ITRM940324A1 - Formulazioni galeniche contenenti macrolidi. - Google Patents

Formulazioni galeniche contenenti macrolidi. Download PDF

Info

Publication number
ITRM940324A1
ITRM940324A1 IT000324A ITRM940324A ITRM940324A1 IT RM940324 A1 ITRM940324 A1 IT RM940324A1 IT 000324 A IT000324 A IT 000324A IT RM940324 A ITRM940324 A IT RM940324A IT RM940324 A1 ITRM940324 A1 IT RM940324A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
weight
macrolide
mono
composition according
glycerides
Prior art date
Application number
IT000324A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Fricker
Barbara Haeberlin
Armin Meinzer
Jacky Vonderscher
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939310974A external-priority patent/GB9310974D0/en
Priority claimed from GB939320463A external-priority patent/GB9320463D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of ITRM940324A0 publication Critical patent/ITRM940324A0/it
Publication of ITRM940324A1 publication Critical patent/ITRM940324A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1272992B publication Critical patent/IT1272992B/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale dal titolo:
"Formulazioni galeniche contenenti macrolidi".
La presente invenzione riguarda formulazioni galeniche contenenti macrolidi, p. es. composti della classe della rapamicina. In particolare, l’invenzione riguarda formulazioni galeniche che sono sotto forma di microemulsioni, di preconcentrati di microemulsioni, di emulsioni o di preconcentrati di emulsioni.
Il macrolide può contenere p.es. 1, 2 o 3 atomi d’ossigeno o d’azoto ciclici o altri atomi oltre ad atomi di carbonio. Esso può avere catene laterali, p. es. sotto forma di cicli condensati, o sostituenti, p. es. gruppi ossi. Esso può contenere dei doppi legami. Esso può contenere p. es. da 15 a 35 atomi ciclici, p. es. di carbonio.
La rapamicina è un macrolide antibiotico prodotto da Streptomyces hygroscopicus. E’ stato trovato di essere farmaceuticamente utile in una varietà di applicazioni, in particolare come immunosoppressori per l’impiego nel trattamento e nella prevenzione del rigetto di trapianti d’organo e delle malattie autoimmunitarie. La rapamicina ha la seguente struttura:
(Kessler, H. e coll., Helv. Chini. Acta (1993) 76: 117; brevetto statunitense no. 3 929 992). Un gran numero di derivati della rapamicina è stato sintetizzato, comprese per esempio quelli divulgati nei brevetti statunitensi 5221670 e 5221740, certe acil- e amminoacil-rapamicine (vedi per esempio i brevetti statunitensi 4316885, 4650803 e 5151413) e carbonati ed esteri di ammide (vedi per esempio i brevetti europei 509795 e 515140) 27-desmetil-rapamicina (vedi per esempio WO 92/14737), 26-diidro-rapamicina (vedi per esempio il brevetto statunitense 5138051), derivati dell’alcossiestere (vedi per esempio il brevetto statunitense 5233036), c certi derivati del pirazolo (brevetto statunitense 5164399).
La rapamicina e i suoi analogi strutturalmente simili e derivati vengono chiamati collettivamente "composti della classe della rapamicina" in questa specificazione.
I composti della classe della rapamicina sono immunosoppressori estremamente potenti e si sono ugualmente mostrati di possedere attività antitumorale e antimicotica. Tuttavia, loro utilità come medicamenti, specialmente dopo somministrazione per via orale, è stata limitata dalla loro solubilità molto bassa, dalla biodisponibilità bassa e variabile e dalla loro tossicità elevata. Poco è noto per ciò che riguarda le cause di queste proprietà e il sito di assorbimento. Così, la bassa biodisponibilità può essere dovuta al metabolismo estensivo del ciclo macrolide che non è risolvibile mediante una formulazione galenica. Vi è dunque un bisogno per una composizione farmaceutica accettabile che contiene composti della classe della rapamicina.
FK506 è un macrolide immunosoppressore prodotto da Streptomyces tsukubaensis No 9993. La struttura del FK506 è indicata nell’appendice all’indice Merck, A5. Un grande numero di composti apparentati che hanno la struttura di base e le proprietà immunologiche del FK506 sono ugualmente noti. Questi composti sono descritti in un grande numero di pubblicazioni, per esempio nei brevetti EP 184162, 315973, 323042, 423714, 427680, 465426, 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, 532088, 532089, WO 93/5059 e via dicendo. Poco è noto per ciò che riguarda le proprietà biofarmaceutiche di tali composti. Questi composti vengono chiamati collettivamente "composti FK506" in questa specificazione.
E’ ora stato trovato soprendentemente che le composizioni stabili contenenti macrolidi che offrono un assorbimento elevato dell’efficacia possono venire ottenute formulando il macrolide con certi mezzi di supporto.
L’invenzione riguarda dunque una composizione farmaceutica comprendente un macrolide e un mezzo di supporto comprendente una fase idrofila, una fase Iipofila e un tensioattivo.
Secondo un altro aspetto, l’invenzione riguarda una composizione farmaceutica che comprende un principio attivo somministrabile per via orale diverso da una ciclosporina e un mezzo di supporto d’un preconcentrato di micro-emulsione che comprende
i) un prodotto di reazione dell’olio di ricino con l’ossido d’etilene,
ii) un prodotto di transesterificazione d’un olio vegetale e glicerole comprendente principalmente mono-, di- e tri-gliceridi dell’acido linoleico o oleico, o un olio vegetale poliossialchilato,
iii) 1 ,2-propilenglicole e
iv) etanolo.
La composizione farmaceutica è stabile e quando viene somministrata per via orale, presenta un’efficacia d’assorbimento sorprendentemente alta e consistente. Per questa ragione, il macrolide può venire somministrato a dosi più basse, ciò che riduce i problemi di tossicità. Per esempio, in prove su animali in cui le composizioni farmaceutiche vengono somministrate per via orale, le composizioni farmaceutiche mostrano un’elevata biodisponibilità. Le composizioni farmaceutiche hanno dunque proprietà molto sorprendenti che offrono grandi vantaggi.
Preferibilmente, la composizione è sotto forma d’un "preconcentrato di microemulsione" o "preconcentrato di emulsione", in particolare del tipo che dà microemulsioni o emulsioni o/a (olio nell’acqua). Tuttavia, la composizione può presentarsi sotto forma d’una microemulsione o emulsione che contiene in più una fase acquosa, preferibilmente acqua.
Un "preconcentrato di microemulsione" è definito in questa specificazione come essendo una formulazione che forma spontaneamente una microemulsione in un mezzo acquoso, per esempio nell’acqua o nei succhi gastrici dopo applicazione per via orale.
Una "microemulsione" è una dispersione colloidale non opaca o sostanzialmente non opaca che si forma spontaneamente o sostanzialmente spontaneamente quando i suoi componenti sono messi a contatto. Una microemulsione è termodinamicamente stabile e contiene delle particelle diperse d’una dimensione di meno di circa 2000 À. In generale, le microemulsioni comprendono goccioline o particelle aventi un diametro di meno di circa 1500 À, tipicamente compreso tra 30 e 1000 À. Altre caratteristiche possono venire trovate nella domanda di brevetto britannico 2 222 770 A, il cui contenenuto è incorporato nella presente domanda a titolo di riferimento.
