DE4418115B4 - Galenische Formulierungen - Google Patents
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Abstract
Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf galenische Formulierungen, die Verbindungen der Rapamycinklasse als Makrolide enthalten. Diese Erfindung bezieht sich besonders auf galenische Formulierungen in der Gestalt eines Emulsionsvorkonzentrats.
- Das Makrolid kann ausser Kohlenstoffatomen z. B. 1, 2 oder 3 Ringsauerstoff- oder Stickstoff- oder andere Atome enthalten. Es kann Seitenketten, z. B. in der Gestalt von verschmolzenen Ringen, oder Substituenten, z. B. Oxygruppen haben. Es kann Doppelbindungen enthalten. Es kann z. B. von 15 bis 35 Ringatome aus z. B. Kohlenstoff enthalten.
- Rapamycin ist ein Macrolidantibiotikum, das aus Streptomyces hygroscopicus hergestellt wird. Man hat gefunden, dass es in einer Vielzahl von Anwendungen pharmazeutisch nützlich ist, besonders als Immunosuppressor zur Benutzung in der Behandlung und Verhinderung von Organtransplantatabweisung und Autoimmunerkrankungen. Rapamycin hat die folgende Struktur: (Kesseler, H. et al., Helv. Chim. Acta (1993) 76: 117;
US Patent Nr. 3929992 ). - Grosse Anzahlen von Rapamycinderivaten sind synthetisiert worden, einschliesslich zum Beispiel diejenigen, die in
US Patenten 5221670 und5221740 beschrieben werden, bestimmte Acyl- und Aminoacylrapamycine (siehe zum BeispielUS Patent 4316885 , undUS Patent 4650803 , undUS Patent 5151413 ), und Carbonate und Amidester (siehe zum BeispielEP 509795 515140 WO 92/14737 US Patent 5138051 ), Alkoxyesterderivate (siehe zum BeispielUS Patent 5233036 , und bestimmte Pyrazolderivate (US Patent 5164399 ). - Rapamycin und Rapamycinderivate sind sehr starke Immunosuppressoren und haben auch Antitumor- und Antifungalaktivität. Ihre Benutzung als Pharmazeutika, besonders bei oraler Verabreichung ist durch ihre geringe Löslichkeit, geringe und variable Bioverfügbarkeit, und hohe Giftigkeit eingeschränkt gewesen. Man weiss wenig über die Ursachen dieser Eigenschaften und der Absorptionsstelle. Daher kann angenommen werden, dass geringe Bioverfügbarkeit wegen extensivem Metabolismus des Makrolidrings stattfindet und nicht von einer galenischen Formulierung gelöst werden kann. Daher wird eine annehmbare pharmazeutische Zusammensetzung benötigt, die Verbindungen der Rapamycinklasse enthält.
- FK506 ist ein Makrolidimmunsuppressor, der aus Streptomyces tsukubaensis Nr. 9993 hergestellt wird. Die Struktur von FK506 wird in dem Anhang des Merck Indexes als Punkt A5 angegeben. Es ist auch eine grosse Anzahl von verwandten Verbindungen bekannt, die die grundlegende Struktur und immunologischen Eigenschaften von FK506 beibehalten. Diese Verbindungen werden in einer grossen Anzahl von Veröffentlichungen beschrieben, zum Beispiel
EP 184162 EP 315973 EP 323042 EP 423714 EP 427680 EP 465426 EP 474126 WO 91/13889 WO 91/19495 EP 484936 EP 532088 EP 532089 WO 93/5059 - Die Veröffentlichung
EP 0 302 370 A1 beschreibt Formulierungen, die Erythromycin enthalten. DieEP 0 483 842 A1 beschreibt Zusammensetzungen in Form von Emulsionen oder Lösungen, die FK 506 enthalten. DieWO 90/14094 A1 GB 2 222 770 A WO 93/20833 A1 - Man hat nun überraschenderweise gefunden, dass stabile Zusammensetzungen, die Rapamycin oder Rapamycinderivate als Makrolide enthalten, die hohe Absorptionswirksamkeit bieten, erhalten werden können, indem diese Makrolide mit bestimmten Trägern formuliert werden.
- Daher liefert diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1.
- Die Erfindung liefert in einer anderen Beziehung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein oral verabreichbares aktives Mittel umfasst, enthaltend Rapamycin oder ein Rapamycinderivat und ein Emulsionsvorkonzentrat dafür, das folgendes umfasst:
- i) ein Reaktionsprodukt aus Rizinusöl und Ethylenoxid,
- ii) ein Umesterungsprodukt von einem Pflanzenöl und Glycerol, das hauptsächlich Mono-, Di-, und Triglyceride von Linolsäure oder Ölsäure oder ein polyoxyalkyliertes Pflanzenöl umfasst,
- iii) 1,2Propylenglycol und
- iv) Ethanol.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung ist stabil und ergibt sich in einer erstaunlich hohen und gleichbleibenden Absorptionswirksamkeit, wenn sie oral verabreicht wird Daher kann das Makrolid in geringeren Dosen verabreicht werden, was Giftigkeitsprobleme vermindert. Zum Beispiel ergaben Tierversuche, in denen die pharmazeutischen Zusammensetzungen oral verabreicht wurden, hohe Bioverfügbarkeiten. Daher haben die pharmazeutischen Zusammensetzungen sehr überraschende Eigenschaften, die hohe Vorteile bieten.
- Die Zusammensetzung ist in der Gestalt eines „Emulsionsvorkonzentrats", insbesondere der Gestalt, das O/W(Öl-in-Wasser)-Emulsionen liefert.
