WO2001030372A2 - Zubereitungen pharmazeutischer wirkstoffe - Google Patents

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WO2001030372A2
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Definitions

  • a whole series of highly effective pharmaceutical active substances 15 causes great problems with regard to the bioavailability of the dosage forms, in particular if, in the context of long-term therapy, uniform blood plasma concentrations are desired, but excessively high blood plasma levels have to be avoided because of the strong side effects. This applies, for example, to many 20 immunosuppressants, HIV therapeutics or CNS-active substances.
  • the dosage form according to the invention is suitable in principle for all poorly water-soluble and poorly bioavailable active ingredients, but in particular for cyclosporin.
  • Cyclosporin A has a melting point of 148 to 151 ° C. and is used as a colorless, crystalline substance.
  • a molecularly disperse solution of the active ingredient in the selected solvent is dissolved at temperatures in the range from preferably 20 to 150 ° C., within a period of less than 120 seconds, optionally with an excess pressure of up to 100 bar, preferably 30 bar.
  • the mixing process can be carried out batchwise or, preferably, continuously.
  • the active ingredient is precipitated in the form of solid, X-ray amorphous particles.
  • the colloidal suspension obtained in this way can then be converted into a dry powder in a manner known per se, for example by spray drying, freeze drying or drying in a fluidized bed.
  • processing is generally carried out at temperatures of 40 to 260 ° C., preferably 50 to 200 ° C.
  • the second preparation forms can contain, for example, thermoplastically processable water-soluble or water-swellable polymers as suitable matrix formers.
  • Water-soluble means that at 25 ° C at least 1 g of the polymer dissolve in 10 ml of water.
  • Water-swellable means that the water absorption at 25 ° C. and 75% relative air humidity is more than 1% by weight without the polymer dissolving.
  • Sugar alcohols such as erythritol, isomalt, mannitol, sorbitol, xylitol or mixtures of such sugar alcohols are also suitable as matrix formers.
  • the matrix can also contain pharmaceutically acceptable auxiliaries such as fillers, lubricants, mold release agents, flow regulators, plasticizers, colorants, flavorings and / or stabilizers in the amounts customary for this.
  • auxiliaries such as fillers, lubricants, mold release agents, flow regulators, plasticizers, colorants, flavorings and / or stabilizers in the amounts customary for this.
  • the active ingredient in this preparation form is in the form of a pure crystalline substance without further auxiliaries.
  • the particles have average diameters in the range from 0.05 to 200 ⁇ m, preferably 0.1 to 50 ⁇ m.
  • the crystalline particles can be obtained from crystalline raw materials by grinding processes known per se. Suitable grinding processes are, for example, dry or wet grinding. Suitable devices are, for example, ball mills, pin mills or air jet mills.

Abstract

Die Erfindung betrifft feste pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend einen Wirkstoff in Form einer physikalischen Mischung mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedener Zubereitungen.

Description

Zubereitungen pharmazeutischer Wirkstoffe
Beschreibung 5
Die vorliegende Erfindung betrifft feste Darreichungsformen eines pharmazeutischen Wirkstoffs, in denen eine physikalische Mischung mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedenen Zubereitungen des Wirkstoffs vorliegt. 10 Weiterhin betrifft die Erfindung Darreichungsformen, welche eine dritte hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedene Zubereitung enthalten.
Eine ganze Reihe von hoch wirksamen pharmazeutischen Wirkstoffen 15 bereitet hinsichtlich der Bioverfügbarkeit der Darreichungsformen große Probleme, insbesondere dann wenn im Rahmen einer Langzeittherapie gleichmäßige Blutplasmakonzentrationen erwünscht sind, aber zu hohe Blutplasmaspiegel wegen der starken Nebenwirkungen vermieden werden müssen. Dies gilt beispielsweise für viele 20 Immunsuppressiva, HIV-Therapeutika oder ZNS-aktive Substanzen.
