DE19821951A1 - Cyclosporin-Zubereitungen - Google Patents
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Abstract
Feste oder flüssige Cyclosporin-Zubereitungen für die orale Verabreichung, in denen das Cyclosporin in Form fester, röntgenamorpher Partikel kolloidaldispers in eine Hüllmatrix eingebettet vorliegt.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclosporin-Zubereitungen, in
denen das Cyclosporin in Form fester, röntgenamorpher Partikel
kolloidal vorliegt.
Cyclosporine, eine Reihe von unpolaren, cyclischen Oligopeptiden,
zeichnen sich durch ihre immunsuppressive Wirkung aus. Unter ih
nen hat vor allem das durch Fermentation gewonnene, aus 11 Amino
säuren bestehende, Cyclosporin A therapeutische Bedeutung gewon
nen.
Obwohl Cyclosporinformulierungen sowohl für orale als auch für
intravenöse Anwendung entwickelt wurden, wird die orale Verabrei
chung von Cyclosporin bevorzugt, da sie eine bessere Patienten
compliance gewährleistet.
Allerdings weist das mit einem Molekulargewicht von 1202 g/mol
recht grosse Cyclosporin A eine hohe Lipophilie auf, welche sich
gleichzeitig in einer sehr geringen Wasserlöslichkeit äußert (<
0,004% m/V). Durch eine gewisse Löslichkeit in Ölen wie Olivenöl
sowie in Ethanol wurde es möglich, Emulsionskonzentrate zu ent
wickeln, welche bei peroraler Verabreichung zu einer, wenn auch
relativ variablen, Bioverfügbarkeit von circa 30% führen
(Vgl. R.H. Müller et al. in "Pharmazeutische Technologie: Moderne
Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart,
1997, S. 118-125).
Derzeitig am Markt erhältliche perorale Formen sind dementspre
chend entweder Emulsionskonzentrate zur Verabreichung als Lösun
gen oder in Kapseln gefüllte Mikroemulsionen. In beiden Fällen
werden Lösungsmittel wie Ethanol und/oder Öl zur Solubilisierung
des Cyclosporins eingesetzt.
Dabei kann die Bioverfügbarkeit allerdings starken Schwankungen
im Bereich von 10 bis 60% unterworfen sein. Diese Schwankungen
stehen im Zusammenhang mit der galenischen Form und dem Zustand
der Zubereitung im Gastrointestinaltrakt. Weiterhin hat die na
türliche Fettverdauung einen signifikanten Einfluß auf die Ab
sorption des peroral verabreichten Cyclosporins.
Auch in der WO 97/07787 werden Cyclosporinformulierungen be
schrieben, die neben dem Wirkstoff einen alkanolisches Lösungs
mittel wie Ethanol oder Propylenglycol sowie ein nichtionisches
Polyoxyalkylenderivat als oberflächenaktive Substanz enthalten.
Nachteilig an solchen Formen ist jedoch zum einen, daß sie
Lösungsmittel, vor allem Ethanol, enthalten, zum anderen, daß das
Cyclosporin bei niedrigen Temperaturen dazu neigt, zu rekristal
lisieren, was hinsichtlich der Lagerstabilität problematisch ist.
Solche Präzipitate werden nämlich weitestgehend nicht absorbiert,
so daß eine gleichmäßige Bioverfügbarkeit unter Umständen nicht
gewährleistet ist.
Aus der EP-A 425 892 ist ein Verfahren zur Verbesserung der Bio
verfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Peptid
bindungen bekannt, wobei eine Lösung des Wirkstoffs in einem mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einem wässrigen
Kolloid schnell vermischt wird, so daß der Wirkstoff in kolloid
disperser Form ausfällt.
In der WO 93/10767 sind perorale Applikationsformen für Peptid
arzneimittel beschrieben, in denen das Arzneimittel in der Weise
in eine Gelatinematrix eingebaut wird, daß die sich bildenden
kolloidalen Teilchen ladungsneutral vorliegen. Nachteilig an sol
chen Formen ist jedoch deren Neigung zum Ausflocken.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, für die orale Verab
reichung geeignete Darreichungsformen von Cyclosporin zu finden,
die frei von Lösungsmitteln sind und hinsichtlich ihrer Bio
verfügbarkeit mit den Mikroemulsionen vergleichbar sind.