- Ein "Emulsionsvorkonzentrat" wird in dieser Beschreibung als eine Formulierung beschrieben, die spontan eine Emulsion in einem wässrigen Medium, zum Beispiel in Wasser oder in den Magensäften nach oraler Verabreichung bildet. Die gebildete Emulsion ist opak, thermodynamisch stabil und enthält zerstreute Tröpfchen einer Grösse, die höher als ungefähr 100 nm sind, gewöhnlicherweise grösser als ungefähr 200 nm. Es werden häufig bimodale Grössenbereichsverteilungen erhalten. Die Emulsionsvorkonzentrate sind vorzugsweise der Art, die O\W(Öl-in-Wasser)-Emulsionen liefern.
- Eine "pharmazeutische Zusammensetzung" heisst eine Zusammensetzung, in der die individuellen Komponenten oder Bestandteile selbt pharmazeutisch annehmbar sind, und, wenn eine besondere Verabreichungsform vorgesehen ist, für diese Art der Verabreicherung geeignet oder annehmbar sind.
- Die lipophile Phase kann 10 bis 85 Gewichts% des Trägers umfassen; vorzugsweise 15 bis 70 Gewichts%, mehr bevorzugt 20 bis 60 Gewichts% und noch mehr bevorzugt ungefähr 25 Gewichts%.
- Der oberflächenaktive Stoff kann 5 bis 80 Gewichts% des Trägers umfassen; vorzugsweise 10 bis 70 Gewichts%, mehr bevorzugt 20 bis 60 Gewichts% und noch mehr bevorzugt ungefähr 40 Gewichts%.
- Die hydrophile Phase kann 10 bis 50 Gewichts% des Trägers umfassen; vorzugsweise 15 bis 40 Gewichts%, mehr bevorzugt 20 bis 35 Gewichts% und noch mehr bevorzugt ungefähr 30 Gewichts%.
- Rapamycin oder das Rapamycinderivat ist ungefähr in einer Menge von 1 bis 15 Gewichts% der Zusammensetzung vorhanden, mehr bevorzugt ungefähr 2 bis 10%.
- Bevorzugt wird Rapamycin oder insbesondere ein O-substituiertes Rapamycinderivat, in dem das Hydroxy in Stellung 40 der oben dargestellten Formel durch -OR1 ersetzt wird, worin R1 Hydroxyalkyl, Hydroalkoxyalkyl, Acylaminoalkyl und Aminoalkyl ist; zum Beispiel 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin, 40-O-(3-Hydroxy)propylrapamycin, 40-O-[2-(2-Hydroxy)ethoxy]ethylrapamycin und 40-O-(2-Acetaminoethyl)rapamycin. Diese O-substituierten Derivate können hergestellt werden, indem Rapamycin (oder Dihydro oder Deoxorapamycin) mit einem organischen Radikal reagiert wird, das unter geeigneten Reaktionszuständen an eine fortgehende Gruppe (zum Beispiel RX, worin R das organische Radikal ist, das als O-Substituent erwünscht ist, wie eine Akyl-, Allyl-, oder Benzylmoietät, und X eine fortgehende Gruppe wie CCl3C(NH)O oder CF3SO3 ist) befestigt ist. Die Zustände können saure oder neutrale Zustände sein, zum Beispiel in der Gegenwart einer Säure wie Trifluoromethansulfonsäure, Camphersulfonsäure, p-Toluensulfonsäure oder ihre entsprechenden Pyridin- oder substituierten Pyridinsalze, wenn X CCl3C(NH)O ist, oder in der Gegenwart einer Base wie Pyridin, einem substituierten Pyridin, Diisopropylethylamin oder Pentamethylpiperidin, wenn X CF3SO3 ist.
- Eine bevorzugte Verbindung ist 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin (im folgenden Verbindung A), wie in
PCT/EP/93/02604 - Die hydrophile Phase kann von Transcutol (das die Formel C2H5-[O-(CH2)2]2-OH hat) ausgewählt werden, Glycofurol (auch als Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether bekannt) und 1,2-Propylenglycol oder Mischungen davon, und ist vorzugsweise 1,2-Propylenglycol. Die hydrophile Phase kann weitere hydrophile Mitkomponenten einschliessen, zum Beispiel geringere Alkohole wie Ethanol. Diese Mitkomponenten werden im allgemeinen als Teilersatz anderer Komponenten der hydrophilen Phase vorhanden sein. Man hat gefunden, dass sich Benutzung von Ethanol, obwohl sie in den Zusammensetzungen nicht wesentlich ist, von besonderem Vorteil erwiesen hat, wenn die Zusammensetzungen in einer weichen eingekapselten Gelatinegestalt hergestellt werden sollen. Dieses liegt daran, dass Lagerungsmerkmale verbessert werden, insbesonders, dass das Risiko der Rapamycinfällung nach dem Einkapselungsverfahren reduziert wird. Daher kann die Lagerdauerstabilität verlängert werden, indem Ethanol oder eine andere solche Mitkomponente als zusätzlicher Bestandteil der hydrophilen Phase benutzt wird. Das Ethanol kann 0 bis 60 Gewichts% der hydrophilen Phase umfassen, vorzugsweise 20 bis 55 Gewichts% und mehr bevorzugt ungefähr 40 bis 50 Gewichts%. Kleine Mengen von flüssigen Polyethylenglycolen können auch in der hydrophilen Phase eingeschlossen sein.
- Bevorzugte lipophile Phasenkomponenten sind gemischte Mono-, Di-, Triglyceride und umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle. Geeignete Kettenfettsäuretriglyceridmittel sind diejenigen, die im Handel unter den Handelsnamen Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee und Mazol bekannt und erhältlich sind; wobei Miglyol 812 am meisten bevorzugt wird. Diese Triglyceride werden in Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Edition Cantor, D-7960 Aulendorf, dritte verbesserte und erweiterte Ausgabe (1989) beschrieben, dessen Inhalt hier durch Bezug eingeschlossen ist.