Cyclosporine, eine Reihe von unpolaren, cyclischen Oligopeptiden, zeichnen sich durch ihre im unsuppressive Wirkung aus. Unter ihnen hat vor allem das durch Fermentation gewonnene, aus 25 11 Aminosäuren bestehende, Cyclosporin A therapeutische Bedeutung gewonnen .
Obwohl Cyclosporinformulierungen sowohl für orale als auch für intravenöse Anwendung entwickelt wurden, wird die orale 30 Verabreichung von Cyclosporin bevorzugt, da sie eine bessere Patientencompliance gewährleistet .
Allerdings weist das mit einem Molekulargewicht von 1202 g/mol recht große Cyclosporin A eine hohe Lipophilie auf, welche sich
35 gleichzeitig in einer sehr geringen Wasserlöslichkeit äußert (<0,004 % m/V) . Durch eine gewisse Löslichkeit in Ölen wie Olivenöl sowie in Ethanol wurde es möglich, Emulsionskonzentrate zu entwickeln, welche bei peroraler Verabreichung zu einer, wenn auch relativ variablen, Bioverfügbarkeit von circa 30 % führen
40 (Vgl. R.H. Müller et al . in "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen" , Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1997, S. 118-125) .
Derzeitig am Markt erhältliche perorale Formen sind dement- 45 sprechend entweder Emulsionskonzentrate zur Verabreichung als Lösungen oder in Kapseln gefüllte Mikroemulsionen. In beiden Fällen werden Lösungsmittel wie Ethanol und/oder Öl zur Solu- bilisierung des Cyclosporins eingesetzt.
Dabei kann die Bioverfügbarkeit allerdings starken Schwankungen im Bereich von 10 bis 60 % unterworfen sein. Diese Schwankungen stehen im Zusammenhang mit der galenischen Form und dem Zustand der Zubereitung im Gastrointestinaltrakt . Weiterhin hat die natürliche Fettverdauung einen signifikanten Einfluß auf die Absorption des peroral verabreichten Cyclosporins.
Auch in der WO 97/07787 werden Cyclosporinformulierungen beschrieben, die neben dem Wirkstoff ein alkanolisches Lösungsmittel wie Ethanol oder Propylenglycol sowie ein nichtionisches Polyoxyalkylenderivat als oberflächenaktive Substanz enthalten.
Nachteilig an solchen Formen ist jedoch zum einen, daß sie Lösungsmittel, vor allem Ethanol, enthalten, zum anderen, daß das Cyclosporin bei niedrigen Temperaturen dazu neigt, zu rekristallisieren, was hinsichtlich der Lagerstabilität problematisch ist. Solche Präzipitate werden nämlich weitest- gehend nicht absorbiert, so daß eine gleichmäßige Bioverfügbarkeit unter Umständen nicht gewährleistet ist .
Aus der EP-A 425 892 ist ein Verfahren zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Peptid- bindungen bekannt, wobei eine Lösung des Wirkstoffs in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einem wäßrigen Kolloid schnell vermischt wird, so daß der Wirkstoff in kolloiddisperser Form ausfällt.
In der WO 93/10767 sind perorale Applikationsformen für Peptid- arzneimittel beschrieben, in denen das Arzneimittel in der Weise in eine Gelatinematrix eingebaut wird, daß die sich bildenden kolloidalen Teilchen ladungsneutral vorliegen. Nachteilig an solchen Formen ist jedoch deren Neigung zum Ausflocken.
Weiterhin ist beispielsweise aus der EP-A 240 904 bekannt, daß molekulardisperse Verteilungen eines Wirkstoffs in einer Polymermatrix durch Schmelzextrusion erhalten werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, für die orale Verabreichung geeignete Darreichungsformen von schwer bioverfügbaren Wirkstoffen wie beispielsweise Cyclosporin zu finden, die frei von Lösungsmitteln sind und hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit mit den Mikroemulsionen vergleichbar sind. Demgemäß wurden die eingangs definierten Darreichungsformen gefunden, in denen der Wirkstoff in Form einer physikalischen Mischung mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedenen Zubereitungen des Wirk- Stoffs vorliegt. Weiterhin wurden Arzneiformen gefunden, in denen zusätzlich eine dritte physikalisch verschiedene Form des Wirkstoffs vorliegt.
