات من الطور المحب للماء ومكون (7) ومكون (©) تتنتاسب مقاديرها حسب .١ الشكل AX ما هو معرف الخط ٠ : الوصف التفصيلى كما وصف هنا ethanol جزئياً ب 1,2-propylene بمجرد أن يستبدل مكون الرسم ؛ أي في Jah Sl إلى أعلى ١ للشكل X من قبل ؛ تتحرك المنطقة اتجاه تركيز أعلى من مكون (*) . على كل فإن هذا التحرك لأعلى يكون بنسبة مئوية قليلة فقط ولا يغير المخطط المشار إليه جذرياً. vo بتجارب Gia كما Ste تظهر مستحضرات الاختراع خواص ثبات جيدة ؛ الثبات القياسية ؛ فمثلاً لها ثبات أثناء التخزين يتراوح إلى ثلاث سنوات أو أكثر. لا
يمكن of تشمل المستحضرات طبقاً للاختراع إضافات أو مواد فعالة أخرى butyle hydroxyl ¢ butyl hydroxy anisole (BHA) ¢ antioxidants ascorbyl palmitate Nie ) toluene (BHA) « و tocopherols مثل a-tocopherol ( فيتامين 3 )) و/أو مواد baila مثلاً بكمية من 0,05 إلى 7١ بالوزن مبني على أساس الوزن الكلي م للمستحضرات ؛ أو مواد محلية أو منكهة ؛ مثلاً بكمية إلى حوالي 7,5 أو 15 بالوزن مبني على أساس الوزن الكلي للمستحضر. وجد أن المستحضرات طبقاً لهذا الاختراع لها خواص مميزة خاصة عندما تعطي بالفم ؛ مثلاً بالنسبة لمعدلات الثبات والمستوى العالي للإتاحة الحيوية كما وضح ذلك بتجارب الإتاحة القياسية ؛ مثلاً في المرضى الأصحاء المستخدمين . ٠ الاصق وحيد monoclonal kit لتعين مستويات Me +» cyclosporin كما وصسف في الأمثلة الآتي ذكرها هنا . على وجه الخصوص فإن المستحضرات طبقاً لهذا الاختراع تعطي هيثة محسنة لتعاطي cyclosporin بالفم ) ciclosporin Sie ) لأنها لا تبدي وجود تفاعل ذو أهمية مع الطعام ؛ والذي لاحظناه مع تشكيلات ciclosporin المتوفرة تجارياً وخاصة تفاعلاتها مع الأطعمة الغنية بالدهن. أيضاً ١ تكون متغيرات معايير الحركية الدوائية أقل بطريقة ملحوظة مع المستحضرات طبقاً لهذا الاختراع منها مع الأشكال التجارية المعطاة بالفم ل ciclosporin إن كان بالنسبة للشخص الواحد أو بين الأفراد والأخص الاختلاف بين معايير الحركية الدوائية مع تعاطي الطعام وبدون تعاطي الطعام ؛ أو حتى بين الامتصاص أثناء النهار والامتصاص أثتاء الليل ويمكن التخلص من كل تلك vy. الاختلافات طبقاً لهذا الاختراع . وعليه فإن التركيبة المستحدثة حسب الاختراع الحالي لها معيارية حركية دوائية والمستويات pally تجعلها أكثر توقعاً وبطريقة مدهشضة ؛ ويمكن أن يحد الشكل الصددلاني الجديد من مشكات التعاطي والامتصاص غير المنتظم ل ciclosporin . بالاضافة لذلك ؛ فإن مستحضر هذا الاختراع يمكن أن يوفر إتاحة حيوية محسنة عند المرضى الذين يعانون من Yo سوء الامتصاص . مثلاً مرضى زراعة الكبد أو مرضى الأطفال . ووجد على ١ وجه الخصوص أن هذه المستحضرات تتوافق مع مواد الخامات tensile مثلاً أملاح العصارة الصفراوية الموجودة في القناة الهضمية . ذلك بأنها تنتشر بشسكل كامل في النظم المائية الشاملة لهذه الخامات الطبيعية وبذلك فهي قادرة على إعطاء مستحلب دقيق في المكان لا يتغير ولا يعتريه ترسيب cyclosporin أو اضطراب YAY ye آخر للتكوين الدقيق الخاص . تبقى وظيفة هذه النظم عند التعاطي بالفم غير معتمدة على و/أو لا تفسد بالوجود النسبي أو غياب أملاح العصارة الصفراوية في أي وقت معين أو لدى أي فرد يتعاطاها. ض يمكن تحمل مستحضرات الاختراع جيداً ؛ مثلاً كما هو معين بالتجارب الأكلينيكية على مدى ؛ أسابيع . يفضل أن تكون مستحضرات هذا الاختراع في ٠ بإيداعها في داخل كبسولة تعطي بالفم ؛ مثلاً قشور Yio صورة وحدة جرعة ؛ كبسولة جيلاتينية أو صلبة ؛ ولكن إذا رغب ففي صورة محلول شراب حيث تكون فسوف يكون مناسباً أن تحتوي كل c المستحضرات في شكل وحدة جرعة و٠١ ويفضل أكثر ما بين cyclosporin مليجم 7٠00 و ٠١ وحدة جرعة على ما بين وحدات الجرعة . cyclosporin ملجرم ٠0٠١ أو #١ 75 70 15 املجرام مثلاً #١ ٠ مرات يومياً ( مثلاً؛ معتمدة على X5 إلى X3, X2, 51 هذه مناسبة للتعاطي .) الغرض الخاص للعلاج ؛ مرحلة العلاج .. الخ يمكن كبديل أن تحتوي مستحضرات طبقاً لهذا الاختراع مناسبة للتعاطي بالفم على (4) ماء أو أي نظام ماي ليعطي نظم تصبيبن دقيق مناسبة للشراب. ١ بالإضافة لما سبق فإن هذا الاختراع يعطي أيضاً طريقة لتحعضير مستحضر صيدلاني كما عرف هنا من قبل ؛ هذه الطريقة تشمل خلط مكون ؛ وعندما يطلب Lali ؛ مكون (©) كما عرف هنا من قبل خلطاً (Y) ؛ مكون )١( تركيب المستحضر في صورة وحدة جرعة ؛ على سبيل المثال إيداع المستحضر المذكور في جيلاتين ؛ مثلاً كبسولات جلاتينية أو صلبة. © في حيز أكثر خصوصية فإن هذه الاختراع يعطي طريقة لإنتاج : مستحضر صيدلاني كما عرف هنا من قبل في صورة (( مستحلب دقيق بتركيز (Y) ؛ مكون )١( هذه الطريقة إحضار مكون Jai أولي )) أو مستحلب دقيق ؛ ومكون (©) اختيارياً مع مكونات أو إضافات أخرى خاصة مع مكون معاون ؛ )7( )١( مثلاً ؛ إلى خليط تام بتتاسب للمكونات ethanol لطور محب للماء ؛ vo ؛ بحيث يتحصل على مستحلب دقيق لتركيز أولي ؛ وعندما يطلب ؛ تركيب )( المستحضر في شكل وحدة جرعة أو دمج المستحضر المذكور مع ماء كاف أو كفاية من وسط مائي مذيب بحيث يتحصل على مستحلب دقيق.