- Die gemischten Mono-, Di, Triglyyceride umfassen vorzugsweise Mischungen von C12-20-Fettsäuren-Mono-, Di, und Triglyceriden, insbesonders gemischte C16-18-Fettsäuren-Mono-, Di, und Triglyceride. Die Fettsäurenkomponente der gemischten Mono-, Di- und Triglyceride können sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäurenreste umfassen. Vorzugsweise umfassen sie aber hauptsächlich ungesättigte Fettsäurenreste; insbesonders ungesättigte C18-Fettsäurenreste. Geeigneterweise umfassen die gemischten Mono-, Di, Triglyceride wenigstens 60 Gewichts%, vorzugsweise wenigstens 75 Gewichts%, mehr bevorzugt wenigstens 85 Gewichts% eines ungesättigten C18-Fettsäuren (zum Beispiel Linolen-, Linol- und Ölsäure)-mono-, -di- und -triglycerids. Die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride umfassen weniger als 20 Gewichts%, zum Beispiel 15 Gewichts% oder 10 Gewichts% oder weniger gesättigte Fettsäuren (zum Beispiel Palmiti- und Sterinsäure)-mono-, -di- und -triglyceride.
- Die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride umfassen vorzugsweise hauptsächlich Mono- und Diglyceride; zum Beispiel umfassen Mono- und Diglyceride wenigstens 50%, mehr bevorzugt wenigstens 70%, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Die Mono- und Diglyceride umfassen mehr bevorzugt wenigstens 75 Gewichts% (zum Beispiel ungefähr 80 Gewichts% oder 85 Gewichts%) der lipophilen Phase.
- Vorzugsweise umfassen die Monoglyceride von ungefähr 25 bis ungefähr 50% der gemischten Mono-, Di-, Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 30 bis ungefähr 40% (zum Beispiel 35 bis 40%) Monoglyceride vorhanden.
- Die Diglyceride umfassen vorzugsweise von ungefähr 30 bis ungefähr 60% der gemischten Mono-, Di-, Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 40 bis ungefähr 55% (zum Beispiel 48 bis 50%) Diglyceride vorhanden.
- Die Triglyceride umfassen geeigneterweise wenigstens 5%, aber weniger als ungefähr 25%, der gemischten Mono-, Di-, Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Es sind mehr bevorzugt von ungefähr 7,5 bis ungefähr 15% (zum Beispiel 9 bis 12%) Triglyceride vorhanden.
- Die gemischten Mono-, Di, Triglyceride können durch Zumischung von individuellen Mono-, Di-, Triglyceriden in geeigneten relativen Anteilen vorbereitet werden. Sie umfassen aber praktischerweise Umesterungsprodukte von Pflanzenölen, zum Beispiel Mandelöl, gemahlenem Nussöl, Olivenöl, Palmöl oder vorzugsweise Kornöl, Sonnenblumenöl oder Safloröl und besonders bevorzugt Kornöl mit Glycerol.
- Solche Umesterungsprodukte werden im allgemeinen durch Erhitzen des ausgewählten Pflanzenöls mit Glycerol bei einer hohen Temperatur in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einer inerten Atmosphäre bei andauerndem Rühren (zum Beispiel in einem rostfreien Stahlreaktor) erhalten, um Umesterung oder Glycerolyse zu bewirken. Die Umesterungsprodukte umfassen im allgemeinen zusätzlich zu ihren Mono-, Di- und Triglyceridkomponenten auch geringe Mengen von freiem Glycerol. Die Menge des vorhandenen freien Glycerols ist vorzugsweise weniger als 10%, mehr bevorzugt weniger als 5%, am meisten bevorzugt ungefähr 1 oder 2 Gewichts%, beruhend auf dem Gesamtgewicht des freien Glycerols plus Mono-, Di und Triglyceride.
- Zunächst wird vorzugsweise ein wenig des Glycerols entfernt, um einen "im wesentlichen glycerolfreien Satz" zu ergeben, wenn weiche Gelatinekapseln hergestellt werden sollen.
- Umesterungsprodukte von Kornöl und Glycerol liefern besonders geeignete gemischte Mono-, Di-, und Triglyceride. Ein Beispiel eines geeignet gemischten Glyceridproduktes ist das Umesterungsprodukt, das im Handel unter dem Handelsnamen MAISINE erhältlich ist. Dieses Produkt umfasst hauptsächlich Linol- und Ölsäurenmono-, -di-, -triglyceride zusammen mit geringen Mengen von Palmitin- und Sterinsäurenmono-, -di-, und -triglyceriden (Kornöl selbst umfasst Bestandteile von ungefähr 56 Gewichts% Linolsäure, 30% Ölsäure, ungefähr 10% Palmitinsäure und ungefähr 3% Sterinsäure). Die physikalischen Merkmale von MAISINE [erhältlich von der Firma Etablissement Gattefossé, 36, Chemin de Genas, P. O. Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (Frankreich)] sind wie folgt: bis zu 10% (typischerweise 3,9 bis 4,9% oder, in "im wesentlichen glycerolfreie Sätze, ungefähr 0,2%) freies Glycerol; ungefähr 35% (typischerweise 30 bis 40%, oder, in "im wesentlichen glycerolfreie" Sätze, ungefähr 32 bis 36%, zum Beispiel ungefähr 36%) Monoglyceride; ungefähr 50% (oder, in "im wesentlichen glycerolfreie" Sätze, ungefähr 46 bis 48%) Diglyceride; ungefähr 10% (oder, in "im wesentlichen glycerolfreie" Sätzen, ungefähr 12 bis 15%) Triglyceride; und ungefähr 1% freie Ölsäure.
