RU2158601C2 - Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения - Google Patents
Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2158601C2 RU2158601C2 RU97108682/14A RU97108682A RU2158601C2 RU 2158601 C2 RU2158601 C2 RU 2158601C2 RU 97108682/14 A RU97108682/14 A RU 97108682/14A RU 97108682 A RU97108682 A RU 97108682A RU 2158601 C2 RU2158601 C2 RU 2158601C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- cyclosporin
- cyclosporine
- capsules
- amorphous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Abstract
Изобретение может быть использовано в трансплантационной медицине для подавления отторжения органов, при пересадке костного мозга и лечении аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, воспаление сосудистого тракта глаза, нефротический синдром и др. Лекарственная форма выполнена в виде раствора для питья или капсул. Она содержит 0,5-2, предпочтительно 1 вес.ч. одного или нескольких аморфных циклоспоринов в качестве активного вещества, 6-9, предпочтительно 7,5, вес.ч. одного или нескольких сложных полиэтиленгликолевых моноэфиров насыщенных C10-C22-оксижирных кислот и 1-3, предпочтительно 2, вес.ч. одного или нескольких одноатомных или многоатомных спиртов в качестве сорастворителей. Предпочтительно содержится циклоспорин А или циклоспорин G в аморфной форме. Для получения формы растворяют 100 г аморфного циклоспорина в 127 мл этанола, вводят 96 мл пропиленгликоля и 750 г сложных полиэтиленгликолевых моноэфиров насыщенных C10-C22-оксижирных кислот. Эти стадии проводят при комнатной температуре и перемешивании до образования прозрачного вязкого раствора. Раствор известным способом расфасовывают как раствор для питья или в капсулы. Полученный раствор остается прозрачным и стойким после разбавления водой в течение нескольких месяцев. 2 с. и 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к содержащим циклоспорин A жидким лекарственным формам для орального применения.
Циклоспорины представляют собой нейтральные циклические пептиды, которые получают микробиологическим способом. Самым важным представителем циклоспоринов является циклоспорин A, который применяют в трансплантационной медицине для подавления отторжения органов и при пересадке костного мозга.
Циклоспорин A, его микробиологическое получение, а также его выделение и очистка до аморфного, бесцветного порошка известны из патента ФРГ 2455859.
Циклоспорин A находит также возрастающее применение при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, воспаление сосудистого тракта глаза, нефротический синдром и другие.
Противовоспалительное и противопаразитарное действие циклоспоринов известны.
Из-за гидрофобных свойств циклоспорина трудно получать фармацевтические лекарственные формы с высокой биодоступностью активного вещества. В частности, известные формы введения показывают очень широкую меж- и внутрииндивидуальную изменчивость фармакологических параметров. При одинаковой дозировке уровень циклоспорина в крови от пациента к пациенту изменяется до 50%. Даже у одного и того же пациента всасывание значительно колеблется. Однако иммуноподавляющая терапия вынуждена обходится очень узким терапевтическим интервалом между зависимым от дозы побочным действием и отторжением трансплантированного органа.
Низкая биодоступность объясняется прежде всего плохой растворимостью циклоспорина при смешивании циклоспоринов в формы для введения с водой.
Поэтому не было недостатка в исключительно многочисленных попытках решить эти галеновые проблемы.
Поэтому применяют такие известные имеющиеся в продаже коммерческие формы введения, как сложные системы из липофильных и гидрофильных растворителей и детергентов в качестве растворителей, которые переводят циклоспорины в раствор, и в водных системах должны сохраняться в растворе. Они состоят по меньшей мере из 4 ингредиентов, а именно: активное вещество, растительное масло, этанол и поверхностно-активное вещество.
Из патента США 4388307 известно применение масла и этанола в качестве среды-носителя в соединении с совместными растворителями. Следуя этому патенту, имеющиеся в продаже растворы циклоспорина для питья содержат оливковое масло, этанол и в качестве поверхностно-активного вещества Лабрафил®. Но эта рецептура создает проблемы. Масла и поверхностно-активные вещества-носители часто имеют неприятный запах и/или вкус. Кроме того, масла с ненасыщенными кислотами могут стать прогорклыми.
С другой стороны, в рецептурах с маслами требуется сравнительно высокое содержание этанола. Однако это высокое содержание этанола создает трудности при назначении препарата детям и возникают проблемы хранения.
При расфасовке в капсулы для защиты от испарения требуются повышенные затраты при операции упаковки в алюминиевые пузырьки.