Un "preconcentrato di emulsione" è definito in questa specificazione come essendo una formulazione che forma spontaneamente un’emulsione in un mezzo acquoso, per esempio nell’acqua o nei succhi gastrici dopo applicazione per via orale. L’emulsione formata è opaca, termodinamicamente stabile e contiene goccioline disperse d’una dimensione superiore a circa 100 nm, più usualmente superiore a circa 200 nm. Si ottengono spesso distribuzioni di dimensione bimodale. I preconcentrati di emulsione sono preferibilmente del tipo che dà emulsioni o/a (olio nell’acqua).
Una "composizione farmaceutica" significa una composizione in cui i componenti o ingredienti individuali sono essi stessi farmaceuticamente accettabili e, quando una forma particolare di somministrazione è prevista, sono appropriati o accettabili per questa forma di somministrazione.
La fase lipofila può comprendere dal 10 all’ 85% in peso del mezzo di supporto, preferibilmente dal 15 al 70% in peso, più preferibilmente dal 20 al 60% in peso e ancora più preferibilmente circa il 25% in peso.
Il tensioattivo può comprendere dal 5 all’ 80% in peso del mezzo di supporto, preferibilmente dal 10 al 70% in peso, più preferibilmente dal 20 al 60% in peso e ancora più preferibilmente circa il 40% in peso.
La fase idrofila può comprendere dal 10 al 50% in peso del mezzo di supporto, preferibilmente dal 15 al 40% in peso, più preferibilmente dal 20 al 35% in peso e ancora più preferibilmente circa il 30% in peso.
Il macrolide è preferibilmente presente in una quantità compresa tra l' 1 e il 25% in peso della composizione, più preferibilmente circa tra il 2 e il 10%.
Il macrolide può essere la rapamicina o un derivato O-sostituito in cui il gruppo idrossi in posizione 40 della formula illustrata sopra è rimpiazzato con -OR, in cui R, significa un gruppo idrossialchile, idroalcossialchile, acilamminoalchile o amminoalchile, per esempio 40-O-(2-idrossi)etil-rapamicina, 40-O-(3-idrossi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2idrossi)etossi]etil-rapamicina e 40-0-(2-acetamminoetil)-rapamicina. Questi derivati 0-sostituiti possono venire preparati per reazione della rapamicina (o diidro- o desossorapamicina) con un radicale organico fissato ad un gruppo suscettibile di essere eliminato (per esempio RX dove R significa il radicale organico desiderato come sostituente sull’ossigeno, come un gruppo alchile, allile o benzile, e X significa un gruppo suscettibile di essere eliminato come CCI3(NH)0 o CF3S03) in condizioni di reazione appropriate. Le condizioni possono essere condizioni acide o neutre, per esempio in presenta d’un acido come l’acido trifluorometansolfonico, l’acido canforsolfonico, l’acido p-toluensolfonico o loro sali di piridinio rispettivamente di piridinio sostituito quando X significa CC13C(NH)0 o in presenza d’una base come la piridina, una piridina sostituita, la diisopropilletilammina o la pentametilpiperidina quando X significa CF3S03.
Un composto preferito è la 40-O-(2-idrossietil)rapamicina (denominata qui seguito il composto A) come divulgata in PCT7EP/93/02604.
Esempi di composti della classe del FK 506 sono quelli summenzionati. Essi comprendono per esempio il FK 506, l’ascomicina ed altri composti naturali. Essi comprendono ugualmente gli analoghi sintetici.
Un composto preferito della classe del FK 506 è descritto nel brevetto europeo 427 680, p. es. nell’esempio 66a. Altri composti preferiti sono descritti nel brevetto europeo 465 426.
La fase idrofila può essere scelta tra il transcutolo (che ha la formula C2H5-[0-(CH2)2]2-OH), il glicofurolo (ugualmente noto come etere polietilenglicolico dell’alcool tetraidrofurfurilico) e 1 1,2-propilenglicole, o miscele di questi composti, e preferibilmente l’l,2-propilenglicole. La fase idrofila può comprendere altri co-componenti idrofili, per esempio alcanoli inferiori come l’etanolo. Questi co-componenti saranno in generale presenti in ri inpiazzamento parziale di altri componenti della fase idrofila. Mentre l’impiego di etanolo nelle composizioni non è essenziale, è stato trovato essere di particolare vantaggio quando le composizione devono venire preparate sotto forma di gelatina molle, incapsulata. Questo a causa delle caratteristiche di stoccaggio migliorate, in particolare il rischio di precipitazione della rapamicina dopo procedimenti di incapsulazione viene ridotto. Così, la durata di conservazione può venire estesa impiegando etanolo o alcuni altri co-componenti come ingrediente addizionale della fase idrofila. L’etanolo può comprendere dallo 0 al 60% in peso della fase idrofila, preferibilmente dal 20 al 55% in peso e più preferibilmente circa dal 40 al 50% in peso. Delle piccole quantità di polietilenglicoli liquidi possono ugualmente essere comprese nella fase idrofila.
I componenti della fase lipofila preferiti sono trigliceridi di acidi grassi a catena media, mono-, di-, tri-gliceridi misti, e oli vegetali etossilati transesterificati.
I trigliceridi di acidi grassi a catena media appropriatil sono quelli noti e disponibili sul mercato sotto i nomi commerciali Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Neobee e Mazol, il Miglyol 812 essendo il più preferito. Questi trigliceridi sono descritti in Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3a edizione rivista ed ampliata (1989), il cui contenuto è incorporato nella presente domanda a titolo di riferimento.
Le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi comprendono preferibilmente miscele di mono-, di- e tri-gliceridi di acidi grassi in C16-C18. Il componente di acido grasso dei mono-, di- e tri-gliceridi può comprendere resti di acidi grassi saturi o insaturi. Tuttavia, comprendono preferibilmente in prevalenza resti di acidi grassi insaturi, in particolare resti di acidi grassi insaturi in C18. Le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi comprendono appropriatamente almeno il 60%, preferibilmente almeno il 75%, più preferibilmente almeno 85% in peso di miscele di mono-, di- e tri-gliceridi di acidi grassi insaturi in C18 (per esempio l’acido linolenico, l’acido linoleico e l’acido oleico). Le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi comprendono appropriatamente meno del 20%, per esempio circa il 15 o il 10% in peso o meno, di mono-, di- e tri-gliceridi di acidi grassi saturi (per esempio l’acido paimitico e l’acido stearico).
Le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi sono preferibilmente in prevalenza costituiti da mono- e di-gliceridi, per esempio i mono- e di-gliceridi rappresentano almeno il 50%, più preferibilmente almeno il 70% rispetto al peso totale della fase lipofila. Più preferibilmente, i mono- e di-gliceridi rappresentano almeno il 75% (per esempio circa 80% o l’ 85%) in peso della fase lipofila.
I monogliceridi rappresentano preferibilmente da circa il 25 a circa il 50%, rispetto al peso totale della fase lipofila, della miscela di mono-, di- e trigiiceridi. Più preferibilmente da circa il 30 a circa il 40% (per esempio dal 35 al 40%) di monogliceridi sono presenti.