- Weitere physikalische Merkmale für MAISINE sind wie folgt: ein maximaler Säurenwert von ungefähr 2, eine Jodzahl von ungefähr 85 bis 105, eine Verseifungszahl von ungefähr 150 bis 175 (Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe, dritte verbesserte und erweiterte Ausgabe (1989) Vol. 2, S. 768). Der Fettsäurengehalt für MAISINE ist typischerweise wie folgt: ungefähr 11% Palmitinsäure, ungefähr 2,5% Sterinsäure; ungefähr 29% Ölsäure; ungefähr 56% Linolsäure; und 1,5% andere Säuren.
- Es wird besonders vorgezogen, das die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride klar sind und länger als 20 Tage während Lagerung bei Temperaturen von 20°C bis 25°C klar bleiben. Eine Probe der gemischten Mono-, Di-, und Triglyceride, die in einem Kühlschrank bei ungefähr 2 und 8°C für 24 Stunden aufbewahrt worden ist, und dann bei Zimmertemperatur für 1 Stunde aufbewahrt worden ist, sollte auch klar sein.
- Die Mono-, Di-, Triglyceride haben vorzugsweise einen geringen Gehalt von gesättigtem Fett. Gemischte Mono-, Di-, Triglyceride, die diesen Anforderungen genügen, können von im Handel erhältlichen Produkten durch beim Stand der Technik bekannten Trennverfahren (zum Beispiel Gefrierverfahren, die mit Trennverfahren verbunden sind, wie Zentrifugierung) erhalten werden, um die gesättigten Fettsäurenkomponenten zu entfernen, und den ungesättigten Fettsäurenkomponentengehalt zu verbessern. Typischerweise wird der gesamte gesättigte Fettsäurenkomponentengehalt geringer als 15 Gewichts% (zum Beispiel < 10 Gewichts%, oder < 5 Gewichts%) sein, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Eine Verringerung des Gehaltes der gesättigten Fettsäurenkomponente in dem Monoglyceridbruchteil kann beobachtet werden, nachdem es dem Trennverfahren ausgesetzt wurde. Ein geeignetes Verfahren wird in
WO 93/09211 - Die gemischten Mono-, Di-, Triglyceride enthalten daher vorzugsweise geringere Mengen von gesättigten Fettsäuren (z. B. Palmitin- und Sterinsäuren) und relativ höhere Mengen von ungesättigten Fettsäuren (z. B. Öl- und Linolsäuren) als Ausgangsmaterial.
- Ein geeignetes Beispiel eines gemischten Mono-, Di-, Triglyceridprodukts, das geringe Mengen von gesättigten Fettsäuren enthält, enthält folgendes: 32 bis 36 Gewichts% Monoglyceride, 45 bis 55 Gewichts% Diglyceride und 12 bis 20 Gewichts% Triglyceride, beruhend auf dem Gesamtgewicht der lipophilen Phase. Weitere Kennzeichen schliessen das folgende ein:
Fettsäurengehalt (wie als der Methylester durch Chromatographie bestimmt) Methyllinolat 53 bis 63% Methyloleat 24 bis 34% Methyllinolenat 0 bis 3% Methylarachat 0 bis 3% Methylpalmitat 6 bis 12% Methylstearat 1 bis 3% relative Dichte 0,94 bis 0,96 Hydroxylzahl 140 bis 210 Jodzahl 110 bis 20 Peroxidzahl < 4,0 Freies Glycerol < 1,0 Verseifungszahl ungefähr 150 bis 185 Säurenwert max. ungefähr 2 - Gemischte Mono-, Di-, Triglyceride, die diesen Kennzeichen nachkommen, werden in dieser Beschreibung als "raffinierte glycerolumgeesterte Kornöle bezeichnet. Die "raffinierten glycerolumgeesterten Kornöle haben den Vorteil, dass sie eine lange Zeit stabil bleiben.
- Die lipophile Phase kann andererseits geeignete umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle umfassen, wie die, die erhalten werden, indem verschiedene natürliche Pflanzenöle (zum Beispiel Maisöl, Kernöl, Mandelöl, gemahlenes Nussöl, Olivenöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Safloröl, und Palmöl, oder Mischungen davon), mit Polyethylenglycolen, die ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 800 haben, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reagiert werden. Diese Verfahren sind bekannt, und ein Beispiel wird in
U.S. Patent 3 288 824 beschrieben. Umgeestertes ethoxyliertes Kornöl wird besonders bevorzugt. - Umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöle sind bekannt und im Handel unter dem Handelsnamen LABRAFIL erhältlich (H. Fiedler, loc sit, Vol. 2, Seite 707). Beispiele sind LABRAFIL M 2125 CS (das von Kornöl erhalten wird und eine Säurenzahl hat, die kleiner als ungefähr 2 ist, eine Verseifungszahl von 155 bis 175, einen HBL-Wert von 3 bis 4, und eine Jodzahl von 90 bis 110), und LABRAFIL M 1944 CS (das von Kernöl erhalten wird und eine Säurenzahl von ungefähr 2 hat, eine Verseifungszahl von 145 bis 175, und eine Jodzahl von 60 bis 90). LABRAFIL M 2130 CS (das ein Umesterungsprodukt eines C12-18 Glycerid- und Polyethylenglycols ist und das einen Schmelzpunkt von ungefähr 35 bis 40°C hat, eine Säurenzahl, die kleiner als ungefähr 2 ist, eine Verseifungszahl von 185 bis 200, und eine Jodzahl, die kleiner als ungefähr 3 ist) kann auch benutzt werden. Das bevorzugte umgeesterte ethoxylierte Pflanzenöl ist LABRAFIL M 2125 CS, das zum Beispiel von Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Frankreich erhalten werden kann.
