DE3013839C2

DE3013839C2 -

Info

Publication number: DE3013839C2
Application number: DE3013839A
Authority: DE
Inventors: Shimesu Asaka Saitama Jp Motoyama; Satoshi Kawagoe Saitama Jp Sato; Seiichi Sakado Saitama Jp Umeda; Hirotsune Kamifukuoka Saitama Jp Yasumi; Emiko Urawa Saitama Jp Sudo; Yuko Saitama Jp Takasaka; Takuichi Tokio/Tokyo Jp Tsujino
Original assignee: Freund Corp
Current assignee: Freund Corp
Priority date: 1979-04-13
Filing date: 1980-04-10
Publication date: 1990-10-04
Also published as: CH646052A5; IT8048394A0; GB2050828B; GB2050828A; US4540602A; GB2122085A; GB8315756D0; DE3013839A1; IT1143089B; GB2122085B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer aktivierten pharmazeutischen Zusammensetzung mit hohem biologischen Wirkungsgrad aufgrund ihrer guten Absorbierbarkeit im Verdauungstrakt.

Aus der japanischen Patentveröffentlichung 5 798/1960 ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bekannt. Gemäß diesem Verfahren wird Polyethylenglykol zu Chloramphenicolpalmitat gegeben und die Mischung wird in einem heißen, hydrophilen, organischen Lösungsmittel gelöst, wobei man beim Abkühlen der erhaltenen Lösung ein feinteiliges amorphes Chloramphenicolpalmitat erhält. Die so hergestellte Zusammensetzung ist jedoch schlecht in Wasser redispergierbar, weil es ein Polyethylenglykol mit einem niedrigen Schmelzpunkt enthält.

Nach einem anderen Verfahren gemäß der JA-OS 2 316/1976 wird zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eine Mischung aus Nifedipin, einem ersten Additiv, ausgewählt aus Glyzerin, Pflanzenölen und dergleichen, und einem zweiten Additiv, ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose und dergleichen, hergestellt. Diese Mischung wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und dann wird das organische Lösungsmittel aus der Lösung entfernt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die großen Mengen an benötigtem organischen Lösungsmittel ein erhebliches Risiko bedeuten.

In der JP-PS 43 290/1971 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Suspension von Chloramphenicol beschrieben, bei dem man eine Mischung aus Chloramphenicolpalmitat und einem oberflächenaktiven Mittel schmilzt und diese Schmelze dann mit einer wäßrigen Lösung einer wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz (z. B. Methylzellulose) mittels einer Kolloidmühle mahlt. Das in der Schmelze enthaltene Chloramphenicolpalmitat kann sich jedoch mit dem oberflächenaktiven Mittel verbinden und ist dann von Chloramphenicolpalmitat verschieden. Außerdem betrifft dieser Stand der Technik die Herstellung von Suspensionen.

Weitere, der vorliegenden Erfindung ähnliche, Verfahren findet man in der JP-PS 33 676/1970. Diese betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer feinteiligen Suspension eines organischen Säureesters von Chloramphenicol, bei dem man einen organischen Säureester von Chloramphenicol und ein oberflächenaktives Mittel schmilzt, die Schmelze in warmem Wasser dispergiert und die erhaltene wäßrige Dispersion des Niederschlags aus dem organischen Säureester von Chloramphenicol in Gegenwart von z. B. Polyvinylalkohol abkühlt. Auch hier wird eine Mischschmelze aus einem organischen Säureester von Chloramphenicol und einem oberflächenaktiven Mittel verwendet. Der organische Säureester von Chloramphenicol kann sich dabei mit dem oberflächenaktiven Mittel verbinden und bildet dann eine Substanz, die nicht mehr dem organischen Säureester von Chloramphenicol entspricht. Außerdem bilden sich Mycele aus dem oberflächenaktiven Mittel in der nach diesem Verfahren hergestellten Suspension.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung einer aktivierten phamazeutischen Zusammensetzung, die ein festes Arzneimittel, das kaum wasserlöslich ist, enthält, zu zeigen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung durch gute Redispergierbarkeit in Wasser und einen hohen biologischen Wirkungsgrad gekennzeichnet ist.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß dem Anspruch 1 gelöst.

Wenn die wasserlösliche hochmolekulare Substanz thermisch gelierbar ist, kann man das erfindungemäße Verfahren in folgender Weise durchführen: Ein festes, im wesentlichen wasserunlösliches Arzneimittel wird in einer wäßrigen Lösung der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz unter Bildung eines dispersen Systems, enthaltend das Arzneimittel in Form von feinteiligen Teilchen von im wesentlichen nicht größerem Durchmesser als 10 µm dispergiert und das disperse System wird zur Gelierung der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz erwärmt. Das so gebildete Gel wird dann zusammen mit dem eingeschlossenen, feinverteilten Arzneimittel von der Flüssigphase abgetrennt und getrocknet. Auf diese Weise kann man die Kosten, die zur Entfernung eines Lösungsmittels erforderlich sind, einsparen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können eine Reihe von Verfahren zum Dispergieren des Arzneimittels in Wasser unter Bildung eines dispersen Systems, enthaltend das Arzneimittel in Form von feinverteilten Teilchen, angewendet werden.

Gemäß einer ersten Ausführungsform, die anwendbar ist, wenn das Arzneimittel in einer wäßrigen alkalischen Lösung löslich ist, wird das Arzneimittel in einer wäßrigen alkalischen Lösung gelöst und die erhaltene Lösung wird dann mit einer Säure neutralisiert, wobei das Arzneimittel ausfällt.

Nach einer zweiten Ausführungsform wird, wenn das Arzneimittel in einer wäßrigen sauren Lösung löslich ist, das Arzneimittel in einer wäßrigen, sauren Lösung gelöst und die erhaltene Lösung wird dann neutralisiert, wobei das Arzneimittel ausfällt.