I digliceridi rappresentano preferibilmente da circa il 30 a circa il 60%, rispetto al peso totale della fase lipofila, della miscela di mono-, di- e tri-gliceridi. Più preferibilmente, da circa il 40 a circa il 55% (per esempio da circa il 48 al 50%) di digliceridi sono presenti.
I trigliceridi rappresentano appropriatamente almeno il 5% ma meno di circa il 25%, rispetto al peso totale della fase lipofila, della miscela di mono-, di- e tri-gliceridi. Più preferibilmente, circa dal 7,5 a circa il 15% (per esempio da circa il 9 al 12%) di trigiiceridi sono presenti.
Le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi possono venire preparate per aggiunta di mono-, di- e tri-gliceridi individuali in una proporzione relativa appropriata. Tuttavia, esse comprendono convenientemente prodotti di transesterificazione di oli vegetali, per esempio olio di mandorle, olio di arachidi, olio di oliva, olio di pesca, olio di palma o, preferibilmente, olio di granturco, olio di girasole o olio di zafferano, e più preferibilmente olio di granturco, con glicerolo.
Tali prodotti di transesterificazione sono ottenuti in generale riscaldando l’olio vegetale con glicerolo, ad elevata temperatura in presenza d’un catalizzatore appropriato, sotto atmosfera inerte e agitazione continua (per esempio in un reattore di acciacio inossidabile) per effettuare la transesterificazione o la glicerolisi. Oltre ai loro componenti mono-, di- e tri-gliceridi, i prodotti di transesterificazione comprendono in generale ugualmente quantità minori di glicerolo libero. La quantità di glicerolo libero presente è preferibilmente meno del 10%, più preferibilmente meno del 5%, specialmente circa 1 o il 2% in peso rispetto al peso totale del glicerolo libero più i mono-, di- e tri-gliceridi.
Preferibilmente, si elimina prima un poco del glicerolo, ciò che dà "un lotto sostanzialmente esente da glicerolo", quando si vogliono preparare delle capsule di gelatina molle.
I prodotti di transesterificazione dell’olio di granturco e glicerolo danno miscele di mono-, di- e tri-gliceridi particolarmente appropriate. Un esempio d’un prodotto di gliceride misto appropriato è il prodotto di transesterificazione disponibile sul mercato sotto il nome commerciale MAISINE. Questo prodotto comprende in prevalenza mono-, di- e trigliceridi dell’acido linoleico ed oleico insieme con quantità minori di mono-, di- e trigliceridi dell’acido paimitico e stearico (l’olio di granturco lui stesso comprende circa il 56% in peso di acido linoleico, il 30% di acido oleico, circa il 10% di acido paimitico e circa il 3% di acido stearico). Le caratteristiche fisiche della MAISINE [disponibile presso la società Etablissements Gattefossé, 36 Chemin de Genas, Casella postale 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (Francia) sono: sino al 10% (tipicamente dal 3,9 al 4,9% o, in lotti "sostanzialmente esenti da glicerolo", circa lo 0,2%) di glicerolo libero; circa il 35% (tipicamente dal 30 al 40% o, in lotti "sostanzialmente esenti da glicerolo", circa dal 32 al 36%, per esempio circa il 36%) di mono-gliceridi; circa il 50% (o, in lotti "sostanzialmente esenti da glicerolo" circa dal 46 al 48%) di di-gliceridi; circa il 10% (o, in lotti "sostanzialmente esenti da glicerolo, circa dal 12 al 15% ) di tri-gliceridi; e circa 1% di acido oleico libero.
Altre caratteristiche fisiche della MAISINE sono: un indice d’acido di al massimo circa 2, un indice di iodio di circa 85 a 105, una indice di saponificazione di circa 150 a 175 (Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe", 3a edizione rivista ed ampliata (1989), voi. 2, pagina 768).I1 tenore in acido grasso della MAISINE è tipicamente: circa l’ 1% di acido paimitico; circa il 2,5% di acido stearico; circa il 29% di acido oleico; circa il 56% di acido linoleico e circa l’ 1,5% di altri acidi.
E’ specialmente preferito che le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi siano chiare e rimangano chiare per più di 20 giorni dopo stoccaggio a temperature comprese tra 20° e 25°C. Ugualmente, un campione della miscela di mono-, di- e tri-gliceridi, che è stata tenuta per 24 ore in un frigorifero tra circa 2 e 8°C e poi per 1 ora a temperatura ambiente, dovrebbe essere chiaro.
I mono-, di- e tri-gliceridi hanno preferibilmente una basso tenore in acido grasso saturo. Le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi che bastano a queste esigenze possono venire ottenute da prodotti disponibili sul mercato per tecniche di separazione note nella tecnica (per esempio procedimenti di refrigerazione accoppiate con tecniche si separazione, per esempio la centrifugazione) per eliminare i componenti di acidi grassi saturi e aumentare il tenore in componenti di acidi grassi insaturi. Il tenore totale in componenti di acidi grassi saturi sarà tipicamente meno del 15% (per esempio <10%, o <5%) in peso rispetto al peso totale della fase lipofila. Una riduzione del tenore in componenti di acidi grassi saturi nella frazione di mono-gliceride può venire osservata dopo la tecnica di separazione. Un procedimento appropriato è descritto in WO 93/09211.
Le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi contengono dunque preferibilmente quantità più piccole di acidi grassi saturi (p. es. di acidi paimitico e stearico) e relativamente quantità più grandi di acidi grassi insaturi (p. es. di acidi oleico e linoleico) che non i prodotti di partenza.
Un esempio appropriato d’una miscela di mono-, di- e tri-gliceridi contenenti quantità più piccole di acido grassi saturi contiene: dal 32 al 36% di mono-gliceridi, dal 45 al 55% di di-gliceridi e dal 12 al 20% in peso di tri-gliceridi, rispetto al peso totale della fase lipofila. Altre caratteristiche sono le seguenti:
Le miscele di mono-, di- e tri-gliceridi che corrispondono a queste caratteristiche vengono denominate in questa specificazione "oli di granturco transesterificati con glicerolo e raffinati". Gli "oli di granturco transesterificati con glicerolo e raffinati" hanno il vantaggio di rimanere stabili per un lungo tempo.
La fase lipofila può alternativamente comprendere oli vegetali etossilati transesterificati appropriati come quelli ottenuti per reazione di vari oli vegetali naturali (per esempio olio di granturco, olio di mandorle, olio di arachide, olio di oliva, olio di soia, olio di girasole, olio di zafferano e olio di palma, o miscele di questi oli) con polietilenglicoli che hanno un peso molecolare medio compreso tra 200 e 800, in presenza d’un catalizzatore appropriato. Questi procedimenti sono noti ed un esempio è descritto nel brevetto statunitense 3 288 824. L’olio di granturco etossilato e transesterificato è particolarmente preferito.