- Beispiele von geeigneten oberflächenaktiven Stoffen sind wie folgt:
- i) Reaktionsprodukte eines natürlichen oder hydrierten Rizinusöls und Ethylenoxids. Das natürliche oder hydrierte Rizinusöl kann mit Ethylenoxid in einem Molarverhältnis von ungefähr 1:35 bis ungefähr 1:60 reagiert werden, mit wahlfreier Entfernung der Polyethylenglycolkomponente von den Produkten. Es sind verschiedene solche oberflächenaktiven Stoffe im Handel erhältlich. Die Polyethylenglycol-hydrierten Rizinusöle, die unter dem Handelsnamen CREMOPHOR erhätlich sind, sind besonders geeignet. Besonders geeignet sind CREMOPHOR RH 40, das eine Verseifungszahl von ungefähr 50 bis 60 hat, eine Säurenzahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, einen Wassergehalt (Fischer), der kleiner als ungefähr 2% ist, eine nD 60 von ungefähr 1,453 bis 1,457 und einen HLB-Wert von ungefähr 14 bis 16; und CREMOPHOR RH 60, das eine Verseifungszahl von ungefähr 40 bis 50 hat, eine Säurenzahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, eine Jodzahl, die kleiner als ungefähr 1 ist, einen Wassergehalt (Fischer) von ungefähr 4,5 bis 5,5%, eine nD 25 von ungefähr 1,453 bis 1,457 und einen HLB-Wert von ungefähr 15 bis 17. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist CREMOPHOR RH40. Polyethylenglycolrizinusöle, die unter dem Handelsnamen CREMOPHOR EL erhältlich sind, sind auch geeignet, wobei CREMOPHOR EL ein Molekulargewicht (durch Dampfosmometrie) von ungefähr 1630 hat, eine Verseifungszahl von ungefähr 65 bis 70, eine Säurenzahl von ungefähr 2, eine Jodzahl von ungefähr 28 bis 32 und eine nD 25 von ungefähr 1,471. Ähnliche oder identische Produkte, die auch benutzt werden können, sind unter den Handelsnamen NIKKOL (z. B. NIKKOL HCO-40 und NIKKOL HCO-60), MAPEG (z. B. MAPEG CO-40h), INCROCAS (z. B. INCROCAS 40), und TAGAT (z. B. TAGAT RH 40) erhältlich. Diese oberflächenaktiven Stoffe werden weiter in Fiedler loc. cit. beschrieben.
- ii) Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, zum Beispiel Mono- und Trilauryl-, -palmityl, -stearyl und -oleylester der Art, die im Handel unter dem Handelsnamen TWEEN (Fiedler, loc. cit. S. 1300–1304) bekannt und erhältlich sind, einschliesslich der Produkte TWEEN 20[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat], 21[Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat], 40[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat], 60[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat], 65[Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat], 80[Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat], 81[Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat], 85[Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat]. Besonders bevorzugte Produkte dieser Klasse sind TWEEN 40 und TWEEN 80.
- iii) Polyoxyethylenfettsäureester, zum Beispiel Polyoxyethylenstearinsäureester der Art, die im Handel unter dem Handelsnamen MYRJ (Fiedler, loc. cit., 2, S. 834– 835) bekannt und erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist MYJR 52 mit einer D25 von ungefähr 1,1, einem Schmelzpunkt von ungefähr 40 bis 44°C, einen HLB-Wert von ungefähr 16,9, einen Säurenwert von ungefähr 0 bis 1 und einer Verseifungszahl von ungefähr 25 bis 35.
- iv) Polyoxyethylen-Polyoxypropylencopolymere und -blockcopolymere, zum Beispiel der Art, die unter den Handelsnamen PLURONIC, EMKALYX und POLOXAMER (Fiedler, loc. cit., 2, S. 959) bekannt und erhältlich sind. Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist PLURONIC F68, mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 52°C und einem Molekulargewicht von ungefähr 6800 bis 8975. Ein weiteres bevorzugtes Produkt dieser Klasse ist POLOXAMER 188.
- v) Dioctylsulfosuccinat oder Di-[2-ethylhexyl]succinat (Fiedler, loc. cit., 1, S. 107– 108).
- vi) Phospholipide, insbesonders Lecithine (Fiedler, loc. cit., 2, S. 943–944). Geeignete Lecithine schliessen insbesonders Sojalecithine ein.
- vii) Propylenglycolmono- und -difettsäureester wie Propylenglycoldicaprylat (auch im Handel unter dem Handelsnamen MIGLYOL 840 bekannt und erhältlich), Propylenglycoldilaurat, Propylenglycolhydroxystearat, Propylenglycolisostearat, Propylenglycollaurat, Propylenglycolricinoleat, Propylenglycolstearat und so weiter (Fiedler, loc. cit., 2, S. 808–809).
- Man wird auch einsehen, dass die Komponenten des Trägers nicht reagierte Ausgangsmaterialien, z. B. Polyethylenglycol, enthalten können.
- Der ausgewählte oberflächenaktive Stoff hat vorzugsweise einen HLB von wenigstens 10.
- Die Emulsionsvorkonzentratzusammensetzungen zeigen auch gute Stabilitätsmerkmale, wie durch normale Stabilitätsversuche gezeigt, zum Beispiel eine Lagerdauerstabilität von bis zu drei Jahren und sogar länger.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch weitere Zugaben oder Bestandteile einschliessen, zum Beispiel Antioxidante (wie Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluen (BHT) und Tocopherole), und oder Konservierungsmittel. Diese Zugaben oder Bestandteile können ungefähr 0,05 bis 1 Gewichts% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch Süss- oder Aromastoffe in einer Menge von bis zu 2,5 oder 5 Gewichts% einschliessen, beruhend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Das Antioxidant ist vorzugsweise α-Tocopherol (Vitamin E).
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich auch ein oder mehrere Immunosuppressoren wie zum Beispiel ein Cyclosporin einschliessen, oder eine wie oben beschriebene FK 506-Verbindung.