Gemäß einer dritten Ausführungsform wird, wenn das Arzneimittel in einem hydrophoben organischen Lösungsmittel löslich ist, das Arzneimittel in einem hydrophoben organischen Lösungsmittel gelöst und die erhaltene Lösung wird in Wasser emulgiert.

Gemäß einer vierten Ausführungsform wird das Arzneimittel in Wasser pulverisiert.

Fig. 1 ist ein Diagramm, welches den Auflösungsversuch gemäß Beispiel 1 zeigt,

Fig. 2 ist ein Diagramm, welches den Auflösungsversuch gemäß Beispiel 2 zeigt,

Fig. 3 ist ein Diagramm, welches die Ergebnisse des an erwachsenen Männern durchgeführten Versuchen gemäß Beispiel 4 zeigt,

Fig. 4 ist ein Diagramm, welches das Ergebnis der in Beispiel 8 durchgeführten Versuche an Ratten zeigt,

Fig. 5 ist ein Diagramm, welches die Testergebnisse von Beispiel 10 zeigt,

Fig. 6 ist ein Diagramm, welches die Testergebnisse von Beispiel 11 zeigt,

Fig. 7 ist ein Diagramm, welches die Testergebnisse von Beispiel 14 zeigt,

Fig. 8 ist ein Diagramm, welches die Testergebnisse von Beispiel 15 zeigt, und

Fig. 9 ist ein Diagramm, welches die Testergebnisse von Beispiel 16 zeigt.

Der Ausdruck "aktivierte pharmazeutische Zusammensetzung" bedeutet eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein feinteiliges Arzneimittel, die leicht redispergierbar ist und die daher leicht adsorbiert werden kann.

Man hat festgestellt, daß der Wert eines in Wasser kaum löslichen Arzneimittels nicht nur von der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels selbst abhängt, sondern in erheblichem Maße von den physikalischen Eigenschaften (insbesondere der Teilchengröße), die man dem Arzneimittel während der Herstellung verleiht, abhängig ist. Infolgedessen hat man Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Arzneimitteln sehr gründlich untersucht. Diese Studien sind hauptsächlich auf die Herstellung von feinpulverigen, organischen Säuresalzen von Chloramphenicol ausgerichtet worden und dabei sind zahlreiche Erfindungen gemacht worden, die unter anderem in den JP-OS′sen 5 798/1960, 33 676/1970, 15 286/1971, 17 153/1971, 21 671/1971, 42 390/1971 veröffentlicht sind.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Arzneimittel mit der aktivierten pharmazeutischen Zusammensetzung sind derartig gut redispergierbar, daß sie bei oraler Verabreichung schnell in den Dünndarm wandern und dort vom Blut unter schneller Erhöhung der Konzentration im Blut absorbiert werden.

Wasserlösliche, hochmolekulare Substanzen, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind Zellulosederivate, wie Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropyläthylzellulose, Carboxymethylzellulose, Carboxymethylzellulose-Natriumsalz sowie α-Stärke, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke, Pullulan, Gummiarabikum, Tragakanthharz, Gelatine, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon. Von diesen wasserlöslichen, hochmolekularen Substanzen sind Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropyläthylzellulose, Hydroxypropylamylose und Hydroxypropylpullulan in der Wärme gelierbar. Die vorerwähnten wasserlöslichen, hochmolekularen Substanzen können alleine oder in Kombination verwendet werden.

Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren hinsichtlich der ersten Ausführungsform beschrieben, bei welcher ein in Wasser kaum lösliches, festes Arzneimittel in einer wäßrigen alkalischen Lösung gelöst und die erhaltene Lösung dann mit einer Säure unter Ausbildung einer wäßrigen Dispersion des Arzneimittels neutralisiert wird. Nachfolgend wird ein Fall beschrieben, bei dem die verwendete, wasserlösliche, hochmolekulare Substanz keine Geliereigenschaften in der Wärme hat.

Ein Arzneimittel (z. B. Phenyltoin), das bei Raumtemperatur ein Feststoff ist und das kaum in Wasser löslich ist, und das in einer wäßrigen alkalischen Lösung löslich ist, wird in einer Gummiarabikum enthaltenden, wäßrigen alkalischen Lösung gelöst. Zu der Lösung gibt man unter Rühren bis zur Neutralisation der Lösung eine Säure und fällt dadurch das Arzneimittel in Form von feinverteilten Teilchen aus. Diese so erhaltene wäßrige Dispersion wird sprühgetrocknet, wodurch man eine aktivierte pharmazeutische Zusammensetzung mit einer guten Redispergierbarkeit in Wasser erhält. Wendet man z. B. Phenytoin als Arzneimittel an, so besteht die pharmazeutische Zusammensetzung aus Phenytoin und Gummiarabikum und die feinteiligen Teilchen von Phenytoin sind mit dem Gummiarabikum beschichtet.

Anstelle einer Sprühtrocknung kann man die vorerwähnte wäßrige Dispersion auch direkt granulieren, indem man sie auf einen Träger (z. B. Lactose, Stärke, mikrokristalline Zellulose oder Siliziumdioxidin einem Fließbett-Sprühgranulator aufsprüht.

Die zweite Ausführungsform ist dann anwendbar, wenn man ein festes Arzneimittel, das in Wasser kaum löslich ist, das aber in einer wäßrigen Lösung gelöst werden kann, anwendet. Das Verfahren ist dabei das gleiche wie das erste, mit der Ausnahme, daß man das Arzneimittel in einer wäßrigen sauren Lösung löst und die erhaltene Lösung dann mit Alkali neutralisiert.

Beispiele für feste, kaum in Wasser lösliche Arzneimittel, die in einer wäßrigen alkalischen Lösung löslich sind, sind Jopansäure, Iothalamsäure, Indomethacin, Nalidixinsäure, Trichlormethiazid, Barbital, Hydrochlorothiazid, Phenytoin, Phenylbutazon, Phenobarbital, Furosemid, Dehydrocholinsäure, Propylthiouracil, Methylthiouracil, Methotrexat, Folsäure, Jodamid und Riboflavin.