YAY
\o شكل وحدة dl 5 الأمثلة الآتية توضيحية لمستحضرات طبقاً جرعة مناسبة للاستخدام ؛ مثلاً متع رفض الأعضاء المنقولة أو لعلاج مرض إلى © وحدات جرعة / يوم . وصفت الأمثلة ١ المناعة الذاتية بتعاطي من عموماً يمكن الحصول على مستحضرات مكافئة . cyclosporin بالرجوع الخاص إلى يشار ) [O-(2-hydroxyethyl)-(D)- Ser 13-Ciclosporin وبالتحديد cyclosporine باستخدام أي oo .) 7 إليه فيما بعد بالمركب :١ مثال يبرد " glycerol تحضير " زيت ذرة مكرر ومؤستر بالأسترة التحويلية مع إذ ( glycerol وخالي تماماً من glycerol زيت الذرة المؤستر بالأسترة التحويلية مع
Set كان ضرورياً بعد التسخين ليعطي خليط رائق ) ببطء إلى درجة حرارة ٠ ويحفظ عند هذه الدرجة ليلة واحدة . في خطوة الطرد المركزي الأولى ؛ كجم | ساعة في جهاز طرد ٠١“ ؛ ومعدل سريان 6٠7٠٠٠0١ عند سرعة كجمس ) وطسور NY) مركزي بالسريان المستمر ؛ يحصل على طور سائل . ) كجم/س Yoh) كجم/س ) وطور يحتوي على راسب 4١ ( يحتوي على راسب أو بغخيار glycerol الطور السائل هو زيت ذرة مكرر بالأسترة التحويلية مع ١ آخر يمكن الحصول على منتج محسن بتتفيذ الطرد المركزي في ثلاث مو + 0 م. ٠١+ م7١ + خطوات ؛ مثلاً عند في زيت ذرة mono-glyceride تتميز الطريقة بتقليل النسبة المثوية لمكون 770, Mia) بالمقارنة مع مادة البداية glycerol مكرر بالأسترة التحويلية مع .) 778:7 مقارنة مع ٠ المقارنة التحليلية المثلى بين الراسب والمحلول الرائق تكون كما يلي: : (DN | (heed | SA وس" 3 " ١1 © Mono palmitate -١
Tw. | vi | Monolinoleate + Monooleate -١
Te ev Momsen
Twn | ve: | علاط امات اص vw | Otwrdigyeerides
Te a een
YAY
المحتوى النموذجي للمكونات في المنتج المكرر يمكن الحصول عليه من هذه المستحضرات كما هو مدون في الجدول الأتي: 0 تركيب المكونات («/7) ض المكونات زيت ذرة مكرر بالأسترة التحويلية مع gerd mono ًِ Glycerides ً | بن نبب إ di | | | 8711 ore Fatty acids: ٍ TT vA palmitic acid (C16) | ب" vy 0 (C18) olcadd(CI®&l) 0-0 | وو 0 TT iced ©) ا مثال ؟: تحضير Js وحدة الجرعة بالفم المكون | الكمية (مليجم/كبسول) ٍ Yoo | ciclosporin Mia « Cyclosporin | Yoo | 1,2-propylene glycol )١ | YY. | refined oil (Y YA. | Cremophor RH40 (¥ | الإجمالي | ٠٠١ ض ° يذاب cyclosporin في (V) مع المزج في درجة حرارة الغرفة ويضاف (Y) و (©) إلى Jy lad المحصول عليه بالمزج مرة ثانية . يودع المخلوط الناتج في YAY
إل كبسولات جيلاتين مقاس ١ و يبرشم مثلاً باستخدام تقنية برشضمة كوالي technique .Qulati-Seal تجهز تركيبات تضم 9٠ و ٠٠١ مليجم ciclosporin بالمثل باستخدام المواد الموصى بها الآتية بكميات موصى بها o في هذا المثال ؛ الزيت المكرر - زيت ذرة مكرر بالأسترة التحويلية مع glycerol كما وصف في مثال ١ أو Maisine مثلاً Maisine خالي ثماماً من .gylcerol تركيبات تضم ٠٠١ مليجم cyclosporin « مثلاً .ciclosporin ea ال ا ال ١١١ الح 1( لماع مهاودم2ا 7١ | ٠١ | للا | امد | الجا Yeu | refinedoil )١ | انمد انمد ا الك | CF Ce. | Yi. | ot. | fo. | Yo. | CremophorRHA4O (7 | التركيب ed) الا Te 4ق | ا ارم | CC Eesedae ار متو |[ TT To ا ا Ce Dee Ya. vr. ovr. | vie | refinedoil (Y YA fee | CremophorRH40 (T الل | vt مستحضر تضم +0 مليجم CC ciclosporin الستطر | أ إاب | cle lee 0 سجن 000000 لسية لاصولا 0 ge ave | Aes | 12Propylene glycol )١١ | .4ق | .لا Coe ee lL ent] احا ١ تهنا نكم اننا nw A YAY
YA
Z يمكن صنع مستحضرات مكافئة كما أشير سابقاً تحتوي على مركب مليجم ٠٠ لذلك فإن المستحضر ث يمكن أن يصنع محتوياً على . ciclosporin بدلاً من . ciclosporin من Yay 7 مركب مثال ؟: الكلاب Bioavailability الإتاحة الحيوية ٠ للمستحضرات طبقاً لهذا biopharmaceutical لمقارنة الخواص البيوصيدلاتية قورنت . Ay wall الجيلاتينية اللينة ciclosporin الاختراع مع كبسسولات بالتصميم Beagle كلب ذكر من نوع بيقل ١١ المستحضرات بعد إعطائها بالفم ل . ساعة في الدم YE خلال ciclosporin المتقاطع . عين شكل الحركة الدوائية |ّ وتم تحديد (AUC) عيتت المناطق تحت منحنى تركيز الدم مقابل منحنيات الوقت .) أقصسى تركيز مع أقصسى وقت ) Tmax و Cmax كلب / ciclosporin ملليجرام ٠٠١ الهيئة : جرعة 0 (Ae هيئة تجارية ؛ كبسولة X aaa) -١ se TT Geen مليجم Yoo | Labrafil مليجم ٠ | Ethanol ala £11 | Maize oil الإجمالي | 7 مليجم/جرعة 0 طبقاً لهذا الاختراع ( كبسولة جيلاتينية رخوة) pains -١ ض | مليجم ٠ | Ciclosporin ] مليجم Yo إ EE ,2-Propylene glycol ( ١ مليجم Vou 0 | ethanol (i sala¥io | refined glycerol-transesterified com oil )١ © معطم | CremophorREAO(Y مليجم/جرعة ٠0 الإجمالي YAY