Gli oli vegetali etossilati e transesterificati sono noti e disponibili sul mercato sotto il nome commerciale LABRAFIL (H. Fiedler, loc.cit.. vol. 2, pagina 707). Come esempi si possono citare il LABRAFIL M 2125 CS (ottenuto da olio di granturco e avente un indice d’acido di meno di circa 2, un indice di saponificazione di 155 - 175, un valore HLB di 3 a 4, e un indice di iodio di 90 a 110), e il LABRAFIL M 1944 CS (ottenuto da olio di mandorle e avente un indice d’acido di circa 2, un indice di saponificazione di 145 a 175 e un indice di iodio di 60 a 90). Il LABRAFIL M 2130 CS (che è un prodotto di transesterificazione d’un gliceride in C12-C18 e polietilenglicole e che ha un punto di fusione di circa 35 a 40°C, e un indice d’acido di meno di circa 2, un indice di saponificazione di 185 a 200 e un indice di iodio di meno di circa 3) può ugualmente venire impiegato. L’olio vegetale etossilato e transesterificato preferito è il LABRAFIL M 2125 CS che può venire ottenuto, per esempio, dalla società Gattefossé, Saint-Priest, Cedex, Francia.
Esempi di tensioatti appropriati sono:
i) i prodotti di reazione d’un olio di ricino naturale o idrogenato con l’ossido d’etilene.
L’olio di ricino naturale o idrogenato può venire fatto reagire con l’ossido d’etilene in un rapporto molare compreso tra circa 1:35 e circa 1:60, con eventuale eliminazione del componente polietilenglicole dai prodotti. Vari tensioattivi sono disponibili sul mercato. Gli oli di ricino polietilenglicol-idrogenati disponibili sotto il nome commerciale CREMOPHOR sono specialmente appropriati. Particolarmente appropriati sono il CREMOPHOR RH 40, che ha un indice di saponificazione di circa 50 a 60, un indice d’acido di meno di circa 1, un tenore in acqua (Fischer) di meno di circa il 2%, un n,,60 di circa 1,453 a 1,457 e un valore HLB di circa 14 a 16, e il CREMO-PHOR RH 60, che ha un indice di saponificazione di circa 40 a 50, un indice d’acido di meno di circa 1, un indice di iodio di meno di circa 1, un tenore in acqua (Fischer) di circa il 4,5 al 5,5%, un nD25 di circa 1,453 a 1,457 e un valore HLB di circa 15 a 17. Un prodotto specialmente preferito di questa classe è il CREMOPHOR RH40. Ugualmente appropriati sono gli oli di ricino polietilenglicole disponibili sotto il nome commerciale CREMOPHOR EL, che ha un peso molecolare (determinato per osmometria a vapore) di circa 1630, un indice di saponificazione di circa 65 a 70, un indice d’acido di circa 2, un indice di iodio di circa 28 a 32 e un nD25 di circa 1,471. Prodotti simili o identici che possono ugualmente venire impiegati sono disponibili sotto in nomi NIKKOL (p. es. NIKKOL HCO-40 e HCO-60), MAPEG (p. es.
MAPEG CO-40h), INCOCAS (p. es. INCROCAS 40), e TAGAT (p. es. TAGAT RH 40). Questi tensioattivi sono descritti in Fiedler loc. cit.
ii) Esteri di acidi grassi del poliossietilen-sorbitano, per esempio mono- e tri-esteri dell’acido laurico, paimitico, stearilico e oleilico del tipo noto e disponibili sul mercato sotto il nome TWEEN (Fiedler, loc. cit. pagine 1300-1304) comprendenti i prodotti TWEEN
20 monolaurato di [poliossietilen(20)sorbitano],
21 monolaurato di [poliossietilen(4)sorbitano],
40 monopalmitato di [poliossietilen(20)sorbitano],
60 monostearato di [poliossietilen(20)sorbitano],
65 tristearato di [poliossietilen(20)sorbitano],
80 mono-oleato di [poliossietilen(20)sorbitano],
81 mono-oleato di [poIiossietilen(5)sorbitano],
85 trioleato di [poliossietilen(20)sorbitano].
I prodotti specialmente preferiti di questa classe sono TWEEN 40 e TWEEN 80. iii) Esteri di acidi grassi del poliossietilene, per esempio esteri dell’acido stearico del poliossietilene del tipo noto e disponibile sul mercato sotto il nome commerciale MYRJ (Fiedler, loc. cit.. 2, pagine 834-835). Un prodotto specialmente preferito di questa classe è il MYRJ 52 avente un D25 di circa 1,1, un punto di fusione di circa 40 a 44°C, un valore HLB di circa 16,9, un indice d’acido di circa 0 a 1 e un indice di saponificazione di circa 25 a 35.
iv) I copolimeri e i copolimeri blocco di poliossietilen-poliossipropilene, per esempio del tipo noto e disponibile sul mercato sotto i nomi commerciali PLURONIC, EMKA-LYX e POLOXAMER (Fiedler, loc. cit.. 2, pagina 959). Un prodotto specialmente preferito di questa classe è il PLURONIC F68, avente un punto di fusione di circa 52°C e un peso molecolare di circa 6800 a 8975. Un altro prodotto preferito di questa classe è il POLOXAMER 188.
v) Solfosuccinato di diottile o succinato di di-[2-etilesile] (Fiedler, loc. cit.. 1. pagine 107-108).
vi) Fosfolipidi, in particolare lecitine (Fiedler, loc. cit., 2, pagine 943-944). Le lecitine appropriate comprendono, in particolare, le lecitine di soia.
vii) I mono- o di-esteri di acidi grassi del propilenglicole come il dicaprilato di propilenglicole (ugualmente noto e disponibile sul mercato sotto il nome commerciale MIGLYOL 840), il dilaurato di propilenglicole, I’idrossistearato di propilenglicole, l’isostearato di propilenglicole, il laurato di propilenglicole, il ricinoleato di propilenglicole, lo stearato di propilenglicole, ecc. (Fiedler, loc. cit.. 2, pagine 808-809). Si noterà ugualmente che i componenti del mezzo di supporto possono contenere prodotti di partenza che non hanno reagito, p. es. polietilenglicole.
Il tensioattivo scelto ha preferibilmente un valore HLB di almeno 10.
Preferibilmente, la proporzione relativa di componente(i) della fase idrofila, la fase lipoflla e il tensioattivo è nella regione della "microemulsione" su un tracciato standard a tre vie. Le composizioni così ottenute sono preconcentrati di emulsione di elevata stabilità che sono capaci, dopo aggiunta di acqua, di dare microemulsioni aventi una dimensione media delle particelle di <1500 À e stabili per più di 24 ore.
Le composizioni di preconcentrati di microemulsione presentano buone caratteristiche di stabilità come risulta dalle prove classiche di stabilità, per esempio aventi una durata di conservazione di fino a tre anni, e persino più lunga.
Alternativamente, i componenti possono venire scelti per dare un preconcentrato di emulsione. Le composizioni di preconcentrati di emulsione possiedono ugualmente buone caratteristiche di stabilità come risulta dalla prove classiche di stabilità, per esempio aventi una durata di conservazione di fino a tre anni, e persino più lunga.
Le composizion farmaceutiche possono ugualmente comprendere altri additivi o ingredienti, per esempio antiossidanti (come palmitato di ascorbile, butilidrossianisolo, butilidros si toluene e tocoferoli) e/o agenti di conservazione. Questi additivi o ingredienti possono rappresentare circa lo 0,05 all’1% in peso del peso totale della composizioni. Le composizioni farmaceutiche possono ugualmente comprendre edulcoranti o aromatizzanti in una quantità di fino a circa il 2,5 al 5% in peso, rispetto al peso totale della composizione. L’antiossidante è preferibilmente α-tocoferolo (vitamina E).