Erfindungsgemäß liegt der Wirkstoff in einer ersten Zubereitung (Komponente 1) in Form fester, röntgenamorpher Partikel kolloidaldispers verteilt in einer Matrix eines polymeren Hüllmaterials vor. In einer zweiten Zubereitung (Komponente 2) liegt das Wirkstoff molekulardispers verteilt in einer Hilfsstoffmatrix vor. In einer dritten physikalisch verschiedenen Form (Komponente 3) liegt das Wirkstoff in Form kristalliner Partikel vor.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform eignet sich prinzipiell für alle schwer wasserlöslichen und schwer bioverfügbaren Wirkstoffe, insbesondere aber für Cyclosporin.
Erfindungsgemäß lassen sich alle Cyclosporine verarbeiten, bevorzugt ist jedoch Cyclosporin A. Cyclosporin A weist einen Schmelzpunkt von 148 bis 151°c auf und wird als farblos kristalline Substanz eingesetzt.
In der Komponente 1 ist der Wirkstoff in Form röntgenamorpher Partikel kolloidal in eine aus einem oder mehreren polymeren Stabilisatoren bestehende Hüllmatrix eingebettet. Als polymere Stabilisatoren eignen sich quellbare Schutzkolloide wie bei- spielsweise Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, Stärke, Dextrin, Pektin, Gummiarabicum, Ligninsulfonate, Chitosan, Polystyrolsulfonat, Alginate, Kasein, Kaseinat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Milchpulver, Dextran, Vollmilch oder Magermilch oder Mischungen dieser Schutz- kolloide. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere auf Basis folgender Monomeren: Ethylenoxid, Propylenoxid, Acrylsäure, Maleinsäureanhydrid, Milchsäure, N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat, α- und ß-Asparaginsäure . Besonders bevorzugt wird eine der genannten Gelatine-Typen eingesetzt, insbesondere sauer oder basisch abgebaute Gelatine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0 bis 250, ganz besonders bevorzugt Gelatine A 100, A 200, B 100 und B 200 sowie niedermolekulare, enzymatisch abgebaute Gelatinetypen mit der Bloom-Zahl 0 und Molekulargewichten von 15000 bis 25000 D wie zum Beispiel Collagel A und Gelitasol P (Firma Stoess, Eberbach) sowie Mischungen dieser Gelatine-Sorten. Weiterhin enthalten diese Zubereitungen niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure , Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Tri- glycerins , Sorbitanfettsäureester , Propylenglykolfettsäureester , 2- ( 2 ' -stearoyllactyl) -milchsaure Salze und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten werden erfindungsgemäß so gewählt, daß die Zubereitungen 0,1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 40 Gew.-%, an Wirkstoff, 1 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, eines oder mehrerer polymerer Stabilisatoren und 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, eines oder meh- rerer niedermolekularer Stabilisatoren enthält. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich auf ein Trockenpulver.
Zur Herstellung der ersten Zubereitungsform wird zunächst eine Lösung des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel her- gestellt, wobei die Lösung in diesem Zusammenhang eine echte molekulardisperse Lösung oder eine Schmelzeemulsion bedeutet. Als Lösungsmittel geeignet sind organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, welche flüchtig und thermisch stabil sind und nur Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Sauerstoff enthalten. Zweckmäßigerweise sind sie zu mindestens 10 Gew.-% mit Wasser mischbar und weisen einen Siedepunkt von unter 200°C auf und/oder haben weniger als 10 Kohlenstoffatome . Bevorzugt sind entsprechende Alkohole, Ester, Ketone und Acetale. Insbesondere verwendet man Ethanol, n-Propanol, Isopropanol 1, 2-Butandio-l-methyl- ether, 1 , 2-Propandiol-l-n-propylether oder Aceton.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine molekulardisperse Lösung des Wirkstoffs in dem gewählten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von vorzugsweise 20 bis 150°C, innerhalb eines Zeitraums von weniger als 120 Sekunden, gelöst, wobei man gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100 bar, vorzugsweise 30 bar, arbeiten kann.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Wirk- stoff-Lösung so hergestellt, daß man die Mischung aus Wirkstoff und Lösungsmittel innerhalb eines Zeitraums von weniger als 10 Sekunden über den Schmelzpunkt des Wirkstoffs auf 150 bis 240°C erwärmt, wobei gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100 bar, vorzugsweise 30 bar, arbeiten kann.