Beispiele für kaum in Wasser lösliche feste Arzneimittel, die in einer wäßrigen sauren Lösung löslich sind, sind Äthylaminobenzoat, Äthionamid, Ajmalin, Sulfamethoxazol, Sulfamonomethoxin, Sulfisoxazol, Tetracyclin, l-Tryptophan, Perphenazinmaleat, Norepinephrin, Methyldopa und Levodopa.

Bei der ersten und der zweiten Ausführungsform, bei der eine Neutralisierungsstufe einer Lösung des Arzneimittels unter Bildung einer wäßrigen Dispersion des fein verteilten Arzneimittels angewendet wird, kann man eine wasserlösliche, hochmolekulare Substanz (z. B. Hydroxypropylzellulose), die in der Wärme gelbildende Eigenschaften hat, verwenden. In diesem Fall wird das erfindungsgemäße Verfahren in folgender Weise durchgeführt.

Ein bei Raumtemperatur festes, kaum in Wasser lösliches Arzneimittel, das in einer wäßrig alkalischen Lösung löslich ist, wird in einer wäßrig alkalischen Lösung gelöst. Dann gibt man zu der Lösung eine in der Wärme gelierbare wasserlösliche, hochmolekulare Substanz (z. B. Hydroxypropylzellulose mit einer Geliertemperatur von 60°C) und rührt solange, bis sich die Hydroxypropylzellulose vollständig aufgelöst hat. Zu der erhaltenen Lösung gibt man unter Rühren zum Neutralisieren der Lösung eine Säure und fällt dadurch das Arzneimittel in Form von feinteiligen Teilchen aus. Anschließend wird die wäßrige Dispersion auf eine Temperatur von 80°C oder mehr zum Gelieren der Hydroxypropylzellulose erwärmt. Das so gebildete Gel wird dann zusammen mit dem eingeschlossenen feinteiligen Arzneimittel durch Filtrieren abgetrennt, mit warmem Wasser bei 80°C oder mehr zur Entfernung des bei der Neutralisation gebildeten Salzes gewaschen und dann getrocknet. Obwohl das Arzneimittel in Form von feinteiligen Teilchen vorliegt, sind diese in dem Gel der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz eingeschlossen und sind deshalb gut filtrierbar, ohne daß sie das Filtermedium verstopfen.

Falls das Arzneimittel in einer wäßrigen, sauren Lösung löslich ist, kann man gleichfalls eine in der Wärme gelierende wasserlösliche, hochmolekulare Substanz, wie vorher erwähnt, verwenden, mit der Ausnahme, daß die erhaltene Lösung mit Alkali neutralisiert wird.

Beim Ausfällen von feinteiligen Teilchen des Arzneimittels aus der Lösung verschwinden die kleineren Teilchen allmählich und die größeren wachsen im Laufe der Zeit an. Bei den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind die feinteiligen Teilchen mit der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz bedeckt. Deshalb beobachtet man kein Teilchenwachstum und das Arzneimittel bleibt stabil im feinteiligen Zustand. Dies ist eines der wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindung.

Nachfolgend wird die Herstellung einer aktivierten pharmazeutischen Zusammensetzung nach der dritten Ausführungsform beschrieben, bei welcher ein festes, kaum in Wasser lösliches Arzneimittel in einem hydrophoben organischen Lösungsmittel gelöst wird und die erhaltene Lösung dann in Wasser in Gegenwart einer wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz emulgiert wird, worauf man dann die Lösungsmittel aus der Emulsion entfernt. Bei diesem Verfahren können die Lösungsmittel (Wasser und organisches Lösungsmittel) aus der Emulsion durch eine geeignete Trocknungstechnik entfernt werden. Ein Sprühtrocknen in einem Fließbett-Sprühgranulator wird bevorzugt, um die Lösungsmittel so schnell wie möglich zu verdampfen. Sobald die Lösungsmittel entfernt sind, werden die feinteiligen Arzneimittelteilchen mit der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz beschichtet, so daß sie weder zu einer Masse agglomerieren noch eine Korngrößenvergrößerung stattfindet. Gibt man sie zu Wasser, so löst sich die wasserlösliche, hochmolekulare Substanz und ermöglicht dadurch das leichte Redispergieren des Arzneimittels in dem Wasser.

Eine organische Lösung des Arzneimittels wird in Gegenwart einer wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz in Wasser emulgiert. Dies bedeutet, daß die wasserlösliche, hochmolekulare Substanz in dem Wasser oder der organischen Lösungsmittellösung vorliegen kann oder daß man sie zur Zeit der Emulgierung zugibt. Bei der dritten Ausführungsform kann man eine wasserlösliche, hochmolekulare Substanz verwenden, die in der Wärme geliert, um dadurch die Gelierungsphänomene auszunutzen.

Unter Verwendung einer in der Wärme gelbildenden wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz stellt man in gleicher Weise wie vorher angegeben, eine Emulsion her. Diese Emulsion wird dann zur Bewirkung der Gelierung der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz erwärmt. Vorzugsweise erwärmt man auf 80°C oder darüber, um die Gelierung zu bewirken. Das so gebildete Gel setzt sich dann ab oder schwimmt und trennt sich von der wäßrigen Phase zusammen mit dem kolloidal dispergierten organischen Lösungsmittel. Dieses Gel wird durch Filtrieren oder in anderer geeigneter Weise abgetrennt und getrocknet, wobei man die aktivierte pharmazeutische Zusammensetzung erhält.

Das abgetrennte Gel kann entweder im Vakuum bei Beibehaltung der Gelierungstemperatur getrocknet werden oder, indem man es auf Raumtemperatur kühlt und dann sprühtrocknet. In jedem Fall bleibt der feinverteilte Zustand der organischen Lösungmittellösung im Wasser während der Trocknungsstufe erhalten.