- Cyclosporine umfassen eine Klasse von zyklischen, poly-N-methylierten Undecapeptiden, die im allgemeinen immunosuppressive antientzündliche, antivirale und/oder antiparasitische Aktivität besitzen, jede zu einem höheren oder kleineren Grad: Das erste der Cyclosporine, das identifiziert werden soll, war der fungale Metabolit Cyclocsporin A, oder Ciclosporin, und seine Struktur wird in dem Merck index, 11te Ausgabe, Merck & CO., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989) unter der Auflistung 2759 gegeben. Spätere Cyclosporine, die identifiziert werden, sind Cyclosporine B, C, D und G, die auch im Merck Index unter Auflistung 2759 gelistet sind. Eine grosse Anzahl von synthetischen-Analogen sind auch bekannt, und darstellende Beispiele werden in
EP 296122 EP 484 281 GB 2222770- - Die pharmazeutische Zusammensetzung zeigt besonders vorteilhafte Eigenschaften, wenn sie oral verabreicht wird; zum Beispiel betreffs Beständigkeit und einem hohen Stand von Bioverfügbarkeit, der in normalen Bioverfügbarkeitsversuchen erhalten wurde, z. B. 2 bis 4 mal höher als Emulsionen. Diese Versuche werden an Tieren oder gesunden Freiwilligen durchgeführt, unter Benutzung von HPLC oder einer spezifischen oder nichtspezifischen monoklonalen Ausrüstung, um den Stand des Makrolids im Blut zu bestimmen. Zum Beispiel wird in dem in Beispiel 3 beschriebenen Test 10 mg Rapamycin p. o. an Ratten verabreicht und die überraschend hohen Cmax-Werte zwischen 2670 und 3400 ng/ml werden von ELISA unter Benutzung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers aufgefunden. Es wurde auch gefunden, dass eine Mikroemulsionsvorkonzentratzusammensetzung viel bessere pharmakokinetische Eigenschaften als ein normales Lösungsmittelsystem haben.
- Pharmakokinetische Parameter, zum Beispiel Absorptions- und Blutspiegel werden auch überraschend leichter vorhersagbar, und Probleme der Verabreichung mit unberechenbarer Absorption kann beseitigt oder verringert werden. Zusätzlich ist die pharmazeutische Zusammensetzung mit tensiden Materialien wirksungsvoll, zum Beispiel Gallensalzen, die in dem Magen-Darm-Trakt vorhanden sind. Das heisst, die pharmazeutische Zusammensetzung ist vollständig in wässrigen Systemen, die solche natürlichen Tenside umfassen, auflösbar, und kann daher Mikroemulsionssysteme in situ liefern, die stabil sind und nicht Fällung des aktiven Bestandteils oder andere Störung der feinen Teilchenstruktur zeigt. Die Funktion der pharmazeutischen Zusammensetzung nach oraler Verabreichung bleibt im wesentlichen von der relativen Gegenwart oder Abwesenheit von Gallensalzen bei irgendeiner bestimmten Zeit oder für irgendeine bestimmte Person unabhängig und/oder unbeeinflusst.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise in Einheitsdosierungsgestalt verbunden, zum Beispiel durch ihre Füllung in oral verabreichbare Kapselschalen. Die Kapselschalen können weiche oder harte Gelatinekapselschalen sein. Wo die pharmazeutische Zusammensetzung eine Einheitsdosierungsgestalt hat, wird jede Einheitsdosierung geeigneterweise zwischen 10 und 100 mg des Makrolids enthalten, mehr bevorzugt zwischen 10 und 50 mg; zum Beispiel 15, 20, 25 oder 50 mg des Makrolids. Solche Einheitsdosierungsgestalten sind für die Verabreichung von 1 bis 5 mal täglich geeignet, je nach dem bestimmten Therapiezweck, der Therapiephase und dergleichen.
- Wenn es erwünscht ist, kann die pharmazeutische Zusammensetzung aber in Getränkelösungsgestalt sein, und Wasser oder irgendein anderes wässriges System einschliessen, um Emulsionssysteme zu liefern, die zum Trinken geeignet sind.
- Benutzung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in normalen klinischen Tests in zum Beispiel bekannten Anzeigen von Makroliddosierungen beobachtet werden, die equivalente Blutspiegel von Makroliden geben; zum Beispiel Benutzung von Dosierungen in dem Bereich von 2,5 mg bis 1000 mg von Makrolid pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 Kilogramm, und in normalen Tiermodellen. Die von den Zusammensetzungen gelieferte erhöhte Bioverfügbarkeit des aktiven Bestandteils kann in normalen Tierversuchen und in klinischen Versuchen beobachtet werden. Wenn ein Cyclosporin oder eine FK506-Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung eingeschlossen ist, kann diese Nützlichkeit auch bei normalen klinischen Tests und Tiermodellen beobachtet werden. Die Makroliddosierungen, die in klinischen Tests benutzt werden sollen, sind wie oben angegeben, während diejenigen für Cyclosporin in dem Bereich von 25 mg bis 1000 mg pro Tag sein können, und diejenigen für eine FK 506-Verbindung 2,5 mg bis 1000 mg pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 kg sein können.
- Die optimale Makroliddosierung, die einem bestimmten Patienten verabreicht werden soll, muss von dem behandelnden Arzt sorgfältig als individuelle Reaktion zum Metabolismus des Rapamycins bedacht werden, da sich der Metabolismus der Rapamycinverbindung ändern kann. Es kann ratsam sein, die Blutserumspiegel der Rapamycinverbindung durch Radioimmunoassay, Assay von monoklonalen Antikörpern oder andere geeigneten konventionelle Mittel zu überwachen. Makroliddosierungen werden im allgemeinen von 2,5 mg bis 1000 mg pro Tag für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 75 kg sein, vorzugsweise 25 mg bis 500 mg, wobei die optimale Dosierung 50 bis 100 mg pro Tag ist. Befriedigende Ergebnisse werden durch Verabreichung von ungefähr 75 mg pro Tag ereicht, zum Beispiel in der Form von zwei Kapseln, eine, die 50 mg enthält, und eine, die 25 mg enthält; oder 3 Kapseln, die je 25 mg enthalten. Wenn ein Cyclosporin oder F506-Verbindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung eingeschlossen ist, kann die Cyclosporindosierung 25 bis 1000 mg pro Tag (vorzugsweise 50 mg bis 500 mg) sein, und die FK506-Verbindungsdosierung kann 2,5 mg bis 1000 mg pro Tag sein (vorzugsweise 10 mg bis 250 mg).