Die Konzentration der so hergestellten Wirkstoff-Lösung beträgt im allgemeinen 10 bis 500 g Wirkstoff pro 1 kg Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der niedermolekulare Stabilisator direkt zu der Wirkstoff-Lösung gegeben.
In einem sich daran anschließenden Verfahrensschritt wird die Wirkstoff-Lösung mit einer wäßrigen Lösung des polymeren Hüll- materialS vermischt. Die Konzentration der Lösung des polymeren Hüllmaterials beträgt 0,1 bis 200 g/1, vorzugsweise 1 bis 100 g/1.
Um beim Mischvorgang möglichst kleine Teilchengrößen zu erzielen, empfiehlt sich ein hoher mechanischer Energieeintrag beim Vermischen der Wirkstoff-Lösung mit der Lösung des Hüllmaterials. Ein solcher Energieeintrag kann beispielsweise durch starkes Rühren oder Schütteln in einer geeigneten Vorrichtung erfolgen, oder dadurch, daß man die beiden Komponenten mit hartem Strahl in eine Mischkammer einspritzt, so daß es zu einer heftigen Vermischung kommt .
Der Mischvorgang kann diskontinuierlich oder, bevorzugt, konti- nuierlich erfolgen. Als Folge des Mischvorgangs kommt es zu einer Präzipitation des Wirkstoffs in Form fester, röntgenamorpher Partikel. Die so erhaltene kolloidale Suspension kann dann auf an sich bekannte Weise in ein Trockenpulver überführt werden, beispielsweise durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett .
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen verfährt man so, daß man den pH-Wert der Lösung des Hüllmaterials, insbesondere von Gelatine, und einer Lösung des Wirkstoffs so einstellt, daß bei den sich bildenden Wirkstoff-Partikeln keine Ladungsneutralität auftritt, d.h., man darf den pH-Wert der Gelatinelösung nicht auf einen solchen Wert einstellen, daß sich bei Bildung der Partikel ein ladungsneutraler Zustand einstellt. Vorzugsweise stellt man die Partikel bei pH-Werten größer 7 her.
Der mittlere Teilchendurchmesser der festen Wirkstoffpartikel in der Matrix des polymeren Hüllmaterials beträgt 20 bis 1000 nm, vorzugsweise 100 bis 600 nm. Die sphärischen Wirkstoff-Partikel sind völlig röntgenamorph. Röntgenamorph bedeutet in diesem Zusammenhang das Fehlen von Kristallinterferenzen bei Röntgen- pulverdiagrammen (vgl. H.P. Klug, L.E. Alexander, "X-Ray Diffraction procedures for Polycristalline and Amorphous Materials, John Wiley, New York, 1959). Die Wirkstoff-Partikel zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach Redispergieren bei einem pH-Wert größer 5 in wäßrigem Milieu negativ geladen sind.
In der zweiten Zubereitungsform liegt der Wirkstoff molekulardispers verteilt in einer Hilfsstoffmatrix vor. Solche molekulardispersen Verteilungen eines Wirkstoffs in einer Matrix werden auch als "feste Lösungen" bezeichnet (Vgl. Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sei., 60, 1281-1300). Solche festen Lösungen können nach dem Lösungsverfahren hergestellt werden, indem der Wirkstoff zusammen mit den die Hilfsstoffmatrix bildenden Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden und anschließend das Lösungsmittel entfernt wird. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Wasser, Ethanol, Isopropanol, Aceton, chlorierte Kohlenwas- serstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol oder Methylethylketon in Betracht. Üblicherweise wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.