Demgemäß wurden feste Cyclosporin-Zubereitungen gefunden, in de
nen das Cyclosporin in Form fester, röntgenamorpher Partikel kol
loidaldispers verteilt in einer Matrix eines polymeren Hüllmate
rials vorliegt.
Erfindungsgemäß lassen sich alle Cyclosporine verarbeiten, bevor
zugt ist jedoch Cyclosporin A. Cyclosporin A weist einen Schmelz
punkt von 148-151°C auf und wird als farblos kristalline Substanz
eingesetzt.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist das Cyclosporin parti
kulär in eine aus einem oder mehreren polymeren Stabilisatoren
bestehende Hüllmatrix eingebettet.
Als polymere Stabilisatoren eignen sich erfindungsgemäß quellbare
Schutzkolloide wie beispielsweise Rinder-, Schweine- oder Fisch
gelatine, Stärke, Dextrin, Pektin, Gummiarabicum, Ligninsulfo
nate, Chitosan, Polystyrolsulfonat, Alginate, Kasein, Kaseinat
Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Milchpulver, Dextran, Vollmilch oder Magermilch oder Mischungen
dieser Schutzkolloide. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere
auf Basis folgender Monomeren: Ethylenoxid, Propylenoxid, Acryl
säure, Maleinsäureanhydrid, Milchsäure, N-Vinylpyrrolidon, Vinyl
acetat, α- und β-Asparaginsäure. Besonders bevorzugt wird eine
der genannten Gelatine-Typen eingesetzt, insbesondere sauer oder
basisch abgebaute Gelatine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0
bis 250, ganz besonders bevorzugt Gelatine A 100, A 200, B 100
und B 200 sowie niedermolekulare, enzymatisch abgebaute Gelatine
typen mit der Bloom-Zahl 0 und Molekulargewichten von 15.000 bis
25.000 D wie zum Beispiel Collagel A und Gelitasol P (Firma
Stoess, Eberbach) sowie Mischungen dieser Gelatine-Sorten.
Weiterhin enthalten die Zubereitungen niedermolekulare ober
flächenaktive Verbindungen. Als solche eignen sich vor allem
amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen.
Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20
in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kom
men beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit
Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren
Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit
Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure, Po
lyglycerinfettsäureester wie z. B. das Monostearat des Triglyce
rins, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäureester,
2-(2'-stearoyllactyl)-milchsaure Salze und Lecithin. Bevorzugt
bevorzugt wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten werden erfindungsgemäß
so gewählt, daß die Zubereitungen 0,1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise
1 bis 40 Gew.-%, an Cyclosporin, 1 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 10
bis 60 Gew.-% eines oder mehrerer polymerer Stabilisatoren und 0
bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-% eines oder mehrerer
niedermolekularer Stabilisatoren enthält. Die Gewichtsprozentan
gaben beziehen sich auf ein Trockenpulver.
Zusätzlich können die Zubereitungen noch Antioxidantien und/oder
Konservierungsmittel zum Schutz des Cyclosporins enthalten. Geei
gnete Antioxidantien oder Konservierungsstoffe sind beispiels
weise α-Tocopherol, t-Butyl-hydroxytoluol, t-Butylhydroxyanisol,
Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure,
Natriumbenzoat oder Ascorbylpalmitat. Die Antioxidantien bzw.
Konservierungsstoffe können in Mengen von 0 bis 10 Gew.-%,
bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung, enthalten sein.
Ebenso kann es sich empfehlen, den Zubereitungen Lipoproteinbloc
ker zur Verbesserung der Resorption des Cyclosporins zuzugeben,
beispielsweise Polyoxyethylencholesterolether.
Weiterhin können die Zubereitungen noch Weichmacher zur Erhöhung
der Stabilität des Endprodukts enthalten. Geeignete Weichmacher
sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccharose,
Glukose, Laktose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit oder Glyce
rin. Bevorzugt wird als Weichmacher Laktose eingesetzt. Die
Weichmacher können in Mengen von 0 bis 50 Gew.-% enthalten sein.