Bei der dritten Ausführungsform, welche eine Gelierungsstufe einschließt, werden die feinverteilten Teilchen des Arzneimittels mit der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz beschichtet, sobald die Teilchen ausgefällt werden. Infolgedessen findet weder eine Agglomeration zu einer Masse noch eine Vergrößerung der Korngröße statt. Die dritte Ausführungsform unter Einbeziehung einer Gelierungsstufe ist insofern vorteilhaft, als man das Gel leicht von der Flüssigphase abtrennen kann, und deshalb kann man die Wärmeenergie, die zur Entfernung des Lösungsmittels benötigt würde, sparen.

Das bei der dritten Ausführungsform verwendete hydrophobe organische Lösungsmittel kann irgendein organisches Lösungsmittel sein, das beim Vermischen mit Wasser sich von diesem abtrennt und eine extra Schicht bildet. Niedrigsiedende, organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Trichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzin, n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Äthyläther, Isopropyläther, Methyläthylketon und Äthylacetat können bevorzugt verwendet werden, weil sie während der Trocknungsstufe leicht verdampft werden können.

Um die Auflösungskraft des hydrophoben, organischen Lösungsmittels zu verbessern und/oder die Emulgierbarkeit der organischen Lösungsmittellösung zu erleichtern, kann man ein oder mehrere hydrophile organische Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropylalkohol und Aceton zu den vorerwähnten hydrophoben organischen Lösungsmitteln zugeben.

Die vorerwähnten hydrophoben organischen Lösungsmittel können auch nichtflüchtige, ölige Substanzen sein, die nach dem Trocknen zurückbleiben und die ohne nachteilige Wirkung oral verabreicht werden können. Beispiele für solche nichtflüchtigen, öligen Substanzen sind Glyzeride, Flüssigparaffin, Squalan, Squalen, Lecithin, Pristan, niedrig-HLB-Sorbit-Fettsäureester, niedrig-HLB-Saccharose-Fettsäureester und Polyglyzerin-Fettsäureester. Es ist bekannt, daß Arzneimittel im amorphen Zustand besser löslich und absorbierbar sind als im kristallinen Zustand. Eines der wesentlichen Merkmale bei dem dritten Verfahren besteht darin, insbesondere wenn das verwendete Arzneimittel polymorph ist, daß man das im amorphen oder nichtkristallinen Zustand befindliche Arzneimittel leicht dadurch bilden kann, daß man entweder ein solches nichtflüchtiges Öl als hydrophobes organisches Lösungsmittel verwendet, oder indem man eine solche nichtflüchtige ölige Substanz zu einem der vorerwähnten niedrigsiedenden hydrophoben organischen Lösungsmittel gibt. Auch wenn das Arzneimittel nicht polymorph ist, dient eine solche Maßnahme zur Modifizierung des Verteilungsverhältnisses des Arzneimittels und damit zur Erhöhung der biologischen Wirksamkeit.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der dritten Ausführungsform, bei welcher ein festes wasserunlösliches Arzneimittel, in einem hydrophoben organischen Lösungsmittel gelöst und die erhaltene Lösung dann in Wasser in Gegenwart einer wasserlöslichen hochmolekularen Substanz emulgiert wird, wird die wasserlösliche hochmolekulare Substanz vorzugsweise in einer Menge von nicht weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Wassers, angewendet. Gewünschtenfalls können ein oder mehrere Exzipienten, wie Stärke, Lactose, Mannit, gepulverte Zellulose und Siliziumdioxid, zu dem Wasser zugegeben werden, je nach der pharmazeutischen Form, Dosierung und anderen Faktoren.

Das hydrophobe organische Lösungsmittel kann in einer solchen Menge angewendet werden, daß sich das Arzneimittel darin löst oder gleichmäßig in kolloidalem Zustand dispergiert. Wird ein niedrigsiedendes hydrophobes organisches Lösungsmittel verwendet, das dann während der Trocknungsstufe verdampft wird, so ist es vorteilhaft, das Arzneimittel um ein Vielfaches bis zu einigen Zehnfachen zu verdünnen, weil dann die Teilchengröße der Arzneimittelteilchen in der gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzung ausreichend klein ist. Im allgemeinen kann das Arzneimittel zu feinteiligen Teilchen von nicht mehr als 1 µm Durchmesser ausgebildet werden, indem man 1 Gew.-Teil des Arzneimittels in wenigstens einem Gewichtsteil, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-Teilen des hydrophoben organischen Lösungsmittels löst. Nach der vorerwähnten dritten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren im wesentlichen ohne Hilfe eines oberflächenaktiven Mittels durchgeführt werden. Man kann jedoch eine geringe Menge eines oberflächenaktiven Mittels zugeben, um die Benetzbarkeit des Arzneimittels und die Dispergierbarkeit im Verdauungstrakt zu verbessern, Zu diesem Zweck verwendet man beispielsweise Dioxtylnatriumsulfosuccinat (DOSS) oder Saccharose-Fettsäureester, weil diese keine hämolytische Wirkung haben.

Typische Beispiele für feste wasserunlösliche Arzneimittel, die aber in hydrophoben organischen Lösungsmitteln gelöst werden können, sind Ajmalin, Isopropylantipyrin, Chininäthylsulfat, Äthenzamid, Erythromycin, Erythromycin-Fettsäureester, Kitasamycin, Chlorpropamid, Chlormezanon, Cortisonacetat, Diazepam, Digitoxin, Cyclophosphamid, Spironolacton, Nalidinsäure, Amobarbital, Indamethacin. Josamycin, Nifedipin, Ubidecarenon und Chloramphenicolpalmitat.