Le composizioni farmaceutiche possono ugualmente comprendere uno o più altri immunosoppressori, per esempio una ciclosporina o, quando una rapamicina è presente, un composto FK 506 come descritto sopra. Le ciclosporine comprendono una classe di undecapeptidi ciclici, poIi-N-metilati, che possiedono in generale attività immunosoppressiva, anti fiammatoria, antivirale e/o antiparassitaria, ciascuna in grado più o meno pronunciato. La prima delle ciclosporine che è stata identificata era il metabolito da funghi la Ciclosporina A, o Ciclosporina, e la sua struttura è indicata in The Merck Index, Ila edizione; Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA (1989) sotto il numero 2759. Le ciclosporine identificate più tardi sono le ciclosporine B, C, D e G che sono ugualmente elencate nel Merck Index sotto il numero 2759. Un grande numero di analoghi sintetici sono ugualmente noti ed esempi rappresentativi sono divulgati nei brevetti europei 296 122, 484 281 e nel brevetto britannico 2222770. Questi composti vengono denominati collettivamente "ciclosporine" in questa specificazione.
Le composizioni farmaceutiche esercitano proprietà specialmente vantaggiose quando vengono somministrate per via orale, per esempio concernente la consistenza ed il livello elevato di biodisponibilità come risulta dalle prove classiche di biodisponibilità, per esempio 2 a 4 volte più elevate che le emulsioni. Queste prove vengono effettuate su animali o su volontari sani impiegando HPLC o un kit monoclonale specifico o non specifico per determinare il tasso del macrolide nel sangue. Per esempio, nella prova descritta nell’esempio 3, si somministrano per via orale 10 mg di rapamicina a dei ratti ed i valori Cmass tra 2670 e 3400 ng/ml sono rivelati per ELISA impiegando un anticorpo monoclonale specifico. Ugualmente nella prova descritta nell’esempio 4, si è trovato che un preconcentrato di emulsione e un preconcentrato di microemulsione hanno proprietà farmacocinetiche molto migliori che un sistema di solventi standard.
I parametri farmacocinetici, per esempio l’assorbimento ed i tassi sanguigni, diventano sorprendentemente più predicabili ed i problemi di somministrazione con assorbimento erroneo possono venire eliminati o ridotti. In più, le composizioni farmaceutiche sono efficaci con tensioattivi, per esempio sali biliari, presenti nel tratto gastrointestinale. Cioè, le composizioni farmaceutiche sono completamente disperdibili in sistemi acquosi comprendenti tali tensioattivi naturali e sono dunque capaci di dare sistemi di microemulsione in si tu che sono stabili e non provocano la precipitazione del principio attivo o altra rottura della struttura particeli are fina. La funzione delle composizioni farmaceutiche dopo somministrazione per via orale rimane sostanzialmente indipendente da e/o inalterata dalla presenza o assenza relativa di sali biliari in qualsiasi tempo particolare o per qualsiasi individuo dato.
Le composizioni farmaceutiche vengono preferibilmente formulate sotto forma di dose unitaria, per esempio riempimento di capsule somministrabili per via orale. Le capsule possono essere capsule di gelatina molle o dura. Quando le composizioni farmaceutiche sono sotto forma di dose unitaria, ogni dose unitaria contiene preferibilmente tra 10 e 100 mg del macrolide, più preferibilmente tra 10 e 50 mg, per esempio 15, 20, 25 o 50 mg del macrolide. Tali dosi unitarie sono appropriate per la somministrazione 1 a 5 volte al giorno, a seconda dello scopo particolare di terapia, della fase di terapia, ecc.
Tuttavia, se desiderato, le composizioni farmaceutiche possono essere sotto forma d’una soluzione bevibile e possono contenere acqua o qualsiasi altro sistema acquoso, per fornire sistemi di microemulsione bevibili.
L’utilità delle composizioni farmaceutiche possono venire osservate in prove cliniche classiche, per esempio in indicazioni note di dosi di macrolide che danno tassi sanguigni equivalenti di macrolide, per esempio impiegando dosi comprese tra 2,5 mg e 1000 mg di macrolide al giorno per un adulto pesante 75 kg e su modelli classici in animali. La biodisponibilità aumentata del principio attivo fornita dalle composizioni può venire osservata in prove classiche su animali e in prove cliniche. Quando è compresa nella composizione farmaceutica una ciclosporina o un composto FK506, si può ugualmente osservare l’utilità in prove classiche cliniche e modelli su animali. Le dosi di macrolide da impiegare nelle prove cliniche sono come indicate sopra mentre quelle per la ciclosporina possono essere comprese tra 25 mg e 1000 mg al giorno e quelle per un composto FK506 possono essere tra 2,5 mg e 1000 mg al giorno per un adulto pesante 75 kg.
La dose otimale di macrolide da somministrare ad un paziente particolare deve venire considerata cautamente dal medico trattante come risposta individuale a e il metabolismo della rapamicina può variare. Può essere consigliabile registrare i tassi sanguigni della rapamicina per radioimmunologia, prova all’anticorpo monoclonale, o altri mezzi usuali appropriati. Le dosi del macrolide sarà in generale compresa tra 2,5 mg e 1000 mg al giorno per un adulto pesante 75 kg, preferibilmente compresa tra 25 mg e 500 mg, la dose ottimale essendo approssimativamente compresa tra 50 e 100 mg al giorno. Si ottengono risultati soddisfacenti somministrando circa 75 mg al giorno, per esempio sotto forma di due capsule, una contenente 50 mg e l’altra contenente 25 mg, o tre capsule conteneti ciascuna 25 mg. Quando una ciclosporina o un composto FK506 è compreso nella composizione, la dose di ciclosporina può essere compresa tra 25 e 1000 mg al giorno (preferibilmente 50 a 500 mg) e la dose del composto FK506 può essere compresa tra 2,5 mg e 1000 mg al giorno (preferibilmente 10 mg e 250 mg).
Le composizioni farmaceutiche sono particolarmente appropriate per le condizioni seguenti:
a) Il trattamento e la prevenzione di rigetti di trapianto d’organo o di tessuto, per esempio per il trattamento dei riceventi di trapianti di cuore, di polmone, di cuore-polmone combinato, di fegato, di rene, di pancreas, di pelle o di cornea. Le composizioni farmaceutiche sono ugualmente indicate per la prevenzione delle malattie trapiantoverso-ospite, come è qualche volta il caso dopo il trapianto di midollo osseo. b) Il trattamento e la prevenzione di malattie autoimmunitarie e di condizioni infiammatorie, in particolare di condizioni infiammatorie con un’eziologia comprendente un componente autoimmunitario come artrite (per esempio l’artrite reumatoide, l’artrite cronica progrediente e l’artrite deformante) e di malattie reumatiche. Le malattie autoimmunitarie specifiche per cui le composizioni farmaceutiche possono venire impiegate comprendono disturbi ematologici autoimmunitari (comprendenti p. es. ranemia emolitica, l’anemia aplastica, l’anemia delle cellule rosse pure e la trombocitopenia idiopatica), il lupus sistemico eritematoso, la policondrite, la sclerodermia, la granulomatosi di Wegener, la dermatomiosite, l’epatite cronica attiva, la miastenia grave, la psoriasi, la sindrome di Steven-Johnson, la sprue idiopatica, la malattia infiammatoria autoimmunitaria dell’intestino (comprendente p. es. la colite ulcerativa e la malattia di Crohn), l’oftalmopatia endocrina, la malattia di Graves, la sarcoidosi, la sclerosi a placche, la cirrosi biliare primaria, il diabete giovanile (diabete mellito tipo I), l’uveite (anteriore e posteriore), la cheratocongiuntivite secca e la cheratocongiuntivite primaverile, la fibrosi interstiziale del polmone, artrite psoriatica, la glomerulonefrite (con e senza sindrome nefrotica, p. es. comprendente la sindrome nefrotica idiopatica o la nefropatia a minimo cambio) e la dermatomiosite giovanile.