Weitere galenische Hilfsmittel wie Bindemittel, Sprengmittel, Ge
schmacksstoffe, Vitamine, Farbstoffe, Netzmittel, den PH-Wert be
einflussende Zusätze (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeutische Tech
nologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978) können ebenfalls über das
organische Lösungsmittel oder die wäßrige Phase eingebracht wer
den.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst
eine Lösung des Cyclosporins in einem geeigneten Lösungsmittel
hergestellt, wobei Lösung in diesem Zusammenhang eine echte mole
kulardisperse Lösung oder eine Schmelzeemulsion bedeutet. Als
Lösungsmittel geeignet sind organische, mit Wasser mischbare
Lösungsmittel, welche flüchtig und thermisch stabil sind und nur
Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthalten. Zweckmäßiger
weise sind sie zu mindestens 10 Gew.-% mit Wasser mischbar und
weisen einen Siedepunkt von unter 200°C auf und/oder haben weni
ger als 10 Kohlenstoffatome. Bevorzugt sind entsprechende Alko
hole, Ester, Ketone und Acetale. Insbesondere verwendet man
Ethanol, n-Propanol, Isopropanol 1,2-Butandio-1-methylether,
1,2-Propandiol-1-n-propylether oder Aceton.
Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens wird eine molekular
disperse Lösung des Cyclosporins in dem gewählten Lösungsmittel
bei Temperaturen im Bereich von vorzugsweise 20 bis 150°C, inner
halb eines Zeitraums von weniger als 120 Sekunden löst, wobei man
gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100 bar, vorzugs
weise 30 bar, arbeiten kann.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Cyclos
porin-Lösung so hergestellt, daß man die Mischung aus Cyclosporin
und Lösungsmittel innerhalb eines Zeitraums von weniger als 10
Sekunden über den Schmelzpunkt des Cyclosporins auf 150 bis 240°C
erwärmt, wobei gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100
bar, vorzugsweise 30 bar, arbeiten kann.
Die Konzentration der so hergestellten Cyclosporin-Lösung beträgt
im allgemeinen 10 bis 500 g Cyclosporin pro 1 kg Lösungsmittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der
niedermolekulare Stabilisator direkt zu der Cyclosporin-Lösung
gegeben.
In einem sich daran anschließenden Verfahrensschritt wird die
Cyclosporin-Lösung mit einer wässrigen Lösung des polymeren Hüll
materials vermischt. Die Konzentration der Lösung des polymeren
Hüllmaterials beträgt 0,1 bis 200 g/l, vorzugsweise 1 bis 100
g/l.
Um beim Mischvorgang möglichst kleine Teilchengrößen zu erzielen,
empfiehlt sich ein hoher mechanischer Energieeintrag beim Vermi
schen der Cyclosporin-Lösung mit der Lösung des Hüllmaterials.
Ein solcher Energieeintrag kann beispielsweise durch starkes Rüh
ren oder Schütteln in einer geeigneten Vorrichtung erfolgen, oder
dadurch, daß man die beiden Komponenten mit hartem Strahl in eine
Mischkammer einspritzt, so daß es zu einer heftigen Vermischung
kommt.
Der Mischvorgang kann diskontinuierlich oder, bevorzugt, konti
nuierlich erfolgen. Als Folge des Mischvorgangs kommt es zu einer
Präzipitation des Cyclosporins in Form fester, röntgenamorpher
Partikel. Die so erhaltene Suspension bzw. das Kolloid kann dann
auf an sich bekannte Weise in ein Trockenpulver überführt werden,
beispielsweise durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Trock
nung im Wirbelbett.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen verfährt
man so, daß man den pH-Wert der Lösung des Hüllmaterials, ins
besondere von Gelatine, und einer Lösung des Cyclosporins so ein
stellt, daß bei den sich bildenden Cyclosporin-Partikel keine La
dungsneutralität auftritt, d. h., man muß den pH-Wert der
Gelatinelösung nicht auf einen solchen Wert einstellen, daß sich
bei Bildung der Partikel ein ladungsneutraler Zustand einstellt.