Nachfolgend wird die Herstellung der aktivierten pharmazeutischen Zusammensetzung nach der vierten Ausführungsform beschrieben, bei welcher ein wasserunlösliches festes Arzneimittel in einer wäßrigen Lösung einer wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz pulverisiert wird und aus der erhaltenen wäßrigen Dispersion dann das Wasser entfernt wird.

Bei diesem Verfahren wird eine wäßrige Lösung einer wasserlöslichen hochmolekularen Substanz verwendet. Man kann jedoch ein hydrophiles, organisches Lösungsmittel zu der Lösung hinzugeben, solange die wasserlösliche hochmolekulare Substanz nicht ausfällt. Zu diesem Zweck kann man z. B. Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol und Aceton verwenden. Die Zugabe eines hydrophilen organischen Lösungsmittels beschleunigt die Trocknungsstufe und bewirkt im Falle einiger Arzneimittel eine verbesserte Teilchengrößenverminderung.

Ist die wasserlösliche hochmolekulare Substanz in einem organischen Lösungsmittel löslich, und das feste wasserunlösliche Arzneimittel, im wesentlichen in dem organischen Lösungsmittel unlöslich, so kann man die vorliegende Erfindung zur Herstellung einer aktivierten pharmazeutischen Zusammensetzung auch durchführen, indem man das Arzneimittel in einer Lösung der wasserlöslichen hochmolekularen Substanz in einem organischen Lösungsmittel pulverisiert und das organische Lösungsmittel aus der erhaltenen Dispersion dann entfernt.

Zum Pulverisieren des Arzneimittels kann man alle Naßzerkleinerungsvorrichtungen, wie Kugelmühlen oder Schwingmühlen anwenden. Bei Verwendung einer solchen Naßzerkleinerungsmaschine wird das Arzneimittel in einer wäßrigen Lösung einer wasserlöslichen hochmolekularen Substanz pulverisiert. Da Naßzerkleinerungsvorrichtungen eine größere Pulverisierungskraft haben als Trockenzerkleinerungsvorrichtungen, kann man eine wäßrige Dispersion mit ausreichend feinen Teilchen erhalten. Es wird jedoch bevorzugt, das Arzneimittel vor der Naßmahlstufe trocken zu zermahlen. Die Verwendung eines in dieser Weise zuvor durch eine Trockenvermahlungsstufe behandelten Arzneimittels ist deshalb wünschenswert, weil man die nachfolgende Naßmahlstufe einfacher durchführen kann. Als Ergebnis der Naßmahlstufe erhält man feinteilige Teilchen mit einer Größe von im wesentlichen zwischen 0,5 µm oder weniger bis 5 µm Durchmesser.

Die erhaltene wäßrige Dispersion des feinteiligen Arzneimittels wird vorzugsweise mit einem Sprühtrockner getrocknet. Alternativ kann man die Dispersion auch trocknen, indem man sie auf einen Träger (z. B. Lactose, Stärke, mikrokristalline Zellulose oder kolloidales Siliziumdioxid) in einem Fließbett-Sprühgranulator sprüht.

Gemäß der vierten Ausführungsform kann man das Arzneimittel auch in einer wäßrigen Lösung einer wasserlöslichen hochmolekularen Substanz, die in der Wärme geliert, pulverisieren. In diesem Falle wird die erhaltene wäßrige Dispersion des feinteiligen Arzneimittels erwärmt, um die Gelierung der wasserlöslichen hochmolekularen Substanz zu bewirken. Die Erwärmungstemperatur muß nur hoch genug sein, damit die Gelierung eintritt und liegt im allgemeinen im Bereich von 80 bis 90°C. Das so gebildete Gel, welches das feinteilige Arzneimittel einschließt, fällt aus der flüssigen Phase aus. Dann wird das Gel von der Flüssigphase abgetrennt, so daß man die Wärmeenergie für das Trocknen des Gels einsparen kann. Die Abtrennung des Gels aus der flüssigen Phase kann durch Filtrieren oder auf andere Weise erfolgen. Im Falle des Filtrierens wirkt das Gel als Filterhilfe. Das heißt, daß das Gel ein Verstopfen des Filtermediums durch das feinteilige Arzneimittel verhindert und auf diese Weise das Filtrieren erleichtert. Während der Trennstufe wird das Gel vorzugsweise bei oder oberhalb der Gelierungstemperatur gehalten.

Falls es unmöglich ist, das Gel bei oder oberhalb der Gelierungstemperatur zu halten, wird das Gel vorzugweise sprühgetrocknet, um ein Wachstum oder eine Agglomeration der primären Arzneimittelteilchen zu verhindern.

Bei der vierten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren im wesentlichen ohne die Hilfe von oberflächenaktiven Mitteln durchgeführt werden. Man erhält jedoch pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer guten Wasserbenetzbarkeit, wenn man zuvor sehr geringe Mengen an oberflächenaktiven Mitteln zu der wäßrigen Lösung der wasserlöslichen hochmolekularen Substanz zugibt. Bei der vierten Ausführungsform mit der Gelierungsstufe, kann man pharmazeutische Zusammensetzungen mit guter Wasserbenetzbarkeit vorteilhaft erzielen, indem man das Gel durch Filtrieren abtrennt und dann mit Wasser, das eine sehr geringe Menge an einem oberflächenaktiven Mittel enthält, wäscht. Wie bereits erwähnt, werden für diesen Zweck oberflächenaktive Mittel (z. B. Dioctylnatriumsulfosuccinat), die praktisch keine Mycele bilden, bevorzugt. Allerdings ist zu berücksichtigen, daß man durch die Verwendung von großen Mengen an oberflächenaktiven Mitteln zwar die Redispergierbarkeit in Wasser des Arzneimittels erhöhen kann, daß aber andererseits deren biologische Aktivität dadurch verschlechtert werden kann.