c) Il trattamento e la prevenzione dell’asma.
d) Il trattamento della multi-drug-resistance (MDR) o resistenza a più medicamenti. La rapamicina sopprime le P-glicoproteine (Pgp) che sono le molecole di trasporto della membrana associata con MDR. MDR è particolarmente problematica nei pazienti con cancro e nei pazienti con AIDS che non reagiscono alla chemioterapia usuale poiché la medicazione viene pompata fuori delle cellule dalle Pgp. Le composizioni farmaceutiche sono dunque appropriate per aumentare l’efficacia di altri agenti chemioterapici nel trattamento e controllo di condizioni resistenti a più medicamenti come il cancro resistente a più medicamenti o AIDS resistente a più medicamenti.
La rapamicina esercita ugualmente un’attività antitumorale e antimicotica e le composizioni possono dunque venire impiegate come agente antitumorali e antimicotici.
Secondo un altro aspetto, l’invenzione riguarda ugualmente un procedimento per la preparazione delle composizioni farmaceutiche come definite sopra che comprende la messa a contatto intimo di (1) una fase idrofila, (2) una fase lipofila, e (3) un tensioattivo, e l’aggiunta del composto della classe dei macrolidi. Se necessario, le composizioni possono venire formulate sotto forma di dosi unitarie, per esempio per riempimento di capsule di gelatina.
Eventualmente altri componenti o additivi, in particolare un co-componente a fase idrofila, per esempio l’etanolo, possono venire mescolati con i componenti (1), (2) e (3) o con o dopo aggiunta del macrolide.
Le composizioni possono venire combinate con sufficiente acqua o con una quantità sufficiente d’un mezzo solvente acquoso in modo da ottenere una microemulsione o emulsione.
I contenuti di tutti i riferimenti summenzionati, specialmente i composti esemplificati, sono incorporati nella presente domanda a titolo di riferimento, e ciascuno dei composti esemplificati può venire impiegato come macrolide negli esempi indicati qui di seguito.
Gli esempi che seguono illustrano le composizioni sotto forma di dosi unitarie, appropriate per l’impiego, per esempio nella prevenzione di rigetti di trapianti o nel trattamento di malattie autoimmunitarie, dopo somministrazione di 1 a 5 dose unitarie/giorno. Gli esempi sono descritti con particolare riferimento alla rapamicina, ma si possono ottenere composizioni equivalenti impiegando qualsiasi altro macrolide.
Esempio 1:
Preparazione di olio di granturco transesterificato con glicerolo e raffinato
Si raffredda lentamente ad una temperatura di 20°C olio di granturco transesterificato con glicerolo e sostanzialmente esente da glicerolo e si mantiene a questa temperatura per una notte. Si centrifuga l’olio di granturco ad un’accelerazione di 12 000 G e ad una velocità di flusso di 103 kg/ora in una centrifuga a flusso continuo, ciò che dà una fase liquida (62 kg/ora) e una fase contenente un sedimento (41 kg/ora). Si raffredda lentamente la fase liquida a 8°C e la si mantiene a questa temperatura per una notte. Si centrifuga in seguito la fase liquida ad un’accelerazione di 12 000 G e ad una velocità di flusso di 112 kg/ora, ciò che dà una fase liquida (76,2 kg/ora) e una fase contenente un sedimento (35,8 kg/ora). La fase liquida è "olio di granturco transesterificato con glicerolo e raffinato. Alternativamente, si può ottenere un prodotto migliorato effettuando la centrifugazione in tre stadi, p. es. a 20°C, 10°C e 5°C.
II procedimento è caratterizzato da una debole percentuale di riduzione del componente mono-gliceride nell’olio di granturco transesterificato con glicerolo e raffinato in confronto al prodotto di partenza (p. es. il 35,6% comparato al 38,3%).
Esempio 2
L’olio di granturco transesterificato con glicerolo e raffinato ottenuto come descritto nell’esempio 1 viene impiegato nella preparazione della dose unitaria seguente
Si mette in sospensione la rapamicina in (1) con agitazione a temperatura ambiente e si aggiungono (2), (3) e (4) alla soluzione ottenuta sotto agitazione. Si versa la soluzione ottenuta in capsule di gelatina di dimensione 0 e le si sigillano secondo la tecnica QualiSeal.
Esempio 3: Farmacocinetica
Si impiegano due formulazioni preparate come indicato nell’esempio 2.
La formulazione A è un preconcentrato di emulsione e la formulazione B è un preconcentrato di microemulsione. Si impiegano per ogni formulazione 6 ratti maschi Wistar aventi un peso corporeo medio di 300 g. Un giorno prima del trattamento, si è ritirato il cibo ma i ratti hanno avuto libero accesso all’acqua. Si anestetizzano in seguito i ratti per iniezione intraperitoneale di 2 x 1 mi di uretano al 20% e si introduce un catetere permanente nella vena giugulare destra per permettere di prelevare campioni di sangue. Si somministrano per intubazione gastrica 20 ore dopo l’intervento chirurgico, 500 ml/animale della formulazione. Si somministra una dose totale di 10 mg di medicamento per animale. Si prelevano campioni di sangue di 0,7 mi dal catetere giugulare di ogni animale 15 minuti prima della somministrazione del medicamento e poi 0,17, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5 e 8 ore dopo prima della somministrazione del medicamento e poi 0,17, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5 e 8 ore dopo la somministrazione del medicamento. Si tengono i campioni in tubi eparinizzati e li si analizzano mediante ELISA impiegando piastre microtitolo rivestite con anticorpi specifici alla rampamicina. Si sacrificano gli animali immediatamente dopo avere prelevato l’ultimo campione di sangue. I risultati sono riportati nella tabella che segue:
*) n = 5;
) n = 2 dovuto a difficoltà nel prelevamento di campioni di sangue.
I risultati indicano che la rapamicina è ben assorbita.
Esempio 4: Comparazione
Si comparano le formulazioni A e B ad una formulazione comprendente il 38,6% di olio di granturco, il 41,6% di Labrafil M21/25C, il 17,8% di etanolo e il 2% di rapamicina (formulazione C). Si impiega il medesimo procedimento come impiegato nell’esempio 3, eccetto che gli animali ricevono ciascuno una dose totale di 0,5 mg del medicamento.