Более новые формы для введения по патенту Великобритании 2222770 получают растворением с образованием микроэмульсий. Эти лекарственные формы состоят из 4-6 компонентов, которые образуют сложную систему из активного вещества, липофильной, гидрофильной фазы и поверхностно-активного вещества. Системы этого вида повышают риск перекрестной реакции и риск, что одно из примененных веществ не переносит пациент.
Из патента ФРГ 3924207 известен способ получения назначаемых перорально стойких водных растворов для инъекций для внутривенного назначения, согласно которому смешивают
а) 1 вес. ч. циклоспорина
б) 8-13 вес. ч. 1 или более сложных моноэфиров одной или нескольких насыщенных оксижирных кислот с полиэтиленгликолем и
в) 1-3 вес. ч. 1 или более одно- и/или многоатомных спиртов.
а) 1 вес. ч. циклоспорина
б) 8-13 вес. ч. 1 или более сложных моноэфиров одной или нескольких насыщенных оксижирных кислот с полиэтиленгликолем и
в) 1-3 вес. ч. 1 или более одно- и/или многоатомных спиртов.
Орально применяемые лекарственные формы в этом патенте не получены и не исследованы. При попытке разбавлять эти составы водой происходит осаждение циклоспорина, что снижает их биодоступность.
Все имеющиеся в продаже формы для введения содержат маслянистые, липофильные ингредиенты (кукурузное масло, масло семечковых, кукурузное масло, моно-, ди-, триглицериды) и один или более детергентов, а также одно- или многоатомные спирты.
Из выложенного описания к неакцептованной заявке на патент ФРГ 3843054 можно сделать вывод, что орто-ромбические кристаллические формы, такие как CY-A/X-II и прежде всего CY-A/X-III, хорошо подходят для получения галеновых форм. Эти рецептуры должны содержать циклоспорин в устойчивой и высокодисперсной форме и/или иметь лучшую устойчивость или более благоприятные характеристики выделения. Эти формы применяют предпочтительно для местного кожного или местного офтальмического назначения. Описанный способ получения для бессольватной орто-ромбической формы кристалла с использованием ультразвука трудно реализовать в промышленном масштабе.
Одновременно отмечается, что циклоспорин в аморфной форме менее пригоден при получения форм для введения.
Представленная проблема была решена согласно изобретению благодаря тому, что неожиданно была найдена лекарственная форма для орального введения с простым составом и с высокой биодоступностью в виде раствора для питья или капсул.
Предлагаемая согласно изобретению лекарственная форма для орального введения циклоспорина в виде раствора для питья или капсул, содержит:
от 0,5 до 2, предпочтительно 1 вес. ч. одного или нескольких аморфных циклоспоринов в качестве активного вещества,
от 6 до 9, предпочтительно 7,5 вес. ч. одного или нескольких сложных полиэтиленгликолевых моноэфиров насыщенных C10-C22оксижирных кислот, предпочтительно полиэтиленгликоль-660-12-(гидрокси)-стеарата, (СОЛУТОЛ® HS15),
1-3, предпочтительно 2 вес. ч. одного или нескольких одноатомных или многоатомных спиртов в качестве сорастворителей, предпочтительно этанола и пропиленгликоля.
от 0,5 до 2, предпочтительно 1 вес. ч. одного или нескольких аморфных циклоспоринов в качестве активного вещества,
от 6 до 9, предпочтительно 7,5 вес. ч. одного или нескольких сложных полиэтиленгликолевых моноэфиров насыщенных C10-C22оксижирных кислот, предпочтительно полиэтиленгликоль-660-12-(гидрокси)-стеарата, (СОЛУТОЛ® HS15),
1-3, предпочтительно 2 вес. ч. одного или нескольких одноатомных или многоатомных спиртов в качестве сорастворителей, предпочтительно этанола и пропиленгликоля.
Предпочтительно лекарственная форма содержит в качестве активного вещества циклоспорин A или циклоспорин G в аморфной форме.
Растворимость циклоспорина (циклоспоринов), в частности при разбавлении водой, при условии сохранения специального указанного количественного соотношения значительно повышается.
Обычно этого нельзя было предположить, так как сравниваемые формы введения используют сложный полиэтиленгликолевый эфир жирных кислот только как дополнительный агент растворения между гидрофобной и гидрофильной фазой.
Поэтому это было тем неожиданнее, что подобная рецептура показала биоэквивалентность к коммерческим продуктам, указанным выше.