- Die pharmazeutischen Verbindungen sind besonders nützlich für die folgenden Zustände:
- a) Behandlung und Verhinderung von Organtransplantatabweisung, zum Beispiel für die Behandlung der Empfänger von Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Leber-, Nieren-, Pankreas-, Haut- oder Comeatransplantate. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind auch für die Verhinderung von Transplantat-gegen-Empfänger-Erkrankung angezeigt, was manchmal nach Knochenmarkstransplantationen stattfindet.
- b) Behandlung und Verhinderung von Autoimmunerkrankungen und von entzündlichen Zuständen, besonders entzündlichen Zuständen mit einer Aetiologie, die eine Autoimmunkomponente wie Arthritis einschliessen (zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und rheumatische Erkrankungen. Spezifische Autoimmunerkrankungen, für die die pharmazeutischen Zusammensetzungen benutzt werden können, schliessen autoimmune hämatologische Erkrankungen ein (einschliesslich z. B. hämatologische Anämie, aplastische Amämie, Anämie roter Blutzellen und idiopathische Thrombocytopenia), systemische lupus Erythematosus, Polychondritis, Sklerodoma, Wegener Granulomatosis, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankung (einschliesslich z. B. ulcerative Colitis und Crohn's Erkrankung), endokrine Ophthalmopathy, Greaves Erkrankung, Sarcoidosis, multiple Sklerose, primäre billiäre Zirrhose, jugendliche Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (vordere und hintere), Keratoconjunctivitis sicca und vernale Keratoconjunctivitis, interstitiale Lungenfibrose, psoriatische Arthritis, Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotischem Syndrom, z. B. einschliesslich idiopathischem nephrotischem Syndrom oder Nephropathie minimaler Änderung) und jugendliche Dermatomyositis.
- c) Behandlung und Verhinderung von Asthma.
- d) Behandlung von Widerstand gegen viele Drogen (MDR). Die Rapamycinverbindungen unterdrücken P-Glucoproteine (Pgp), die Membrantransportmoleküle sind, die MDR zugeordnet sind. MDR ist besonders problematisch in Krebspatienten und AIDS-Patienten, die nicht auf konventionelle Chemotherapie reagieren, da die Medikation von Pgp aus den Zellen gepumpt wird. Daher sind die pharmazeutischen Verbindungen nützlich, um die Wirksamkeit von anderen chemotherapeutischen Mitteln bei der Behandlung und Kontrolle von Zuständen, die vielen Drogen widerstehen, zu verbessern, wie Krebs, der vielen Drogen widersteht oder AIDS, das vielen Drogen widersteht.
- Die Rapamycinverbindungen zeigen auch Antitumor- und Antifungalaktivität, und daher können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als Antitumor- und Antifungalmittel benutzt werden.
- In einem weiteren Gesichtspunkt wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben, wobei das Verfahren umfasst, (1) eine hydrophile Phase; (2) eine lipophile Phase; und (3) einen oberflächenaktiven Stoff in enge Zumischung zu bringen, und Rapamycin oder das Rapamycinderivat zuzugeben. Wenn erwünscht, kann die Zusammensetzung in einer Einheitsdosierungsgestalt verbunden werden, zum Beispiel Füllen der Zusammensetzung in Gelatinekapseln.
- Es können wahlweise weitere Komponenten oder Zugaben, insbesonders eine Mitkomponente der hydrophilen Phase, zum Beispiel Ethanol, mit Komponenten (1), (2) und (3) vermischt werden, oder mit oder nach Zugabe von Makrolid.
- Die Zusammensetzung kann mit genug Wasser oder einer ausreichenden Menge eines wässrigen Lösungsmittels kombiniert werden, so dass eine Emulsion erhalten wird.
- Die Inhalte aller Bezugsnummern, auf die sich oben bezogen wird, besonders die beispielhaften Verbindungen, sind hier durch Bezug eingeschlossen, und jede der beispielhaften Verbindungen kann als Rapamycin oder das Rapamycinderivat in den unten aufgeführten Beispielen benutzt werden.
- Die folgenden Beispiele stellen Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsgestalt dar, die zur Benutzung geeignet sind, zum Beispiel bei der Verhinderung von Transplantatabweisung oder bei der Behandlung von Autoimmunerkrankung, bei Verabreichung von 1 bis 5 Einheitsdosierungen/Tag. Die Beispiele werden mit besonderem Bezug auf Rapamycin beschrieben, es können aber gleichwertige Zusammensetzungen erhalten werden, die irgend ein anderes Rapamycinderivat benutzen.
- BEISPIEL 1: Raffiniertes, mit Glycerol umgeestertes Kornöl wird wie folgt zubereitet:
Mit Glycerol umgeestertes Kornöl, das im wesentlichen glycerolfrei ist, wird langsam auf eine Temperatur von +20°C abgekühlt, und bei dieser Temperatur für eine Nacht aufbewahrt. Das Kornöl wird bei einer Beschleunigung von 12000 G und einer Strömungsrate von 103 kg/h in einer kontinuierlichen Strömungszentrifuge zentrifugiert, um eine flüssige Phase (62 kg/h) und eine ein Sediment enthaltende Phase (41 kg/h) zu ergeben. Die flüssige Phase wird langsam auf +8°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für eine Nacht aufbewahrt. Die flüssige Phase wird dann bei einer Beschleunigung von 12000 G und einer Strömungsrate von 112 kg/h zentrifugiert, um eine flüssige Phase (76,2 kg/h) und eine ein Sediment enthaltende Phase (35,8 kg/h) zu ergeben. Die flüssige Phase ist "raffiniertes, Glycerolumgeestertes Kornöl". Andererseits kann ein verbessertes Produkt erhalten werden, indem die Zentrifugierung in drei Schritten bewirkt wird, z. B. bei +20°C, +10°C und +5°C. - Das Verfahren ist durch eine geringe Prozentsatzverringerung der Monoglyceridkomponente in dem raffinierten mit Glycerol umgeesterten Kornöl, verglichen mit dem Ausgangsmaterial (z. B. 35,6%, verglichen mit 38,3%), gekennzeichnet.