Die erfindungsgemäß hergestellten, aktivierten pharmazeutischen Zusammensetzungen weisen einen hohen biologischen Wirkungsgrad auf, und zwar nicht nur bei ihrer Anwendung in Pulverform, sondern auch in Form von Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suppositorien und anderen pharmazeutischen Zubereitungen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1

50 g Natriumhydroxid werden in 1,5 l Wasser gelöst. In dieser Lösung werden 200 g Phenytoin und 20 g Hydroxypropylzellulose gelöst. Die wäßrige Lösung aus Phenytoin, Natriumhydroxid und Hydroxypropylzellulose wurde kräftig gerührt und dabei wurden 0,5 l Wasser, enthaltend 100 g Zitronensäure, nach und nach zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren und wobei das Phenytoin ausfiel. Die weiße trübe Lösung wurde dann auf etwa 90°C zur Gelierung der Hydroxypropylzellulose erwärmt. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit 3 l 80°C warmem oder wärmerem Wasser gewaschen.

Direkt nach dem Waschen wurde der Niederschlag getrocknet, indem man ihn in einen auf 110°C vorerhitzten Heißlufttrockenofen gab. Dann wurde der Niederschlag in einer Pulverisierungsvorrichtung zu einem Pulver zerkleinert. Das gebildete Phenyltoinpulver redispergierte sehr leicht in Wasser unter Bildung einer weißen Suspension.

Unter Verwendung einer Lösung, die erhalten worden war durch Zugabe von 0,05 Gew.-% Polysorbat 80 zu der Lösung I für den Zerfallstest gemäß dem japanischen Arzneibuch, wurden das Phenytoinpulver, das gemäß diesem Beispiel hergestellt wurde, und zwei im Handel erhältliche Zubereitungen A und B von in Japan erhältlichem Phenyltoin einem Zerfallstest unterworfen, der auf der Paddelmethode beruhte (100 Upm, Phenytoin 50 mg/l). Die erzielten Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt, worin die Kurven I-I, II-II und III-III die aktivierte Zubereitung des Beispiels 1, die handelsübliche Zubereitung A bzw. die handelsübliche Zubereitung B darstellen.

Die aktivierte Zubereitung von Beispiel 1 und die handelsüblichen Zubereitungen A und B wurden getrennt Menschen per os in einer Dosis von 4 mg Phenytoin pro kg Körpergewicht verabreicht. Während 8 Stunden nach der Verabreichung wurde dann die Konzentration an Phenytoin im Blut periodisch untersucht. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Bei dem oben erwähnten Auflösungsversuch wies die handelsübliche Zubereitung A eine langsame Auflösungsgeschwindigkeit und einen niedrigen Auflösungsgrad auf, wie in Fig. 1 gezeigt wird. Aus Tabelle 1 wird außerdem ersichtlich, daß das Phenytoin kaum in das Blut eingeführt wurde.

Aus Fig. 1 ist auch ersichtlich, daß die handelsübliche Zubereitung B eine beachtliche Erhöhung der Konzentration von Phenytoin im Blut erzielte, jedoch mit einer gewissen Verzögerung.

Demgegenüber zeigt die aktivierte Zubereitung des Beispiels 1 eine Erhöhung der Phenytoinkonzentration im Blut schon 1 Stunde nach der Verabreichung und man erhielt eine -Wert von 2,12 µg/ml. 3 oder 4 Stunden nach der Verabreichung erreichte die Phenytoinkonzentration im Blut einen Maximalwert von etwa 5 bis 6 µg/ml. Das heißt, daß die aktivierte Zubereitung des Beispiels 1 einen merklich höhere biologische Aktivität aufwies und einen außerordnetlich hohen AUC-Wert hatte im Vergleich zu den handelsüblichen Zubereitungen A und B.

Tabelle 1

Konzentration an Phenytoin im Blut (in µg/ml) nach oraler Verabreichung von handelsüblichen Phenytoin- Zubereitungen und aktivierten Phenytoin-Zubereitungen

Beispiel 2

50 g Sulfisoxazol wurden in 5 l 0,1 n Chlorwasserstoffsäure gelöst. In dieser Lösung wurden 10 g Methylzellulose gelöst. Unter Rühren der gebildeten Lösung wurden nach und nach 1,0 l einer 0,5 n Natriumhydroxidlösung zum Ausfällen des Sulfisoxazols zugegeben. Die Suspension wurde auf 80°C oder darüber zur Gelierung der Methylzellulose erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und gründlich mit 3 l kochendem Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Niederschlag durch Verkneten mit 20 g kolloidalem Siliziumdioxid granuliert und die Mischung wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,420 mm gepreßt und dann getrocknet. Beim Einführen in Wasser zerfiel das trockene Granulat sehr schnell und redispergierte sich in dem Wasser.

Unter Verwendung der Lösung I bei dem Zerfallsversuch gemäß dem japanischen Arzneibuch wurde das gemäß diesem Beispiel hergestellte trockene Granulat und eine im Handel erhältliche Zubereitung von Sulfisoxazol einem Auflösungsversuch unterworfen, der auf der Paddelmethode beruhte (100 Upm, Sulfisoxazol 200 mg/l). Die Ergebnisse werden in Fig. 2 gezeigt, wo die Kurven IV-IV und V-V die aktivierte Zubereitung von Beispiel 2 bzw. die handelsübliche Zubereitung zeigen.

Beispiel 3

10 g Nalidixinsäure wurden in 100 ml Natriumhydroxid gelöst. In dieser Lösung wurde 1 g Hydroxypropylmethylzellulose gelöst. Die Lösung wurde dann mit 100 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, wobei die Nalidixinsäure ausfiel und sich in dem Wasser dispergierte. Die erhaltene Suspension wurde zur Gelierung der Hydroxypropylmethylzellulose auf 80°C erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und gründlich mit heißem Wasser von 90°C oder mehr gewaschen, dann in einem Heißlufttrockenofen, wie im Beispiel 1, getrocknet und dann in einem Mörser zu einem Pulver zerkleinert. Das erhaltene Pulver wurde sehr schnell redispergiert und suspendierte sich gut in Wasser, wie bei dem Zerfallstest für die Lösungen I und II gemäß dem japanischen Arzneibuch.