Weiterhin können solche festen Lösungen nach dem Schmelze- verfahren hergestellt werden, wobei der Wirkstoff und die die Hilfsstoffmatrix bildenden Einsatzstoffe in der Schmelze innig vermischt werden. Bevorzugt wird das Verfahren ohne Zugabe von Lösungsmitteln durchgeführt .
Das Schmelzeverfahren wird in einem Kneter oder einem Schneckenextruder durchgeführt. Geeignete Kneter sind beispielsweise Kneter der Firmen Haake oder Farrell.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Schmelze in einem Schneckenextruder, besonders bevorzugt einem Doppelschneckenextruder mit und ohne Knetscheiben oder ähnlichen Mischelementen. Besonders bevorzugt sind gleichsinnig drehende Doppelschneckenextruder .
In Abhängigkeit von der Zusammensetzung erfolgt die Verarbeitung im allgemeinen bei Temperaturen von 40 bis 260°C, bevorzugt 50 bis 200°C.
Die Einsatzstoffe können dem Extruder oder Kneter einzeln oder als Vormischung zugeführt werden. Die Zugabe erfolgt bevorzugt in Form von pulverförmigen oder granulierten Vormischungen. So kann die flüssige oder ölige oberflächenaktive Substanz zuvor mit einem anderen Einsatzstoff zu einem rieselfähigen Granulat vermengt werden. Eine Zugabe der oberflächenaktiven Substanz in flüssiger Form, beispielsweise über Flüssigkeitspumpen, die bei halbfesten Substanzen vorzugsweise beheizt werden, ist ebenfalls möglich. Man kann auch zunächst den Wirkstoff in der oberflächenaktiven Substanz lösen und diese Mischung dann mit dem Polymer granulieren. Dabei muß der Wirkstoff selbst nicht schmelzen.
Bei temperaturempfindlichen Wirkstoffen kann es sich auch empfehlen, zunächst die anderen Einsatzstoffe aufzuschmelzen und dann erst den Wirkstoff zuzugeben.
Die Einsatzstoffe werden demgemäß gemeinsam zu einer Schmelze verarbeitet, welche durch Eintragen mechanischer Energie, insbesondere in Form von Scherkräften, zu einer homogenen Masse verarbeitet wird.
Die homogene Schmelze wird anschließend durch eine Düse oder eine Lochplatte extrudiert und der Formgebung unterworfen. Dies kann durch Abschlag des strangförmig austretenden Extrudats mit den üblichen Abschlagtechniken erfolgen, beispielsweise mit Hilfe rotierender Messer oder durch Druckluftabschlag, wobei Pellets oder Granulate entstehen. Weiterhin kann die Formgebung wie in der EP-A 240 906 beschrieben erfolgen, indem das strangförmig austretende Extrudat zwischen zwei gegenläufig rotierende Kalanderwalzen geführt und direkt zu Tabletten ausgeformt wird. Ebenso kann die Schmelze über den offenen Extruderkopf ausgefahren werden und nach Erstarren gegebenenfalls noch gemahlen werden oder durch geeignete Granuliergeräte wie Walzenstühle oder Kompaktiereinheiten weiterverarbeitet werden.
Als geeignete Matrixbildner können die zweiten Zubereitungsformen beispielsweise thermoplastisch verarbeitbare wasserlösliche oder wasserquellbare Polymere enthalten. Wasserlöslich bedeutet, daß sich bei 25°C mindestens 1 g des Polymeren in 10 ml Wasser lösen. Wasserquellbar bedeutet, daß die Wasseraufnahme bei 25°C und 75 % relativer Luftfeuchte mehr als 1 Gew.-% beträgt, ohne daß sich das Polymer auflöst.
Geeignete Polymere sind beispielsweise Homo- und Copolymere des N-Vinylpyrrolidons mit K-Werten nach Fikentscher von 19 bis 100. Als Comonomere kommt insbesondere N-Vinylacetat in Betracht, weiterhin auch Vinylpropionat , Vinylcaprolactam oder Vinyl- imidazol.