I risultati sono riportati nella tabella che segue:
') n = 4;
I risultati indicano che le formulazioni A e B danno proprietà farmacocinetiche molto migliori della formulazione C.
Esempio 5
Si prepara un preconcentrato di microemulsione con un composto attivo della classe del FK 506 o della classe della rapamicina, p. es. il composto A, avente la seguente composizione ponderale: il 2% di composto attivo, il 44% di Cremophor RH40, il 26,4% di mono-, di- o tri-gliceridi d’olio di granturco, il 17,6% di 1 ,2-propilenglicole e il 10% di etanolo.

Claims (9)

  1. R i v e n d i c a z i o n i 1) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che comprende un macrolide e un mezzo di supporto comprendente una fase idrofila, una fase lipofila e un tensioattivo.
  2. 2) Una composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che si presenta sotto forma di un’emulsione o d’un preconcentrato di microemulsione.
  3. 3) Una composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che la fase lipofila comprende dal 10 all’85% in peso del mezzo di supporto.
  4. 4) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, caratterizzata dal fatto che il tensioattivo comprende dal 5 all’ 80% in peso del mezzo di supporto.
  5. 5) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 4, caratterizzata dal fatto che la fase idrofila comprende dal 10 al 50% in peso del mezzo di supporto.
  6. 6) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5, caratterizzata dal fatto che il macrolide è un composto della classe della rapamicina.
  7. 7) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5, caratterizzata dal fatto che il macrolide è un composto FK 506.
  8. 8) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7, caratterizzata dal fatto che il macrolide è presente in una quantità compresa tra il 2 e il 15% in peso della composizione.
  9. 9) Un mezzo di supporto d’un preconcentrato di microemulsione per un principio attivo somministrabile per via orale diverso da una ciclosporina, caratterizzato dal fatto che comprende i) un prodotto di reazione dell’olio di ricino con l’ossido d’etilene, ii) un prodotto di transesterificazione d’un olio vegetale e glicerole comprendente principalmente mono-, di- e tri-gliceridi dell’acido linoleico o oleico, o un olio vegetale poliossialchilato, iii) 1 ,2-propilenglicole e iv) etanolo.
ITRM940324A 1993-05-27 1994-05-24 Formulazioni galeniche contenenti macrolidi. IT1272992B (it)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310974A GB9310974D0 (en) 1993-05-27 1993-05-27 Organic compounds
GB939320463A GB9320463D0 (en) 1993-10-05 1993-10-05 Organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITRM940324A0 ITRM940324A0 (it) 1994-05-24
ITRM940324A1 true ITRM940324A1 (it) 1995-11-24
IT1272992B IT1272992B (it) 1997-07-01

Family

ID=26302958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITRM940324A IT1272992B (it) 1993-05-27 1994-05-24 Formulazioni galeniche contenenti macrolidi.

Country Status (11)

Country Link
US (4) US5932243A (it)
JP (3) JP3121203B2 (it)
AT (1) AT408521B (it)
BE (1) BE1008329A3 (it)
CA (1) CA2124259C (it)
CH (1) CH686761A5 (it)
DE (1) DE4418115B4 (it)
ES (1) ES2098180B1 (it)
FR (1) FR2705566B1 (it)
HK (1) HK1011278A1 (it)
IT (1) IT1272992B (it)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE69426408T2 (de) 1993-09-28 2001-07-12 Novartis Ag, Basel Herstellung von Weichgelatinekapseln
PE52896A1 (es) * 1994-10-26 1996-12-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
GB2308546B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Topical macrolide compositions
GB2308545B (en) * 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
US7205279B2 (en) * 1995-10-25 2007-04-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
RU2158601C2 (ru) 1994-11-03 2000-11-10 Новартис Аг Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения
US5561138A (en) * 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US20050053594A1 (en) * 1995-11-16 2005-03-10 Dario Alessi RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK
DE19549852B4 (de) * 1995-11-29 2009-06-04 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6316473B1 (en) * 1997-04-11 2001-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Two surfactant-containing medicinal composition
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
GB9723669D0 (en) * 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US20070087028A1 (en) * 1998-04-16 2007-04-19 Robert Falotico Intraluminal devices for the prevention and treatment of vascular disease
EP1079808B1 (en) 1998-05-29 2004-02-11 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
US7939105B2 (en) 1998-11-20 2011-05-10 Jagotec Ag Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form
ATE404172T1 (de) 1998-12-30 2008-08-15 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
GB9903547D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Novartis Ag Organic compounds
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
GB9912476D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
WO2001028518A1 (de) * 1999-10-20 2001-04-26 Vesifact Ag Cyclosporine enthaltende mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
KR100856523B1 (ko) * 2000-08-03 2008-09-04 안타레스 파르마 아이피엘 에이쥐 충분한 치료효과를 보장하는 활성 화합물의 경피 및/또는경점막 투여용 신규 조성물
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
ATE343969T1 (de) 2000-09-29 2006-11-15 Cordis Corp Beschichtete medizinische geräte
EP1498084B1 (en) 2000-10-16 2014-06-18 Innovational Holdings, LLC Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7842083B2 (en) 2001-08-20 2010-11-30 Innovational Holdings, Llc. Expandable medical device with improved spatial distribution
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030217129A1 (en) * 2002-05-15 2003-11-20 Lucent Technologies Inc. Self-organizing intelligent network architecture and methodology
BR0313024A (pt) 2002-07-30 2005-07-12 Wyeth Corp Formulações parenterais contendo um hidroxiéster de rapamicina
KR20040015624A (ko) * 2002-08-13 2004-02-19 대한뉴팜(주) 플로르페니콜을 활성성분으로 함유하는 경구투여용약제학적 조성물
GB0218996D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-25 Novartis Ag Organic compounds
FR2849055A1 (fr) * 2002-12-18 2004-06-25 Exonhit Therapeutics Sa Nouvelle cible moleculaire de l'angiogenese et utilisations
US20040198763A1 (en) * 2003-01-16 2004-10-07 Sucampo Ag Method of treating dry eye with a macrolide compound
US7071248B2 (en) * 2003-01-21 2006-07-04 Ashland Licensing And Intellectual Property, Llc Adhesive additives and adhesive compositions containing an adhesive additive
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20050049209A1 (en) * 2003-08-06 2005-03-03 Chen Andrew Xian Pharmaceutical compositions for delivering macrolides
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US7387788B1 (en) 2003-10-10 2008-06-17 Antares Pharma Ipl Ag Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
JP5619337B2 (ja) * 2003-10-10 2014-11-05 フェリング ビー．ブイ． 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤
US8007737B2 (en) * 2004-04-14 2011-08-30 Wyeth Use of antioxidants to prevent oxidation and reduce drug degradation in drug eluting medical devices
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
CN100361656C (zh) * 2004-08-27 2008-01-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
KR100699582B1 (ko) 2005-07-11 2007-03-23 삼성전기주식회사 출력 버퍼회로
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
EP1962839A4 (en) 2005-11-14 2010-08-25 Ariad Pharma Inc ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER
CA2646667C (en) 2006-04-21 2014-03-11 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