ا إعطاء الدواء: أكملت ٠١ كلاب بيقل dogs 56881 نكور تزن حوالي Y كجم التجربة بنجاح . سحب الطعام قبل إعطاء الدواء بعشرين ساعة ولكن سمح للحيوانات Jt الماء بحرية حتى بدء التجربة . أعطيت الجرعة للحيوانات بالناسور المعدي ض gavage ٠ ؛ في الصباح الباكر (تقريباً الثامنة صباحاً ) وأتبعت ب ٠١ مل محلول NaCl 70,9 بعد ثلاثة ساعات سمح للحيوانات ثانية بتتاول الطعام والماء بحرية . بين كل تجربتين في الحيوان الواحد يسمح بفترة للتنقية لمدة أسبوع واحد. : أخذ عينات الدم: ٠١ أخذت عينات دم ¥ مل ( ١ و © مل لعينة (blank sample من الوريد الرأسي vena cephalica (foream) بواسطة أبر معقمة ( القطر حوالي ٠,7 ملم ) وجمعت في أنابيب بلاستيكية © مل تحتوي على EDTA عند فق 1ق YoY algae) YE VY 8 + + ساعة بعد تعاطي الدواء بالفم . خزنت عينات الدم عند حوالي - ١8 درجة مئوية حتى قياس الدواء . حللت عينات الدواء بالتحليل ١٠ ٠ الإشعاعي المناعي ( RIA ) الخاص ل ciclosporin . رسم متوسط تراكيز الدواء في الكلاب في الشكل المرفق )١( . حسبت منحنيات المناطق تحت تركيز الدواء في الدم ضد الوق ت ( (AUC باستخدام قاعدة trapezoidal . أجبرى تحليل (YY) للاختلاف وقورن المتوسط Las) Tmax , Cmax, AUC باستخدام اختبار توكي Tukey ْ : النتائج التي حصل عليها موضحة في الجدول التالي: المستحضر | Ce AUC | جا 1 المتوسط Covi | [bh] ese | CV[]] | ng/ml huge | ©7177 | [ng h/m] ve | veer | © | we | x | جر Te em vw | vee 1 اج | Ta om 7 حوفظ على وزن الجسم وتصرف الحيوانات أثناء الدراسة . لم يلاحظ نقص في وزن الجسم. YAY
م 7 tn Wy) ج: المستحضر طبقاً لهذا الاختراع ( مستحضر ١ ) له إتاحة حيوية أعلى مقدرة ( عامل ٠,#* ) من كبسولات ciclosporin التجارية الجيلاتينية الرخوة. يوضح الشكل )١( متوسط جميع تركيزات ciclosporin كما عين بواسطة RIA خاصة وحيد النسيلة monoclonal بعد تعاطي جرعة واحدة بالفم من مستحضر X ومستحضر ١ كل في جرعة ٠٠١ (مليجم) سجل التركيز بالدم (ب نانوجرام/مل) bd والزمن Lad مثال 4: الإتاحة الحيوية في الإنسان: قورتت الإتاحة الحيوية ل ciclosporin كما هو معين بعد تعاطي كبسولات ciclosporin ٠ التجارية الجيلاتينية الرخوة ؛ والمستحضر طبقاً لهذا الاختراع. الشكل المتعاطى: ٠٠١ مليجم Kl ciclosporin كبسولة مستحضر X ( الشكل التجاري في كبسولة جيلاتين رخوة ) «توعة ame لقسسست aleve ede Eta eet Mager | EE rT ا المستحضر رقم A (طبقاً لمثال ¥ يحتوي على زيت ذرة مكرر ومؤستر بالاسترة التحويلية مع الجليسرول) في كبسولة جيلاتينية رخوة . ٠ الطريقة أكمل الدراسة ثمانية وأربعون ذكر صحيح . تسلم كل من OS Atal أربعة من الجرعات الثمانية (جرعتين من المستحضر A ؛ ونفس الجرعتيسن من المستحضر ل ). قسم المشتركون عشوائياً إلى مجموعتين فرعيتين مكونتين من أربعة »> وعشرين شخصاً كل طبقاً للتصميم المتوازي . تلقى pala SY) في المجموعة )١( YAY
AR
(Y) ؛ وتلقى الأشخاص في المجموعة ciclosporin مليجم 0١0 مليجم و Yoo جرعات من . مليجم Ave مليجم و fa أجريت التجربة داخل كل مجموعة على أساس التصميم المتقاطع المتوازن ذو الطرق الأربعة مع فترة تنقية أسبوعين بين كل دراسة أخذت عينات لتعيين (GEC في الدم دقيقة ( ق ) واحد قبل أخذ الدواء ثم 310 0 7ق ciclosporin ٠ أ س١ م ١ س + ١س »+ ١س + ؛ س + 5 س + ةس ١,* + س + آ؟س ١,9 ؛ س١ fr + لاس TY + س6 ١٠س + 7س 6 1١س 6 ١س ء كلاس 78س س بعد أخذ الدواء. EA . RIA في الدم لكل عينة دم بطريقة ciclosporin قدرت التركيزات المختلفة ل ng/ml Alle / ناتوجرام ١7,# كان حد الكمية ٠
YAY
YY
لجسل ا الإتاحة الحيوية ل ciclosporin في الإنسان القيم (SD) المتوسطة ل ,)0481 نأض ¢ و .م ¢ و .م1 بعد التعاطي ic yl ض واحدة بالفم لجرعات مختلفة من A pales X ani ae الستحضر | وممتللم Te | Co ا Hes | des علد ٠٠ | مليجم مستحضر YYA£OOA | VARY CYA | X | لحلا Trot retort | x smite fer | مليجم مستحضر ae) YoaVAe | 111677716 | X £0 مليجم مستحضر ١ 64 | A | لاده VEY, | YA) rrr vay vee | ren] 100 مليجم مستحضر YYATETIAR | A | لحت | راسك 0 ٠ | مليجم مستحضر Y,04Y,¢ ١ 14 4 | YooitoY.q | X Aes | مليجم مستحضر A | 1137 طقف | 6 اي | COAT قدرت الإتاحة الحيوية النسبية للمستحضر A بالمقارنة مع المستحضر X بين 71970 و 7777 اعتماداً على الجرعة المعطةة ( أنظر الجدول التالي ) وذلك بناءً على النسب المتوسطة ل AUC (0-48h) ض اليا اس ا الإتاحة الحيوية النسبية لمستحضر A مقابل مستحضر ك3 ded) | ea) | المتوسطة ل (20060480 | عامل التحول 0 (مليجم) | مستحضر A مقابل مستحضر X | مستحضر 3 مقابل مستحضر A ew ves Te ee] كن ناد اننا ا ee a ا YAY