В частности, нельзя было предвидеть, что такая простая рецептура без липофильной компоненты смогла достигнуть такой высоких биодоступности.
Кроме того, было найдено, что как раз использование аморфного циклоспорина в оральной форме приводит к особенно хорошей способности к растворению в рецептурах с содержанием циклоспорина >5%, которые и при разбавлениях водой сохраняются как стойкий, прозрачный раствор.
Предметом изобретения является поэтому также способ получения лекарственных форм для орального введения циклоспорина в виде раствора для питья или капсул, указанных выше. Способ заключается в том, что растворяют 100 г аморфного циклоспорина, предпочтительно циклоспорина A, в 127 мл этанола, затем вводят 96 мл пропиленгликоля и добавляют 750 г одного или нескольких сложных полиэтиленгликолевых моноэфиров насыщенных C10-C22оксижирных кислот, предпочтительно полиэтиленгликоль-660-12-(гидрокси)-стеарата; все эти стадии осуществляют при перемешивании при комнатной температуре до образования прозрачного, вязкого раствора, который известным способом расфасовывают в раствор для питья или в капсулы.
При способе получения согласно изобретению следует обратить внимание на то, что количественные соотношения сохраняются и что циклоспорин при постоянном перемешивании и при комнатной температуре сначала полностью растворяется в этаноле, а затем также при постоянном перемешивании и также при комнатной температуре происходит добавка пропиленгликоля и СОЛУТОЛА® HS15. Полученные по этому способу растворы содержат 100 мг/мл активного вещества.
Расфасовка в виде раствора для питья или в капсулы производится известным образом, например в капсулы, каждая по 100 мг, 50 мг или 25 мг активного вещества.
Получение состава согласно изобретению поясняется подробнее в нижеследующих примерах:
Пример 1
100 г аморфного циклоспорина A растворяют при перемешивании и при комнатной температуре в 127 мл этанола. Затем добавляют при дальнейшем перемешивании и при комнатной температуре 96 мл пропиленгликоля. После растворения циклоспорина A до прозрачного состояния добавляют при дальнейшем перемешивании 750 г СОЛУТОЛА® HS15 (полиэтиленгликоль-660-12-(гидрокси)стеарат). Образуется прозрачный, вязкий раствор с содержанием 100 мг/мл циклоспорина A.
Пример 1
100 г аморфного циклоспорина A растворяют при перемешивании и при комнатной температуре в 127 мл этанола. Затем добавляют при дальнейшем перемешивании и при комнатной температуре 96 мл пропиленгликоля. После растворения циклоспорина A до прозрачного состояния добавляют при дальнейшем перемешивании 750 г СОЛУТОЛА® HS15 (полиэтиленгликоль-660-12-(гидрокси)стеарат). Образуется прозрачный, вязкий раствор с содержанием 100 мг/мл циклоспорина A.
Пример 2
Полученный по примеру 1 раствор циклоспорина A разбавляют в отношении 1: 40 водой. Полученный раствор остается в течение нескольких месяцев прозрачным и стойким.
Полученный по примеру 1 раствор циклоспорина A разбавляют в отношении 1: 40 водой. Полученный раствор остается в течение нескольких месяцев прозрачным и стойким.
Claims (3)
1. Лекарственная форма для орального введения циклоспорина, выполненная в виде раствора для питья или капсул, содержащая от 0,5 до 2, предпочтительно 1 вес. ч. одного или нескольких аморфных циклоспоринов в качестве активного вещества, от 6 до 9, предпочтительно 7,5 вес.ч. одного или нескольких сложных полиэтиленгликолевых моноэфиров насыщенных C10 - C22оксижирных кислот, предпочтительно полиэтиленгликоль-660-12-(гидрокси)-стеарата, 1 - 3, предпочтительно 2 вес.ч. одного или нескольких одноатомных или многоатомных спиртов в качестве сорастворителей, предпочтительно этанола и пропиленгликоля.
2. Лекарственная форма по п.1, содержащая в качестве активного вещества циклоспорин А или циклоспорин G в аморфной форме.