- BEISPIEL 2
- Das wie in Beispiel 1 beschriebene erhaltene raffinierte mit Glycerol umgeesterte Kornöl wird bei der Zubereitung der folgenden oralen Einheitsdosierungsgestalt benutzt:
KOMPONENTE MENGE (mg/Kapsel) Rapamycin 20,0 1) Ethanol 75,0 2) 1,2-Propylenglykol 81,0 3) Raffiniertes Öl 121,5 4) Cremophor RH40 202,5 Gesamt 500,0 - Das Rapamycin wird in (1) unter Rühren bei Zimmertemperatur suspendiert, und (2), (3) und (4) wird während des Rührens der erhaltenen Lösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wird in harte Gelatinekapseln der Grösse 0 gefüllt und unter Benutzung des Quasi-Seal-Verfahrens abgedichtet.
- BEISPIEL 3: Pharmokinetik
- Es wird eine wie in Beispiel 2 zubereitete Formulierung benutzt:
Formulierung Komponente Menge A Tween 80 41,5% Maisine 24,9% Propylenglykol 16,6% Ethanol 15,0% Rapamycin 2,0% - Formulierung A ist ein Emulsionsvorkonzentrat. 6 männliche Wistarratten mit einem mittleren Körpergewicht von 300 g werden pro Gestalt benutzt. Einen Tag vor der Behandlung wird den Ratten das Futter entzögen, aber es wird den Ratten freier Zugang zu Wasser gestattet. Die Ratten werden dann durch intraperitoneale Einspritzung von 2 × 1 ml 20% Urethan betäubt, und es wird ein permanenter Katheter in die rechte Vena jugularis eingeschoben, um Blutabnahme zu gestatten. 500 ml/Tier der Formulierung wird durch gastrische Einführung 20 Stunden nach der Operation verabreicht. Es wird eine Gesamtdosierung von 10 mg der Droge pro Tier verabreicht. Es werden Blutproben einer Grösse von 0,7 ml von dem jugularen Katheter von jedem Tier 15 Minuten vor der Drogenverabreichung und dann 0,17, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5 und 8 Stunden nach der Drogenverabreichung abgenommen. Die Proben werden in heparinisierten Röhren gehalten und durch ELISA unter Benutzung von Mikrotitrierplatten, die mit spezifischen Antikörpern aus Rapamycin beschichtet sind, analysiert. Die Tiere werden sofort nach der Abnahme der letzten Blutprobe getötet.
- Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gegeben:
Für m AUC (0–8 Std) [ng.h/ml] CV [%] Cmax [ng/ml] CV [%] tmax [Std] CV [%] A 11951 44 2671 42 3,8 29* - *) n = 5
- Die Ergebnisse zeigen an, dass Rapamycin gut absorbiert wird.
- Beispiel 4: Vergleich
- sDie Formulierung A wird mit einer Formulierung verglichen, die 38,6% Kornöl, 41,6% Labrafil M21/25C, 17,8% Ethanol und 2% Rapamycin (Formulierung C) umfasst. Es wird dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3 benutzt, ausser dass die Tiere je eine Gesamtdosierung von 0,5 mg der Droge erhalten.
- Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gegeben:
Für m AUC (0–8 Std) [ng.h/ml] CV [%] Cmax [ng/ml] CV [%] tmax [Std] CV [%] A 105,8 28 31,22 35 1,6 51* C 36,2 31 7,83 27 3,0 78 - *) n = 4.
- Die Ergebnisse zeigen, dass die Formulierung A viel bessere pharmakokinetische Eigenschaften als die Formulierung C liefert.
Claims (13)
- Pharmazeutische Zusammensetzung in der Gestalt eines Emulsionsvorkonzentrats, die ein Rapamycin oder Rapamycinderivat und einen Träger umfasst, der eine hydrophile Phase, eine lipophile Phase und einen oberflächenaktiven Stoff umfasst.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die lipophile Phase 10 bis 85 Gewichts% des Trägers umfasst.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der der oberflächenaktive Stoff 5 bis 80 Gewichts% des Trägers umfasst.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der die hydrophile Phase 10 bis 50 Gewichts% des Trägers umfasst.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der das Rapamycin oder Rapamycinderivat in einer Menge von 2 bis 15 Gewichts% der Zusammensetzung vorhanden ist.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der oberflächenaktive Stoff ein Phospholipid umfasst.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der oberflächenaktive Stoff einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester umfasst.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der oberflächenaktive Stoff ein Reaktionsprodukt von Rizinusöl und Ethylenoxid umfasst.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die lipophile Phase ein Umesterungsprodukt von einem Pflanzenöl und Glycerol, das hauptsächlich Mono-, Di- und Triglyceride von Linol- oder Ölsäure oder ein polyoxyalkyliertes Pflanzenöl umfasst, umfasst.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die hydrophile Phase 1,2-Propylenglykol und Ethanol umfasst.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in der das Rapamycinderivat 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin ist.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form von Weichgelatinekapseln.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Herstellung eines Medikamentes, das zur oralen Verabreichung geeignet ist.
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