YY
الاستنتاج: المستحضر طبقاً لهذا الاختراع (مستحضر + ) له إتاحة حيوية في الإنسان مرة. 1١7 لا يقل عن Ly (X أعلى بدرجة ملحوظة من المستحضرات التجارية (مستحضر لمستحضر + ( المثلثات AUC(0-48h) يعطي الشكل المرفق ¥ رسم لقيم متوسط ل AUC( in الدوائر المصمتة ) . قيم ) مساسعيه ( A م المفتوحة ) مقابل تلك لمستحضر
Ct توضح رأسياً والجرعة أفقياً كما حصسل عليه من مثال ciclosporin غير معتمدة ) AUC(0-48h) aff بعبارات ( A تبدو درجة امتصاص المستحضر .) لكشلا بزيادة الجرعة ( أنظر X على الجرعة بينما تقل درجة امتصاص المستحضر
YAY
Claims (1)
- Y¢ عناصر الحماية -١ ١ : | مستحضر صيدلاني يشضمل 010108000 كعنصر فعال في وسط y حامل يحتوي:.1,2-propylene glycol )١ v | ¢ ") خليط من أحادي ؛ ثنائي و ثلاثي جلسريد ذو أحماض دهنية mixed Cpp-Coo هه fatty acid mono-,di-, tri-glyceride . 1 *) خافض للتوتر السسطحي surfactant ّ VY على أن يكون المستحضر مستحلب دقيق كمركز أولي microemulsion preconcentrate A . ١ 7؟- مستحضر وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ حيث يمل مكون (Y) Y حمض لينولينك linolenic acid وحمض لينوليك linoleic acid وحمض اوليك.oleic acid 7 —V ١ مستحضر a لعنصر الحماية ١ أو ١ + حيث مكون ) Jay ( Y منتج 7 محول بالأسترة trans-esterification product لزيت نباتي .vegetable oil pianos -4 ١ وفقاً لعنصر FA lal حيث أن الزيت النباتي vegetable oil Y هو زيت الذرة لزه تدم . ١ *- مستحضر Gay لعنصر الحماية ؟ أو ؛ ؛ حيث أن الزيت النباتي vegetable ail Y يحول بالأسترة 10 مع جليسرول glycerol ١ 1= مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ أو * ؛ حيث أن محتتوي Js ula 7 الحر free glycerol أقل من 7١ . ١ 7 0 مستحضر a, لعناصسر الحماية 1 أو © ¢ حيث المكون ) ¥( ينمل Maisine Y . ٍ YAY: vo يشمل زيت (Y) لعناصر الحماية 0 أو 6 ؛ حيث المكون Wy مستحضر =A : refined glycerol- ذرة مكرر ومؤستر بالأسترة التحويلية مع الجليسسرول Y .transesterified corn oil v ؛ حيث مكون (7) يشمل منتج محول بالأسترة A مستحضر وققاً لعنصر الحماية -4 ٠١ غالبيته تشمل glycerol لزيت ذرة و trans-esterification ( أسترة تحويلية ) Y معالجة mono-,di-and tri-glyceride oleic linoleic acid ب حمض تينوليك mono-,di-and tri- لتزيد مكون الحمض الدهتي الغير المشبع الموجود في 1 oleic acid linoleic acid ؛ بذلك يكون محتوي حمض لينوليك glyceride 58 أو أكثر من كل التركيب. JAS مجموعة mono-,di-and tri-glyceride 7 لأي من عناصر الحماية السابقة حيث مكون )¥( يشمل Gay مستحضر -٠١ ١ 8 و من حوالي « mono-glyceride / ٠ إلى حوالي A من حوالي ٍ Y tri-glyceride ؛ وعلى الأقل 70 بالوزن من di-glyceride 8 إلى حوالي 7 (7) أساس الوزن الكلي للمكون Je ؛4 حيث مكون (7) يشمل من 6 Vo مستحضر وققاً لعنصر الحماية -١١ ١ من حوالي 7489 إلى « mono-glyceride حوالي 277 إلى حوالي 7 من Y بالوزن من 77٠١ ومن حوالي 717 إلى حوالي di-glyceride 788 حوالي 1 (Y) بناءاً على الوزن الكلي لمكون tri-glycerides ¢ مستحضر وققاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث مكون (©) له SY) .٠١ على الأقل (hydrophile-lipophile Balance) HLB قيمة Y حيث . ١7 - ١ مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة من -١“ ١ طبيعي أو castor oil منتج تفاعل من زيت خروع Jadu مكون (؟) Y -ethylene oxide مهدرج و 7 YAYVE ١ مستحضر ly لأي من عناصر الحماية السابقة حيث مكون ©).Cremophor RH40 Jadu Y -٠9 ١ مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث الوسط الحامل 7 المصاحب للمكون يشمل طور محب للماء .hydrophilic phase co-component -١١ ١ مستحضر Gy لعنصر الحماية V0 حيث الطور المحب للماء Y : المصساحب للمكون hydroopilic phase co-component هو ethanol . -١7 ١ مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة على a apd ia : جرعة. : —VA ١ مستحضر وققاً لعنصر الحماية VY . يشمل مستضرات Jal 7 كبسولات من الجلاتين .gelatine ١49 0١ مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة يحتوي إضافياً ماء أو Y طور ماي aqueous phase مكوناً المستحلب الدقيق .microemulsion ا Ye) مستحضر ly لأي من عناصر الحماية السابقة حيث مكون )1( زائداً y أي من الأطوار المحبة للماء المصاحبة للمكون