Ebenso eignen sich auch Cellulosederivate beispielsweise Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose, Alkyl- cellulosen oder Alkyl-Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropyl- methylcellulosen. Weiterhin eignen sich Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 1500 bis 10 Mio D oder Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Block- copolymere .
Selbstverständlich können auch Mischungen aus den genannten Poly- meren eingesetzt werden.
Als Matrixbildner kommen weiterhin Zuckeralkohole wie Erythritol, Isomalt, Mannit, Sorbit, Xylit oder Gemische solcher Zuckeralkohole in Betracht.
Weiterhin kann die Matrix noch pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Formentrennmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe, Aromastoffe und/oder Stabilisatoren in den hierfür üblichen Mengen enthalten.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung können die Wirkstoff-Darreichungsformen eine dritte Zubereitungsform (Komponente 3) enthalten. In dieser Zubereitungsform liegt der Wirkstoff in Form von Partikeln vor, wobei der Wirkstoff in den Par- tikeln einen Kristallinitätsgrad von mindestens 20 % aufweist. Der Kristallinitätsgrad bezeichnet den Anteil der WirkstoffSubstanz, der nicht amorph vorliegt. Der Wirkstoff kann in Komponente 3 auch in verschiedenen Kristallmodifikationen vorliegen.
Insbesondere liegt das Wirkstoff in dieser Zubereitungsform als kristalline Reinsubstanz ohne weitere Hilfsstoffe vor. Die Partikel weisen mittlere Durchmesser im Bereich von 0,05 bis 200 μm, bevorzugt 0,1 bis 50 μm, auf. Die kristallinen Partikel können durch an sich bekannte Mahlprozesse aus kristalliner Roh- wäre erhalten werden. Geeignete Mahlprozesse sind beispielsweise Trocken- oder Naßvermahlung. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise Kugelmühlen, Stiftmühlen oder LuftStrahlmühlen.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen werden durch physi- kalisches Mischen der Komponenten 1, 2 und 3 erhalten. Bevorzugt liegt der Gesamtanteil an Wirkstoff der Komponente 1 im Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, der Komponente 2 im Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, und der Komponente 3 im Bereich von 0 bis 30 Gew.-%. Die physikalischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten sind nach dem Mischen unverändert.
Die erfindungsgemäßen physikalischen Mischungen zweier oder dreier Zubereitungen des Wirkstoffs, in denen das Wirkstoff jeweils in einer anderen physikalischen Form vorliegt, lassen sich in allen hierfür geeigneten oralen Arzneiformen einsetzen. So kann man sie beispielsweise in Hart- oder Weichgelatine- Kapseln füllen oder unter an sich bekannten Bedingungen zu
Tabletten verpressen.
Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Darreichungs- formen Bioverfügbarkeiten auf, die über denen der Einzelkomponenten liegen. Ein solcher synergistischer Effekt war für den Fachmann nicht zu erwarten.
Die Ergebnisse einer Hundestudie belegen die gute Bioverfüg- barkeit der Darreichungsform im Vergleich zu einem Marktprodukt.
Herstellbeispiel 1
Herstellung eines Wirkstoff-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff- gehalt im Bereich von 10 Gew.-%
a) Herstellung des Mikronisats
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl- palmitat in 36 g Isopropanol bei 25°C eingerührt, wobei eine klare Lösung entstand.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 25°C einer Misch- kammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 537 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen Lösung von 14,4 g Gelatine B 100 Bloom und 12,6 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der gesamte Prozeß erfolgte unter Druckbegrenzung auf 30 bar. Nach dem Mischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weißtrüben Farbton erhalten.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 256 nm bei einer Varianz von 31 % bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2 <1,22 μm bestimmt.