Vorzugsweise stellt man die Partikel bei pH-Werten größer 7 her.
Der mittlere Teilchendurchmesser der festen Cyclosporinpartikel
in der Matrix des polymeren Hüllmaterials beträgt 20 bis 1000 nm,
vorzugsweise 100 bis 600 nm. Überraschenderweise sind die sphäri
schen Cyclosporin-Partikel völlig röntgenamorph. Röntgenamorph
bedeutet in diesem Zusammenhang das Fehlen von Kristallinterfe
renzen bei Röntgenpulverdiagrammen (vgl. H.P. Klug, L.E. Alexan
der, "X-Ray Diffraction procedures for Polycristalline and Amor
phous Materials", John Wiley, New York, 1959). Die Cyclosporin-Partikel
zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach Redispergieren
bei einem pH-Wert größer 5 in wässrigem Milieu negativ geladen
sind.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Trockenpulver lassen sich in allen
üblichen oralen Arzneiformen einsetzen. So kann man beispiels
weise die Pulver in Hart- oder Weichgelatine-Kapseln füllen oder
unter Verwendung der hierfür üblichen Hilfsmittel zu Tabletten
verpressen.
Weiterhin eignen sich die Pulver aufgrund ihrer guten Redisper
gierbarkeit in Wasser zum Einsatz als Trinkformen, beispielsweise
als Trinkgranulate, in Brausetabletten, Säften, Sirupformen oder
in Sachets. Auch nach Redispergierung werden gleichmäßige fein
teilige Suspensionen (Hydrosole) oder Kolloide erhalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bieten nicht nur den Vorteil,
daß sie völlig frei von Lösungsmitteln wie Ethanol oder Öl sind,
sondern weisen auch eine gute Bioverfügbarkeit auf, die mit der
der Mikroemulsionen durchaus vergleichbar ist. Eine solch gute
Bioverfügbarkeit war im Hinblick auf den Stand der Technik für
eine Zubereitung, die Cyclosporin in fester Form enthält, nicht
zu erwarten.
Die Ergebnisse einer Hundestudie belegen die gute Bioverfüg
barkeit der Zubereitung im Vergleich zu einem Marktprodukt.
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl
palmitat in 36 g Isopropanol bei 25°C eingerührt, wobei eine
klare Lösung entstand.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form
wurde diese molekulardisperse Lösung bei 25°C einer Misch
kammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 537 g
einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen
Lösung von 14,4 g Gelatine B 100 Bloom und 12,6 g Lactose in
vollentsalztem Wasser. Der gesamte Prozeß erfolgte unter
Druckbegrenzung auf 30 bar. Nach dem Mischen wurde eine kol
loiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß-trüben
Farbton erhalten.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere
Teilchengröße zu 256 nm bei einer Varianz von 31% bestimmt.
Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumen
verteilung zu D(4,3) = 0,62 µm bei einem Feinanteil der Ver
teilung von 99,2 < 1,22 µm bestimmt.
Sprühtrocknung des Produktes 1a) ergab ein nanopartikuläres
Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromato
graphisch zu 9,95 Gew.-% bestimmt. Das Trockenpulver löst
sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dis
persion (Hydrosol).
In Fig. 1 sind die Streukurven von Wirkstoff (oben und
Trockenpulver gemäß 1b) (unten) abgebildet. Das Cyclosporin
Ausgangsmaterial ist, wie das durch eine Reihe scharfer In
terferenzen ausgezeichnete Röntgendiagramm belegt, kristal
lin. im Gegensatz dazu weist die Streukurve des Trockenpul
vers nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie für
ein amorphes Material typisch sind. Der Wirkstoff liegt im
nach 1b) hergestellten Trockenpulver demnach röntgenamorph
vor. Dies gilt auch für die sonst kristallinen Hilfsstoffe
Lactose und Ascorbylpalmitat.