hydrophilic phase co-component 1 تشمل من Yo إلى حر بالوزن لمكون الطور المحب للماء ) \ ( زائداً ¢ مكون (7)و AY) -7١ ١ مستحضر Gly لعنصر الحماية YY حيث الطور المحب للماء Y . المصاحب للمكون المائي | hydrophilic phase co-component موجود في كميات من حوالي Yo إلى Yo / من الوزن الكلي للمكون 7( والطور ¢ المحب للماء المصاحب للمكون المائي -hydrophilic phase co-component =YY ١ مستحضر وققاً لأي من عناصر الحماية السابقة ¢ حيث المكون (Y) 7 موجود في كمية من حوالي ١ إلى 2 / بناءا على الوزن الكللي YAYYv hydrophilic phase co-components للمكون ( أو مكونات ) الطور المحب للماء 3 (¥) و (Y) زائد مكون £ )©( مستحضر وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث المكون —YY ١ إلى حوالي 710 على أساس الوزن الك“لي *٠ موجود في كمية من Y hydrophilic phase co-component لمكون ( 0 مكونات ) الطور المحب للماء v AY) 5 (Y) زائدا مكون ; إلى V,0 مستحضر وققاً لأي من عناصر الحماية السابقة يحتوي من -YE ١ .cyclosporin من ٠ ¥ ciclosporin ©؟- مستحضر وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة يحتوي ١ -cyclospotin كنوع من 7 : يحتوي Y¢ إلى ١ مستحضر وفقاً لأي من عناصسسر الحماية من - 171 ١ في المستحضر. cyclosporin ممثلاً [O-(2-hdroxyethyl)-(D)Ser]®- Ciclosporin Y يحوي YE إلى ١ مستحضر وفقا لأي من عناصسر الحماية -7١7 ١ cyclosporin ممثلاً . [3'-deshydroxy-3'- keto-MeBmt] L[Val]*-Ciclosporin Y و في المستحضر. Cyclosporin G إلى ؛ ؟ يحتوي ١ مستحضر وفقا لأي من عناصر الحماية من —YA ١ في المستحضر. ciclosporin ممفلاً Y YAY
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919113872A GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA92130213B1 true SA92130213B1 (ar) | 2004-07-24 |
Family
ID=10697415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA92130213A SA92130213B1 (ar) | 1991-06-27 | 1992-10-31 | تركيبات صيدلانية تحتوي سايكلوسبورين cyclosporin |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0539319B1 (ar) |
| JP (2) | JP2653958B2 (ar) |
| KR (3) | KR0131064B1 (ar) |
| CN (1) | CN1077798C (ar) |
| AT (1) | AT403436B (ar) |
| AU (1) | AU659460B2 (ar) |
| CA (2) | CA2175842C (ar) |
| CH (2) | CH684163A5 (ar) |
| CY (1) | CY1906A (ar) |
| CZ (1) | CZ281790B6 (ar) |
| DE (3) | DE4219526C2 (ar) |
| DK (2) | DK0953630T3 (ar) |
| EE (1) | EE03108B1 (ar) |
| ES (2) | ES2227921T3 (ar) |
| FI (2) | FI109454B (ar) |
| FR (2) | FR2678169B1 (ar) |
| GB (2) | GB9113872D0 (ar) |
| GR (1) | GR3032366T3 (ar) |
| HK (2) | HK57196A (ar) |
| HU (1) | HU216792B (ar) |
| IE (1) | IE73662B1 (ar) |
| IL (3) | IL102310A (ar) |
| IT (1) | IT1254401B (ar) |
| LU (1) | LU88138A1 (ar) |
| MX (1) | MX9203236A (ar) |
| MY (1) | MY109512A (ar) |
| NO (2) | NO303964B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ243309A (ar) |
| PH (1) | PH30337A (ar) |
| PT (2) | PT539319E (ar) |
| RO (2) | RO111021B1 (ar) |
| RU (1) | RU2143919C1 (ar) |
| SA (1) | SA92130213B1 (ar) |
| SK (1) | SK278759B6 (ar) |
| TW (1) | TW267943B (ar) |
| UA (1) | UA35559C2 (ar) |
| UY (1) | UY23864A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA924719B (ar) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| DK0589843T3 (da) * | 1992-09-25 | 2002-04-02 | Novartis Ag | Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater |
| NZ247516A (en) * | 1993-04-28 | 1995-02-24 | Bernard Charles Sherman | Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant |
| AT408520B (de) * | 1993-05-27 | 2001-12-27 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Galenische formulierungen |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| GB2278780B (en) * | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| DK0649651T3 (da) | 1993-09-28 | 2001-02-26 | Scherer Gmbh R P | Fremstilling af bløde gelatinekapsler |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5891846A (en) * | 1994-02-17 | 1999-04-06 | Shiseido Company, Ltd. | Cyclosporin-containing emulsion composition |
| EP0694308A4 (en) * | 1994-02-17 | 1997-09-10 | Shiseido Co Ltd | CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION |
| NZ270145A (en) * | 1994-03-01 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Non-aqueous pharmaceutical formulation for oral administration comprising water-insoluble active agent, fatty acid solubilising agent, an oil and a surface active agent |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| DE69510404T2 (de) * | 1994-03-31 | 2000-01-20 | Loders Croklaan Bv | Öle mit niedrigem Gehalt an gesättigter Fettsäure |
| PE52896A1 (es) | 1994-10-26 | 1996-12-12 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
| GB2308545B (en) * | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| CN1121238C (zh) | 1994-11-03 | 2003-09-17 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 口服施用的具有简单组成和高生物利用度的环孢菌素新制剂形式及其制造方法 |
| HU215966B (hu) * | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| WO1996036330A2 (en) * | 1995-05-17 | 1996-11-21 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine |
| EP0827402A2 (en) * | 1995-05-17 | 1998-03-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine |
| US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| US6696413B2 (en) * | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| SE504582C2 (sv) * | 1995-07-06 | 1997-03-10 | Gs Dev Ab | Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| CN1104258C (zh) * | 1996-05-29 | 2003-04-02 | 周德和 | 用于环孢霉素a的赋形剂 |
| RU2181055C2 (ru) * | 1996-06-19 | 2002-04-10 | Новартис Аг | Препараты, содержащие циклоспорин, в виде капсул с мягким покрытием |
| US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| KR980008239A (ko) * | 1996-07-26 | 1998-04-30 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 |
| FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
| ZA9711732B (en) | 1996-12-31 | 1998-12-28 | Quadrant Holdings Cambridge | Methods and compositions for improvement bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery |
| HU228855B1 (en) * | 1997-03-12 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| NZ314702A (en) * | 1997-04-29 | 1998-07-28 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporin in a solvent system of acetylated monoglycerides and a surfactant and optionally a hydrophilic solvent |
| CA2285983A1 (en) | 1997-04-29 | 1998-11-05 | Bernard Charles Sherman | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride |
| GB2326337A (en) | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| CZ296957B6 (cs) | 1997-07-29 | 2006-08-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Farmaceutická kompozice pro kyselé lipofilní slouceniny ve forme samoemulgující formulace |
| BR9811058A (pt) * | 1997-07-29 | 2000-09-05 | Upjohn Co | Formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos |
| BR9810866B1 (pt) * | 1997-07-29 | 2010-07-13 | composição farmacêutica em uma forma de formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos. | |
| AU748334B2 (en) | 1997-10-16 | 2002-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Models and treatments for cardiac hypertrophy in relation with NF-AT3 function |
| AU1508899A (en) * | 1997-12-02 | 1999-06-16 | Chong Kun Dang Corporation | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion |
| KR100587551B1 (ko) | 1997-12-10 | 2006-06-08 | 싸이클로스포린 테라퓨틱스 리미티드 | 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물 |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| DE69822814T2 (de) * | 1998-08-18 | 2005-01-27 | Panacea Biotec Ltd. | Zusammensetzung enthaltend Cyclosporin in einem hydrophilen Träger |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1167462C (zh) * | 1999-03-09 | 2004-09-22 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含环孢素的药物组合物 |
| US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| WO2001032143A1 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Cipla Ltd. | A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and a process for preparation thereof |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE60123849T2 (de) | 2000-08-08 | 2007-05-24 | Kao Corp. | Öl-/fett-zusammensetzung |