Beispiel 4

Eine Lösung aus 60 g Erythromycinstearat und 15 g eines Gemisches von Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge in 200 ml Chloroform wurde zu einer Lösung aus 35 g Gummiarabikum in 100 ml Wasser gegeben und diese Mischung wurde mit einem Emulgator emulgiert. Die erhaltene Emulsion wurde in einem Sprühtrockner getrocknet. Das so erhaltene Pulver zeigte sehr gute Redispergierbarkeit in Wasser. Beim Messen mit einem Elektronenstrahlabtastmikroskop wurden Durchmesser der redispergierten Teilchen im Bereich von 0,1 bis 3,0 µm festgestellt (das gleiche Elektronenabtastmikroskop wurde zur Messung der Teilchendurchmesser bei allen nachfolgenden Beispielen verwendet.

Das gemäß diesem Beispiel hergestellte Erythromycinstearatpulver und eine handelsübliche Zubereitung A, enthaltend Erythromycinstearat, wurden getrennt 6 erwachsenen Männern in einer Dosis von 4 mg Erythromycinstearat pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Dann wurde die Konzentration an Erythromycin in dem Blut periodisch untersucht. Es wurde ein Kreuzversuch durchgeführt, bei welchem jeder Empfänger zwei Zubereitungen mit einer Unterbrechung von 1 Woche erhielt. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 3 gezeigt, wo die Kurven VI-VI und VII-VII die aktivierte Zubereitung gemäß Beispiel 4 bzw. die handelsübliche Zubereitung angeben.

Beispiel 5

Eine Lösung aus 5 g Ajmalin und 2 g Sojabohnenöl in 20 ml Chloroform wurde zu einer Lösung aus 5 g Tragakanthgummi in 20 ml Wasser gegeben und diese Mischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 emulgiert. Die erhaltene Emulsion wurde wie in Beispiel 4 getrocknet. Das erhaltene Pulver zeigte eine sehr gute Redispergierbarkeit in Wasser. Messung mit einem Elektronenmikroskop zeigte, daß die redispergierten Teilchen eine Teilchengröße im Bereich von 0,5 bis 2,5 µm hatten.

Beispiel 6

Eine Lösung aus 10 g Indomethacin in 50 ml Methylenchlorid wurde zu einer 50%igen wäßrigen Lösung aus Äthanol, enthaltend 5 g Hydroxypropylzellulose, gegeben und diese Mischung wurde mit Polytron wie in Beispiel 4 emulgiert. In einem Sprühtrockner, entsprechend dem in Beispiel 4, wurde die erhaltene Emulsion getrocknet, bis das Lösungsmittel vollständig entfernt war. Das so erhaltene Pulver zeigte eine sehr gute Redispergierbarkeit in Wasser und der Durchmesser der redispergierten Teilchen lag im Bereich von 0,1 bis 1,5 µm.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 20 g Kitasamycin in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde zu einer Lösung aus 10 g Gummiarabikum und 10 g α-Stärke in 300 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 aufgearbeitet. Das dabei erhaltene Pulver zeigte eine gute Redispergierbarkeit in Wasser und die redispergierten Teilchen hatten einen Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 3,5 µm.

Beispiel 8

2 g Nifedipin und 0,5 g Squalan wurden in 10 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung gab man eine Lösung aus 0,5 g Gummiarabikum und 0,5 g Gelatine in 130 ml Wasser. Die Mischung wurde wie in Beispiel 4 emulgiert und die erhaltene Emulsion dann in einem Sprühtrockner getrocknet, bis das Chloroform und das Wasser vollständig entfernt waren. Das erhaltene Pulver zeigte ein gute Redispergierbarkeit in Wasser und der Durchmesser der redispergierten Teilchen lag im Bereich von 0,1 bis 3,0 µm.

Das in diesem Beispiel hergestellte Nifedipinpulver und eine handelsübliche eingekapselte flüssige Zubereitung von Nifedipin wurden getrennt 4 männlichen Ratten in einer Dosis von 3 mg Nifedipin pro kg Körpergewicht per os verabreicht. Dann wurde periodisch die Konzentration an Nifedipin im Blut bestimmt. Dieser Test wurde als Kreuzversuch durchgeführt, wobei jede Ratte zwei Zubereitungen in einem Intervall von 1 Woche erhielt. Die Ergebnisse werden in Fig. 4 gezeigt, wo die Kurven VIII-VIII und IX-IX die aktivierte Zubereitung des Beispiels 8 bzw. die handelsübliche Zubereitung darstellen.

Beispiel 9

10 g Flufenaminsäure wurden in 100 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung aus 10 g Hydroxypropylmethylzellulose in 100 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 4 emulgiert und die erhaltene Emulsion wurde auf einem Sprühtrockner getrocknet unter vollständiger Entfernung von Chloroform und Wasser. Das erhaltene Pulver zeigte eine gute Redispergierbarkeit in Wasser und der Durchmesser der redispergierten Teilchen lag im Bereich von 0,4 bis 1,8 µm.

Beispiel 10

20 g Chloramphenicolpalmitat und 10 g eines Gemisches von Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge wurden in 100 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden 30 ml Äthanol und 15 g Hydroxypropylzellulose und anschließend 250 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 4 emulgiert und die entstandene Emulsion in gleicher Weise wie in Beispiel 4 getrocknet. Das erhaltene Pulver zeigte eine gute Redispergierbarkeit in Wasser und der Durchmesser der redispergierten Teilchen lag im Bereich von 0,1 bis 1,2 µm.