In Fig. 5 ist eine Kryo-TEM-Aufnahme des in Leitungswasser
redispergierten Trockenpulvers gemäß 1b) dargestellt. Die
sphärischen nanopartikulären Cyclosporinteilchen mit einem
mittleren Durchmesser von D=500 nm sind gut zu erkennen.
Diese Abbildung belegt, daß sich nach dem Redispergieren des
Trockenpulvers wieder eine kolloiddisperse Cyclosporin-Lösung
ausbildet, in der die einzelnen Kolloidteilchen nicht aggre
giert vorliegen.
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl
palmitat in 18 g Isopropanol und 18 g vollentsalztem Wasser
bei 25°C eingerührt. Diese Lösung wurde durch Erhitzen in
einem Wärmeaustauscher in den molekular gelösten Zustand
überführt. Die Verweilzeit der Cyclosporin-Lösung im Wärme
austauscher betrug 90 min, wobei eine Temperatur von maximal
135°C nicht überschritten wurde.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form
wurde diese molekulardisperse Lösung bei 135°C einer Misch
kammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 393,9 g
einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen
Lösung von 9,2 g Gelatine A 100 Bloom und 6,1 g Lactose in
vollentsalztem Wasser. Der Prozeß erfolgte unter Druckbegren
zung auf 30 bar, um ein Verdampfen des Wassers zu verhindern.
Nach dem Vermischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin
A-Dispersion mit einem weiß-trüben Farbton erhalten.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere
Teilchengröße zu 285 nm bei einer Varianz von 48% bestimmt.
Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumen
verteilung zu D(4,3) = 0,62 µm bei einem Feinanteil der Ver
teilung von 99,8% < 1,22 µm bestimmt
Sprühtrocknung der Dispersion führte zu einem nanopartikulä
ren Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Trockenpulver wurde
chromatographisch zu 15,9 Gew.-% bestimmt. Das Trockenpulver
löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben
Dispersion.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere
Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 376 nm bei
einer Varianz von 38% bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung
wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,77 µm
bei einem Feinanteil der Verteilung von 84,7% < 1,22 m be
stimmt.
Gefriertrocknung des Produktes führte zu einem nanopartikulä
ren Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde
chromatographisch zu 16,1 Gew.-% Cyclosporin bestimmt. Das
Trockenpulver löste sich in Trinkwasser zu einem weiß-trüben
Hydrosol.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere
Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 388 nm bei
einer Varianz von 32% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung
wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,79 µm
bei einem Feinanteil der Verteilung von 82,4% < 1,22 µm be
stimmt.
In Fig. 3 sind die pH-abhängigen Mobilitätskurven einer
wäßrigen Dispersion von Wirkstoff, Gelatine und Trockenpulver
gemäß 2b) (Sprühtrocknung) abgebildet. Die Mobilitätskurve
des als Ausgangsstoff eingesetzten kristallinen Cyclosporin A
unterscheidet sich deutlich in der Höhe der Mobilitäten und
der Lage des isoelektrischen Punkts von der des mikronisier
ten Trockenpulvers gemäß 2b). Der isoelektrische Punkt des
redispergierten Trockenpulvers deckt sich mit dem der verwen
deten Gelatine. Dies zeigt, daß die nanopartikulären Cyclos
porin-Teilchen von eine Gelatine-Hülle eingebettet sind.
Analog Beispiel 2a) wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dis
persion aus 4,5 g Cyclosporin A, 0,9 g Ascorbylpalmitat, 9,6 g
Gelatine A 100 Bloom und 7,2 g Lactose hergestellt.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchen
größe zu 280 nm bei einer Varianz von 21% bestimmt. Mittels
Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu
D(3,4) = 0,62 µm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2% <
1,2 µm bestimmt.
Durch Sprühtrocknung wurde ein nanopartikuläres Trockenpulver
mit einem Cyclosporin A-Gehalt (chromatographisch bestimmt)
von 19,9 Gew.-% erhalten. Das Trockenpulver löste sich in
Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dispersion
(Hydrosol).