| US7115565B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US7141648B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-11-28 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| KR100441167B1 (ko) * | 2001-12-27 | 2004-07-21 | 씨제이 주식회사 | 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물 |
| KR100525234B1 (ko) * | 2003-02-19 | 2005-10-28 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 |
| GT200500310A (es) | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
| GB0504950D0 (en) | 2005-03-10 | 2005-04-20 | Novartis Ag | Organic compositions |
| JP4889262B2 (ja) * | 2005-08-19 | 2012-03-07 | 理研ビタミン株式会社 | 脂溶性薬剤組成物 |
| MD3347G2 (ro) * | 2006-12-26 | 2008-01-31 | Институт Сельскохозяйственной Техники "Mecagro" | Procedeu de obţinere a esterilor metilici din ulei de rapiţă |
| ITPD20070049A1 (it) * | 2007-02-14 | 2008-08-15 | Sila S R L | Prodotto a base di acido linoleico coniugato e processo per la sua fabbricazione |
| ES2393814T3 (es) | 2007-04-04 | 2012-12-28 | Sigmoid Pharma Limited | Una composición farmacéutica oral |
| CN101199836B (zh) * | 2007-11-07 | 2011-03-30 | 安徽省药物研究所 | 一种阶段释放型环孢素a固体微乳制剂及其微乳固化方法 |
| US9278070B2 (en) | 2009-05-18 | 2016-03-08 | Sigmoid Pharma Limited | Composition comprising oil drops |
| EP2464341B1 (en) | 2009-08-12 | 2022-07-06 | Sublimity Therapeutics Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| JO3337B1 (ar) | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
| FR2971941B1 (fr) | 2011-02-24 | 2013-08-02 | Physica Pharma | Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanee et destinees au traitement local de la dermatite atopique canine |
| GB201304662D0 (en) | 2013-03-14 | 2013-05-01 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions |
| SG11201703553TA (en) | 2014-11-07 | 2017-05-30 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions comprising cyclosporin |
| WO2020050182A1 (ja) * | 2018-09-06 | 2020-03-12 | 株式会社カマタ | カプセル充填用液状組成物及びカプセル剤 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) * | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| BE895724A (fr) * | 1982-02-01 | 1983-07-28 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| JPS62201591A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Shoichi Shimizu | 油脂のグリセロリシス法 |
| JP2632010B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1997-07-16 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| CH679119A5 (ar) * | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB8823621D0 (en) * | 1988-10-07 | 1988-11-16 | Madhok R | Compositions containing cyclosporins |
| JPH0738771B2 (ja) * | 1989-01-17 | 1995-05-01 | 花王株式会社 | 液状食用油組成物 |
| GB2230440B (en) * | 1989-02-09 | 1993-05-19 | Sandoz Ltd | Novel cyclosporin galenic forms |
| AU6785490A (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-20 | Kraft General Foods, Inc. | Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
-
1991
- 1991-06-27 GB GB919113872A patent/GB9113872D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-12 HU HU9201975A patent/HU216792B/hu unknown
- 1992-06-15 DE DE4219526A patent/DE4219526C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-15 DE DE4244986A patent/DE4244986B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-15 DE DE4244930A patent/DE4244930C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 CH CH1971/92A patent/CH684163A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 PT PT92810479T patent/PT539319E/pt unknown
- 1992-06-23 DK DK99106122T patent/DK0953630T3/da active
- 1992-06-23 CH CH296/94A patent/CH685764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 PT PT99106122T patent/PT953630E/pt unknown
- 1992-06-23 DK DK92810479T patent/DK0539319T3/da active
- 1992-06-23 ES ES99106122T patent/ES2227921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 EP EP92810479A patent/EP0539319B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 IT ITRM920476A patent/IT1254401B/it active