3. Способ получения лекарственной формы циклоспорина для орального применения в форме раствора для питья или капсул по пп.1 и 2, заключающийся в том, что растворяют 100 г аморфного циклоспорина, предпочтительно циклоспорина А в 127 мл этанола, затем вводят 96 мл пропиленгликоля и 750 г одного или нескольких сложных полиэтиленгликолевых моноэфиров насыщенных C10 - C22оксижирных кислот, предпочтительно полиэтиленгликоль-660-12-(гидрокси)-стеарата, осуществляя эти процессы при перемешивании и комнатной температуре до образования прозрачного вязкого раствора, который известным способом расфасовывают как раствор для питья или в капсулы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4438861.6 | 1994-11-03 | ||
DE4438861 | 1994-11-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97108682A RU97108682A (ru) | 1999-05-10 |
RU2158601C2 true RU2158601C2 (ru) | 2000-11-10 |
Family
ID=6532126
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97108682/14A RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 1995-07-19 | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6486124B2 (ru) |
EP (1) | EP0789580B1 (ru) |
JP (1) | JP3833248B2 (ru) |
KR (1) | KR970704464A (ru) |
CN (1) | CN1121238C (ru) |
AT (1) | ATE218359T1 (ru) |
AU (1) | AU715165B2 (ru) |
BG (1) | BG62955B1 (ru) |
BR (1) | BR9509550A (ru) |
CA (1) | CA2231404C (ru) |
CZ (1) | CZ287806B6 (ru) |
DE (2) | DE59510233D1 (ru) |
DK (1) | DK0789580T3 (ru) |
EE (1) | EE03425B1 (ru) |
ES (1) | ES2177652T3 (ru) |
FI (1) | FI118722B (ru) |
HU (1) | HUT77283A (ru) |
LT (1) | LT4306B (ru) |
LV (1) | LV11884B (ru) |
NO (1) | NO970741D0 (ru) |
PL (1) | PL183579B1 (ru) |
PT (1) | PT789580E (ru) |
RU (1) | RU2158601C2 (ru) |
SK (1) | SK164796A3 (ru) |
TR (1) | TR199501361A2 (ru) |
TW (1) | TW492876B (ru) |
WO (1) | WO1996014079A1 (ru) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT789580E (pt) | 1994-11-03 | 2002-09-30 | Novartis Ag | Formulacoes de ciclosporina para administracao oral com composicao simples e alta biodisponibilidade e processo para a sua producao |
US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
AU709548B2 (en) * | 1995-08-25 | 1999-09-02 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
RU2211047C2 (ru) * | 1997-01-30 | 2003-08-27 | Новартис Аг | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел |
AU762247B2 (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-19 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
DE19821951A1 (de) * | 1998-05-15 | 1999-11-18 | Basf Ag | Cyclosporin-Zubereitungen |
AUPP627498A0 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-22 | University Of Queensland, The | Novel peptides - i |
US6656504B1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
US6506742B2 (en) | 1999-12-13 | 2003-01-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Soluble contraceptive liquid formulation |
AU2003302610B2 (en) | 2002-12-02 | 2008-03-20 | Xenome Ltd | Novel chi-conotoxin peptides (-II) |
DK1572725T3 (da) | 2002-12-02 | 2012-06-18 | Xenome Ltd | Chi-conotoksinpeptider med en N-terminal pyroglutaminsyre |
SE0301119D0 (sv) * | 2003-04-14 | 2003-04-14 | Astrazeneca Ab | New non-ionic surfactants for solubilizing poorly soluble molecules |
JP4880461B2 (ja) | 2003-08-13 | 2012-02-22 | バイオコン・リミテッド | 治療薬用のマイクロ粒子脂肪酸塩固体製剤 |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
US7151085B2 (en) | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
CN101171000A (zh) * | 2005-04-12 | 2008-04-30 | 依兰药物国际有限公司 | 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物 |
US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
KR102072252B1 (ko) * | 2011-11-15 | 2020-01-31 | 알러간, 인코포레이티드 | 사이클로스포린 a 제2형 및 그의 제조방법 |
CN104080442B (zh) * | 2011-11-15 | 2018-01-05 | 阿勒根公司 | 环孢菌素a形式2的悬浮液 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
DE2463138C2 (de) | 1973-12-06 | 1984-07-05 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Das Antibiotikum Cyclosporin B (S 7481/F-2), seine Herstellung und Verwendung |
US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
US4117118A (en) | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
FI65914C (fi) | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
CH636013A5 (en) | 1978-03-07 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | More readily absorbable pharmaceutical composition |
CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
AU543727B2 (en) | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
PH19156A (en) | 1982-02-01 | 1986-01-15 | Sandoz Ltd | Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis |
DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
EP0170623B1 (en) | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
EP0256856A3 (en) | 1986-08-14 | 1989-01-11 | Synthetic Blood Corporation | A parenterally administrable composition |
DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
ATE95193T1 (de) | 1987-06-17 | 1993-10-15 | Sandoz Ag | Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel. |
GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
AU609242B2 (en) | 1988-01-29 | 1991-04-26 | Novartis Ag | Cyclosporin compositions |