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die die mittlere
Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 377 nm bei
einer Varianz von 45% bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung
wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,62 µm
bei einem Feinanteil der Verteilung von 83,3% < 1,2 µm be
stimmt.
Fig. 3 Röntgenweitwinkelstreuung Trockenpulver 2b) und 3b)
in Fig. 3 sind die Streukurven der jeweils durch Sprühtrocknung
erhaltenen Trockenpulver gemäß 2b) (obere Kurve) und 3b) (untere
Kurve) enthalten. Im Gegensatz zu der in Fig. 1 enthaltenen
Streukurve der kristallinen Cyclosporin Ausgangsware, welche
scharfe Interferenzen enthält, weisen die Streukurven der
Trockenpulver nur diffuse, breite Interferenzmaxima auf, wie sie
für amorphe Materialien typisch sind.
Analog Herstellbeispiel 3 wurde eine Zubereitung hergestellt, bei
der als Hüllmatrixmaterial Fischgelatine mit Molgewichtsanteilen
von 103 bis 107 D eingesetzt wurde.
Cyclosporin wurde in der entsprechenden Zubereitung Beagle-Hunden
mit einem Gewicht im Bereich von 8 bis 12 kg entweder oral als
feste Form oder mittels Schlundsonde bei flüssigen Formen verab
reicht. Flüssige Formen wurden in 50 ml Wasser gegeben und mit
weiteren 50 ml Wasser nachgespült. Feste Formen wurden ohne Was
ser verabreicht. Den Tieren wurde 16 h vor der Substanzgabe das
Futter entzogen, eine erneute Fütterung erfolgte 4 h nach Sub
stanzgabe. Den Hunden wurde vor Substanzgabe und im Zeitraster
bis 32 h nach Substanzgabe aus der Vena jugularis oder der Vena
cephalica antebrachii in heparinisierten Gefäßen Blut entnommen.
Das Blut wurde tiefgefroren und bis zur analytischen Aufarbeitung
bei -20°C aufbewahrt. Die Blutspiegelbestimmung erfolgte durch
eine validierte, intern standardisierte GC-MS-Methode.
Form 1: (zum Vergleich): Sandimmun® Optoral, Kapsel, 100 mg Wirk
stoff.
Form 2: Trockenpulver gemäß Herstellbeispiel 1, Wirkstoffdosis
100 mg; Verabreichung als Hydrosol.
Form 3: Trockenpulver gemäß Herstellbeispiel 3, Wirkstoffdosis
100 mg Verabreichung als Hydrosol.
In Fig. 4 sind die Mediane der entsprechenden Blutspiegel ange
geben. Es ist deutlich zu erkennen, daß bei den erfindungsgemäßen
Formen F2 und F3 zu Beginn ein schnellerer Anstieg der Blutspie
gelwerte erzielt wird als bei der Vergleichsform F1.
Flächen unter den Blutspiegelkurven und relative Bioverfüg
barkeit.
Claims (7)
1. Feste oder flüssige Cyclosporin-Zubereitungen für die orale
Verabreichung, in denen das Cyclosporin in Form fester, rönt
genamorpher Partikel kolloidaldispers in eine Hüllmatrix ein
gebettet vorliegt.
2. Cyclosporin-Zubereitungen nach Anspruch 1, mit einem
mittleren Teilchendurchmesser der Cyclosporin-Partikel im Be
reich von 20 bis 1000 nm.
3. Cyclosporin-Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend
ein oder mehrere polymere Schutzkolloide.
4. Cyclosporin-Zubereitung nach einem der Anspruche 1 bis 3,
enthaltend eine oder mehrere niedermolekulare oberflächen
aktive Verbindungen.
5. Cyclosporin-Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
enthaltend als polymere Hüllmatrix Gelatine.
6. Cyclosporin-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5
enthaltend als niedermolekulare oberflächenaktive Substanz
Ascorbylpalmitat.
7. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß durch Vermi
schen einer Lösung des Cyclosporins in Wasser oder einem mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wässri
gen Lösung eines polymeren Schutzkolloids unter Eintrag von
mechanischer Energie eine Präzipitation der Cyclosporin-Par
tikel herbeiführt.
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