- 1992-06-23 EP EP99106122A patent/EP0953630B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-23 ES ES92810479T patent/ES2142818T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 GB GB9213393A patent/GB2257359B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 MX MX9203236A patent/MX9203236A/es unknown
- 1992-06-24 CY CY190692A patent/CY1906A/xx unknown
- 1992-06-24 FR FR9207856A patent/FR2678169B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-25 NZ NZ243309A patent/NZ243309A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 ZA ZA924719A patent/ZA924719B/xx unknown
- 1992-06-25 FI FI922958A patent/FI109454B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MY MYPI92001199A patent/MY109512A/en unknown
- 1992-06-25 CZ CS921977A patent/CZ281790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL102310A patent/IL102310A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 AU AU18527/92A patent/AU659460B2/en not_active Expired
- 1992-06-25 PH PH44558A patent/PH30337A/en unknown
- 1992-06-25 AT AT0129892A patent/AT403436B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 LU LU88138A patent/LU88138A1/fr unknown
- 1992-06-25 NO NO922506A patent/NO303964B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 SK SK1977-92A patent/SK278759B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 IL IL11854692A patent/IL118546A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 CA CA002175842A patent/CA2175842C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 JP JP4168946A patent/JP2653958B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 CA CA002072509A patent/CA2072509C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 RO RO92-0868A patent/RO111021B1/ro unknown
- 1992-06-26 KR KR1019920011198A patent/KR0131064B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 RU SU5052126/A patent/RU2143919C1/ru active
- 1992-06-29 TW TW081105112A patent/TW267943B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 IE IE922082A patent/IE73662B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-31 SA SA92130213A patent/SA92130213B1/ar unknown
-
1993
- 1993-01-01 CN CN93100563A patent/CN1077798C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-01 FR FR9301141A patent/FR2685706A1/fr active Granted
- 1993-06-18 UA UA93003147A patent/UA35559C2/uk unknown
-
1994
- 1994-11-09 EE EE9400190A patent/EE03108B1/xx unknown
- 1994-11-30 UY UY23864A patent/UY23864A1/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-14 RO RO95-01142A patent/RO111110B1/ro unknown
-
1996
- 1996-04-03 HK HK57196A patent/HK57196A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 FI FI961513A patent/FI116199B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IL IL11854696A patent/IL118546A0/xx unknown
- 1996-08-22 HK HK157696A patent/HK157696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 JP JP24170596A patent/JP3420897B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 NO NO19964382A patent/NO325267B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-20 KR KR1019970026005A patent/KR100231385B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-22 KR KR1019980039160A patent/KR100231384B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400064T patent/GR3032366T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA92130213B1 (ar) | تركيبات صيدلانية تحتوي سايكلوسبورين cyclosporin | |
| US6262022B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent | |
| JP2828387B2 (ja) | シクロスポリン含有医薬組成物 | |
| EP1059913B1 (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide | |
| DE4418115B4 (de) | Galenische Formulierungen | |
| JP2004359696A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0813876B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| GB2315216A (en) | Microemulsion preconcentrates comprising FK 506 | |
| RU2181054C2 (ru) | Микроэмульсионный предконцентрат | |
| DE4447972B4 (de) | Galenische Formulierungen | |
| CN1326982C (zh) | 玉米油和甘油的酯基转移产物及其制备方法 | |
| WO1998041225A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AT408520B (de) | Galenische formulierungen |