b) Trocknung der Dispersion a) zu einem nanopartikulären Trockenpulver
Sprühtrocknung des Produktes la) ergab ein nanopartikuläres Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromatographisch zu 9,95 Gew.-% bestimmt. Das Trockenpulver löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dispersion (Hydrosol). Herstellbeispiel 2
Herstellung eines Cyclosporin-Trockenpulvers mit einem Wirkstoffgehalt im Bereich von 15 Gew.-%
a) Herstellung des Mikronisats
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl- palmitat in 18 g Isopropanol und 18 g vollentsalztem Wasser bei 25°C eingerührt. Diese Lösung wurde durch Erhitzen in einem Wärmeaustauscher in den molekular gelösten Zustand überführt. Die Verweilzeit der Cyclosporin-Lösung im Wärmeaustauscher betrug 90 sec, wobei eine Temperatur von maximal 135°C nicht überschritten wurde.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 135°C einer Mischkammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 393,9 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen Lösung von 9,2 g Gelatine A 100 Bloom und 6,1 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der Prozeß erfolgte unter Druckbegrenzung auf 30 bar, um ein Verdampfen des Wassers zu verhindern. Nach dem Vermischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß-trüben Farbton erhalten.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 285 nm bei einer Varianz von 48 % bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumen- Verteilung zu D(4,3) = 0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,8 % <1,22 μm bestimmt
b) Trocknung der Dispersion 2a) zu einem Trockenpulver
Sprühtrocknung der Dispersion führte zu einem nanopartiku- lären Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Trockenpulver wurde chromatographisch zu 15,9 Gew.-% bestimmt. Das Trockenpulver löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weißtrüben Dispersion.
Durch uasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 376 nm bei einer Varianz von 38 % bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,77 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 84,7 % <1,22 μm bestimmt. Gefriertrocknung des Produktes führte zu einem nanopartiku- lären Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromatographisch zu 16,1 Gew.-% Cyclosporin bestimmt. Das
Trockenpulver löste sich in Trinkwasser zu einem weiß-trüben Hydrosol .
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 388 nm bei einer Varianz von 32 % bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,79 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 82,4 % <1,22 μm bestimmt.
Herstellbeispiel 3
Analog Beispiel 2a) wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion aus 4,5 g Cyclosporin A, 0,9 g Ascorbylpalmitat , 9,6 g Gelatine A 100 Bloom und 7,2 g Lactose hergestellt.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 280 nm bei einer Varianz von 21 % bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(3,4) = 0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2 % <1,2 μm bestimmt.
b) Trocknung der Dispersion 3a) zu einem nanopartikulären Trockenpulver
Durch Sprühtrocknung wurde ein nanopartikuläres Trockenpulver mit einem Cyclosporin A-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 19,9 Gew.-% erhalten. Das Trockenpulver löste sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dispersion (Hydrosol) .
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 377 nm bei einer Varianz von 45 % bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,62 μm bei einem Feinanteil der Verteilung von 83,3 % <1,2 μm bestimmt.
Herstellbeispiel 4
Analog Herstellbeispiel 3 wurde eine Zubereitung hergestellt, bei der als Hüllmatrixmaterial Fischgelatine mit Molgewichtsanteilen von 103 bis 107 D eingesetzt wurde. Herstellbeispiel 5
Herstellung einer festen Lösung von Cyclosporin durch Schmelz- extrusion
Die Herstellung erfolgte in einem Doppelschneckenextruder ZKS30 der Fa. Werner & Pfleiderer bei einem Durchsatz von 2 kg/Stunde. Die Formgebung des noch plastischen Extrudats erfolgte wie in der EP-A 240 960 beschrieben durch Kalandrierung . Verarbeitet wurde eine Mischung aus 65 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons mit dem K-Wert 12, 15 Gew.-% Poloxamer 407 und 20 Gew.-% Cyclosporin. Temperatur der Schüsse: 50, 88, 128, 131, 127, 126°C; Düse: 120°C.
Die kalandrierten Formen wurden mittels einer Luftstrahlmühle vermählen, so daß 95 % der Teilchen einen Durchmesser <10 μm aufwies .