CH679119A5 (ru) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
KR900004323A (ko) | 1988-09-29 | 1990-04-12 | 후쿠하라 요시하루 | 유화 조성물 |
FR2638089A1 (fr) | 1988-10-26 | 1990-04-27 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine |
WO1990008537A1 (en) | 1989-02-06 | 1990-08-09 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
CH679277A5 (ru) | 1989-02-09 | 1992-01-31 | Sandoz Ag | |
US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
US5177110A (en) | 1989-10-27 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Injectable parasiticidal composition |
HU207222B (en) | 1990-02-15 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing eyedrops containing primycin |
US5260301A (en) | 1990-03-01 | 1993-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical solution containing FK-506 |
HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
PT589843E (pt) | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
IL111003A0 (en) | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
ATE188870T1 (de) | 1994-10-04 | 2000-02-15 | Lohmann Rudolf Lomapharm | Lösungen von anthrachinonen zur parenteralen applikation |
PT789580E (pt) | 1994-11-03 | 2002-09-30 | Novartis Ag | Formulacoes de ciclosporina para administracao oral com composicao simples e alta biodisponibilidade e processo para a sua producao |
-
1995
- 1995-07-19 PT PT95925707T patent/PT789580E/pt unknown
- 1995-07-19 CZ CZ19963616A patent/CZ287806B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 JP JP51493496A patent/JP3833248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 AU AU29751/95A patent/AU715165B2/en not_active Ceased
- 1995-07-19 HU HU9702144A patent/HUT77283A/hu unknown
- 1995-07-19 BR BR9509550A patent/BR9509550A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 SK SK1647-96A patent/SK164796A3/sk unknown
- 1995-07-19 DK DK95925707T patent/DK0789580T3/da active
- 1995-07-19 EP EP95925707A patent/EP0789580B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 ES ES95925707T patent/ES2177652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 RU RU97108682/14A patent/RU2158601C2/ru active
- 1995-07-19 AT AT95925707T patent/ATE218359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 EE EE9700112A patent/EE03425B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 CA CA002231404A patent/CA2231404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 CN CN95196010A patent/CN1121238C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 DE DE59510233T patent/DE59510233D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 WO PCT/DE1995/000951 patent/WO1996014079A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 KR KR1019970700361A patent/KR970704464A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-08 TW TW084108225A patent/TW492876B/zh active
- 1995-10-26 DE DE19539860A patent/DE19539860A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-02 TR TR95/01361A patent/TR199501361A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101117A patent/BG62955B1/bg unknown
- 1997-01-09 LT LT97-002A patent/LT4306B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 FI FI970634A patent/FI118722B/fi active IP Right Grant
- 1997-02-18 NO NO970741A patent/NO970741D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-05-14 LV LVP-97-94A patent/LV11884B/lv unknown
-
1998
- 1998-03-09 PL PL95318560A patent/PL183579B1/pl unknown
-
2001
- 2001-10-17 US US09/981,929 patent/US6486124B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2158601C2 (ru) | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения | |
FI89065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny siklosporin kristallform | |
HUT73664A (en) | Pharmaceutically acceptable improved compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug | |
HU215966B (hu) | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum | |
NL8902315A (nl) | Farmaceutische preparaten die cyclosporinen bevatten. | |
JP2006001947A (ja) | 新規シクロスポリン製剤 | |
JP2001505928A (ja) | シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物 | |
NL195094C (nl) | Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
SK286083B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na orálne a topické podávanie | |
EP1249231B1 (de) | Pharmazeutische Formulierungen enthaltend entzündungshemmende Wirkstoffe und deren Verwendung | |
KR100308779B1 (ko) | 사이클로스포린을함유한신규조성물 | |
EP1151755A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
EP0901378B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporine and a carrier comprising at least an ester of alpha-glycerophosphoric acid | |
ES2203235T3 (es) | Solucion de ciclosporina. | |
MXPA97000019A (en) | New formulations to prepare the cyclosporine for oral administration with a simple composition and high biodisponibility, and procedure for its manufacture | |
RU2207870C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента | |
HU212727B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions in form of microemulsion-prae-concentrate or microemulsion containing cyclosporin(s) as active component |