US11975161B2 (en) 2006-11-20 2024-05-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
GB2451811A (en) 2007-08-09 2009-02-18 Ems Sa Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients
TW200932240A (en) * 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
US9994585B2 (en) * 2007-12-31 2018-06-12 Aphios Corporation Transplantation therapies
CA2743491C (en) 2008-11-11 2016-10-11 Zelton Dave Sharp Inhibition of mammalian target of rapamycin
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
CA2793832C (en) * 2010-03-25 2018-09-18 Lixiao Wang Drug releasing coatings for medical devices
EP2575773A4 (en) 2010-05-26 2014-06-25 Selecta Biosciences Inc SYNTHETIC NANOTRÄGERKOMBINATIONSIMPFSTOFFE
EA201390660A1 (ru) 2010-11-05 2013-11-29 Селекта Байосайенсиз, Инк. Модифицированные никотиновые соединения и связанные способы
WO2014036654A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Mcmaster University Compounds and methods for selectively targeting cancer stem cells
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
CA3206208A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
HUP1400075A2 (hu) 2014-02-14 2015-08-28 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói
JP6880136B2 (ja) * 2019-09-27 2021-06-02 ルトニックス，インコーポレーテッド 医療用具のための薬物放出コーティング

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3097135A (en) * 1960-02-04 1963-07-09 Abbott Lab Erythromycin suspensions and method of stabilizing the same
GB1322306A (en) * 1971-04-15 1973-07-04 Meiji Seika Co Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
DE2907460A1 (de) * 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
BE895724A (fr) 1982-02-01 1983-07-28 Sandoz Sa Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d
JPS60133882A (ja) * 1983-12-21 1985-07-17 Nippon Carbide Ind Co Ltd ビタミン類生産性微生物の培養方法
DE3406497A1 (de) * 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4678807A (en) * 1984-03-01 1987-07-07 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Method for directed visceral metabolism of medium chain triglycerides
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4831018A (en) * 1985-05-17 1989-05-16 Smithkline Beckman Corporation Polyene antibiotic emulsion formulation
US4707470A (en) 1985-05-17 1987-11-17 Smithkline Beckman Corporation Polyene antibiotic emulsion formulation
US4678808A (en) * 1985-10-15 1987-07-07 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapid acting intravenous emulsions of omega-3 fatty acid esters
IL87219A0 (en) * 1987-08-07 1988-12-30 Abbott Lab Erythromycin formulations for oral administration
GB8721376D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HU201567B (en) 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
KR900004323A (ko) * 1988-09-29 1990-04-12 후쿠하라 요시하루 유화 조성물
US4987139A (en) * 1989-05-05 1991-01-22 Merck & Co., Inc. FK-520 microbial transformation product
CA2056445A1 (en) * 1989-05-26 1990-11-27 Ho-Wah Hui Injectable clarithromycin composition
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
DK0427680T3 (da) * 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
WO1991019495A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
KR100215167B1 (ko) 1990-08-10 1999-08-16 위샤르트 아이 시 면역 억제 조성물
PT95230B (pt) 1990-09-06 1997-09-30 Roy Calne Utilizacao de rapamicina e/ou dos seus derivados e/ou dos seus derivados e/ou pre-farmacos na producao de composicoes farmaceuticas para inibicao da rejeicao de transplantes de orgaos ou tecidos em mamiferos.
GB2247620A (en) * 1990-09-07 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co The use of macrolide compounds for cytomegalovirus infection
GB2248184A (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases
GB2249027A (en) * 1990-10-23 1992-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Use of macrolide compounds for hepatic failure
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
GB9103430D0 (en) 1991-02-19 1991-04-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
FI921595A (fi) 1991-04-17 1992-10-18 American Home Prod Rapamycinkarbamater
MX9201782A (es) 1991-04-19 1992-10-01 Sandoz Ag Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene.
FI97472C (fi) 1991-05-07 1996-12-27 American Home Prod Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten rapamysiinijohdannaisten valmistamiseksi anti-inflammatorisina ja antifungaalisina aineina
CA2102116A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-01 Gary R. Schulte Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
DE69216836T2 (de) * 1991-07-26 1997-06-12 Smithkline Beecham Corp W/o mikroemulsionen
US5169851A (en) * 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5221740A (en) 1992-01-16 1993-06-22 American Home Products Corporation Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents
GB9208712D0 (en) * 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
EP0570829B1 (de) * 1992-05-18 2001-04-25 CicloMulsion AG Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0589843B1 (en) * 1992-09-25 2001-11-28 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5318895A (en) * 1992-10-05 1994-06-07 Merck & Co., Inc. Aspergillus niger mutants
JPH06183970A (ja) 1992-12-16 1994-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬用組成物
CA2156064A1 (en) * 1993-03-17 1994-09-29 Megumi Kawai Substituted alicyclic amine-containing macrocyclic immunomodulators
US5622714A (en) * 1993-05-12 1997-04-22 Dietl; Hans Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and process for its production
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
IL111003A0 (en) 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
PE52896A1 (es) 1994-10-26 1996-12-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
JP3934705B2 (ja) 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
CA2230748C (en) 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
RU2184541C2 (ru) 1997-06-13 2002-07-10 Американ Хоум Продактс Корпорейшн Препараты рапамицина для орального применения

Also Published As

Publication number Publication date
ATA106594A (de) 2001-05-15
ES2098180B1 (es) 1998-07-01
US6565859B1 (en) 2003-05-20
CH686761A5 (de) 1996-06-28
ITRM940324A0 (it) 1994-05-24
HK1011278A1 (en) 1999-07-09
IT1272992B (it) 1997-07-01
US20040209911A1 (en) 2004-10-21
US5932243A (en) 1999-08-03
US20030166517A1 (en) 2003-09-04
AT408521B (de) 2001-12-27
CA2124259C (en) 2012-01-10
JP3933339B2 (ja) 2007-06-20
US7025975B2 (en) 2006-04-11
JPH07138161A (ja) 1995-05-30
JP4709729B2 (ja) 2011-06-22
ES2098180A1 (es) 1997-04-16
DE4418115A1 (de) 1994-12-01
CA2124259A1 (en) 1994-11-28
JPH11315022A (ja) 1999-11-16
BE1008329A3 (fr) 1996-04-02
DE4418115B4 (de) 2009-07-23
JP2007039471A (ja) 2007-02-15
FR2705566B1 (fr) 1996-04-05
JP3121203B2 (ja) 2000-12-25
FR2705566A1 (fr) 1994-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITRM940324A1 (it) Formulazioni galeniche contenenti macrolidi.
KR100541198B1 (ko) 마이크로에멀젼예비농축물
EP1059913B1 (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
ITRM960810A1 (it) Composizioni farmaceutiche contenenti ciclosporine o macrolidi
US20070208075A1 (en) Pharmaceutical compositions
GB2278780A (en) Macrolide antibiotic emulsions
RU2292887C2 (ru) Фармацевтический состав, применение карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида
GB2315216A (en) Microemulsion preconcentrates comprising FK 506
DE4447972B4 (de) Galenische Formulierungen
RU2181054C2 (ru) Микроэмульсионный предконцентрат
AT408520B (de) Galenische formulierungen
MXPA97002701A (en) Microemulsion preconcentrates that contain cyclosporine or a macról
CA2513441A1 (en) Pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted
TA Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001

Effective date: 19971015