Herstellbeispiel 6
Analog zu Beispiel 5 wurde eine Mischung aus 80 Gew.-% eines Copolymerisats aus 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und 40 Gew.-% Vinylacetat sowie 20 Gew.-% Cyclosporin verarbeitet. Temperatur der Schüsse: 55, 110, 140, 137, 136, 141°C; Düse: 140°C.
Pharmakokinetische Eigenschaften der Zubereitungsformen
Blutspiegelkinetik am Hund: Allgemeine Methode
Cyclosporin wurde in der entsprechenden Zubereitung Beagle-Hunden mit einem Gewicht im Bereich von 8 bis 12 kg entweder oral als feste Form oder mittels Schlundsonde bei flüssigen Formen verabreicht. Flüssige Formen wurden in 50 ml Wasser gegeben und mit weiteren 50 ml Wasser nachgespült. Feste Formen wurden ohne Wasser verabreicht. Den Tieren wurde 16 h vor der Substanzgabe das Futter entzogen, eine erneute Fütterung erfolgte 4 h nach Substanzgabe. Den Hunden wurde vor Substanzgabe und im Zeitraster bis 32 h nach Substanzgabe aus der Vena jugularis oder der Vena cephalica antebrachii in heparinisierten Gefäßen Blut entnommen. Das Blut wurde tiefgefroren und bis zur analytischen Aufarbeitung bei -20°C aufbewahrt. Die Blutspiegelbestimmung erfolgte durch eine validierte, intern standardisierte GC-MS-Methode . Form 1 (zum Vergleich) :
Sandimmun Optoral, Kapsel, 100 mg Wirkstoff
Form 2 : 5 Trockenpulver gemäß Herstellbeispiel 2, Wirkstoffdosis 100 mg; Verabreichung als Hydrosol
Form 3 :
Extrudat gemäß Herstellbeispiel 5, Wirkstoffdosis 100 mg; 10 Verabreichung als Tablette
Form 4 :
Kombination aus Trockenpulver gemäß Beispiel 2 und Extrudat gemäß Beispiel 5, Wirkstoffdosis im Trockenpulver 50 mg und im Extrudat 15 50 mg
Flächen unter den Blutspiegelkurven und relative Bioverfügbarkeit
Tabelle
20
Form 1 (Sandimmun Optoral)
25
30
Figure imgf000014_0001
AUC: Area under the curve
BV: Bioverfügbarkeit tmax: [h]
35 Cmax: [ng/ml]
Form 2
40
45
Figure imgf000014_0002
Form 3
Figure imgf000015_0001
Form 4
Figure imgf000015_0002

Claims

Patentansprüche
1. Feste pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend einen Wirkstoff in Form einer physikalischen Mischung mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedener Zubereitungen.
2. Feste Darreichungsform nach Anspruch 1, enthaltend eine erste Zubereitung (Komponente 1) , in der der Wirkstoff in Form fester röntgenamorpher Partikel kolloidaldispers in eine Hüllmatrix eingebettet ist, und eine zweite Zubereitung (Komponente 2), in der der Wirkstoff molekulardispers in einer Hilfsstoffmatrix vorliegt.
3. Feste Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend ein dritte hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedene Zubereitung (Komponente 3).
4. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend als Komponente 3 Wirkstoffpartikel , in denen der Wirkstoff einen Kristallinitätsgrad von mindestens 20 % aufweist.
5. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der die Wirkstoffpartikel der Komponente 1 einen mittleren Teilchendurchmesser von 0,02 bis 1 μm aufweisen.
6. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der die Hüllmatrix der Komponente 1 aus einem oder mehreren polymeren Schutzkolloiden besteht .
7. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der die Hilfsstoffmatrix der Komponente 2 ein oder mehreren wasserlösliches Polymer enthält.
8. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend 10 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 1 und 10 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 2.
9. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Komponente 3 in verschiedenen Kristallmodifikationen vorliegt.
5 10. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend 20 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 1, 20 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 2 und 0 bis 30 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 3.
10 11. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend als Wirkstoff Cyclosporin.
15
20
5
0
5
0
5
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