Das in diesem Beispiel hergestellte Chloramphenicolpalmitatpulver und eine im Handel erhältliche Zubereitung von Chloroamphenicolpalmitat wurden getrennt 4 männlichen Ratten in einer Einzeldosis von 250 ng Chloramphenicol pro kg Körpergewicht per os verabreicht. Dann wurde die Konzentration an Chloramphenicol im Blut periodisch bestimmt. Die Ergebnisse werden in Fig. 5 gezeigt, wo die Kurven X-X und XI-XI die aktivierte Zubereitung von Beispiel 10 bzw. die im Handel erhältliche Zubereitung zeigen.

Vergleichsversuch 1

Chloramphenicolpalmitat wurde nicht in einem hydrophoben organischen Lösungsmittel aufgelöst, sondern geschmolzen und in Wasser emulgiert. Die erhaltene Emulsion wurde auf einem Sprühtrockner bis zur vollständigen Entfernung des Wassers getrocknet. Das so erhaltene Pulver wurde hinsichtlich der Redispergierbarkeit in Wasser und der Teilchengröße der redispergierten Teilchen untersucht.

5 g Hydroxyäthylzellulose und 280 mg Wasser wurden zu 20 g Chloramphenicolpalmitat gegeben. Diese Mischung wurde auf 95°C bis zur Schmelze und Verflüssigung des Chloramphenicolpalmitats erwärmt und mittels Polytron bei 20 000 Upm während 10 Minuten emulgiert. Die entstandene Emulsion wurde in einem Sprühtrockner getrocknet, bis das Wasser vollständig entfernt war. Beim Einführen in Wasser zeigte das so erhaltene Pulver eine derart schlechte Redispergierbarkeit, daß es nur unter ziemlich kräftigem Rühren dispergiert werden konnte. Der Durchmesser der redispergierten Teilchen war nicht kleiner als 15 µm.

Beispiel 11

100 g 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon (IMBQ) und 3 g eines Gemisches von Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge wurden in 250 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung wurden 50 ml Äthanol, 40 g Methylzellulose und 400 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 4 emulgiert und die erhaltene Emulsion wurde auf einem Sprühtrockner getrocknet bis das Chloroform, Äthanol und Wasser vollständig entfernt waren.

Das erhaltene Pulver zeigte eine gute Redispergierbarkeit in Wasser und der Durchmesser der redispergierten Teilchen war nicht größer als 1 µm.

Das gemäß diesem Beispiel hergestellte IMPQ-Pulver und eine im Handel erhältliche Zubereitung von IMPQ wurden getrennt per os 2 Gruppen Menschen in einer Dosis von 200 mg IMPQ verabreicht. Jede Gruppe bestand aus 7 erwachsenen Männern mit einem Durchschnittsgewicht von 61 kg. Dann wurde die Konzentration von IMPQ im Blut periodisch bestimmt. Dieser Test wurde als Kreuztest durchgeführt, bei dem jede Person zwei Zubereitungen in einem Abstand von einer Woche erhielt. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 6 gezeigt, wo die Kurven XII-XII und XIII-XIII die aktivierte Zubereitung von Beispiel 11 bzw. die handelsübliche Zubereitung darstellen.

Beispiel 12

4 g Ubidecarenon wurden in einem Mischlösungsmittel aus 50 ml Chloroform und 50 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2 g Hydroxypropylzellulose gegeben und anschließend daran 100 ml Wasser. Die Mischung wurde mit einem Ultraschallhomogenisator innerhalb von 15 Minuten emulgiert. Unter Verwendung eines Fließbett-Sprühgranulators wurde die erhaltene Emulsion durch Sprühen auf 80 g Lactose granuliert, wobei Chloroform, Äthanol und Wasser vollständig entfernt wurden. Das so erhaltene Granulat zeigte ein gute Redispergierbarkeit in Wasser und der Durchmesser der redispergierten Teilchen lag im Bereich von 0,1 bis 0,5 µm.

Beispiel 13

10 g Indomethacin wurden in 50 g Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurde ein Lösung auf 5 g Hydroxypropylzellulose in 100 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mittels Polytron emulgiert. Die erhaltene Emulsion wurde auf 80°C erwärmt, wobei das Methylenchlorid vollständig abdestillierte und die Hydroxypropylzellulose gelierte. Nach 10 Minuten wurde das so gebildete Gel von der Flüssigphase abgetrennt und in einem auf 105°C vorerhitzten Ofen getrocknet. Das so erhaltene trockene Pulver zeigte eine gute Redispergierbarkeit in Wasser. Die Messung unter einem Elektronenmikroskop zeigte, daß die redispergierten Teilchen Durchmesser im Bereich von 0,1 bis 0,5 µm hatten.

Beispiel 14

In ein Gefäß aus rostfreiem Stahl (13 cm Durchmesser und 10 cm Höhe) einer Schwingmühle wurden 72 g Phenytoin, 8 g Hydroxypropylzellulose und 100 ml Wasser gegeben. Dann wurde die Mühle 60 Sekunden betrieben und das Phenytoin naßvermahlen. Die erhaltene Dispersion wurde in ein Becherglas gegeben und zur Gelierung der Hydroxypropylzellulose auf 80 bis 90°C erwärmt. Der gebildete Niederschlag wurde von der Flüssigphase durch Abfiltrieren der Dispersion bei Aufrechterhaltung der obigen Temperatur abgetrennt. Anschließend wurde der Niederschlag in einem auf 105°C vorerhitzten Heißluft-Trocknungsofen getrocknet und zu einem Pulver mittels eines Atomizers zerkleinert. Das so erhaltene Pulver zeigte eine sehr gute Redispergierbarkeit in Wasser. Die Messung unter einem Elektronenmikroskop ergab, daß der Durchmesser der redispergierten Teilchen im Bereich von 0,5 bis 5 µm lag.

Das gemäß diesem Beispiel hergestellte hydroxypropylzellulosebeschichtete Phenytoinpulver und eine handelsübliche Zubereitung von kristallinem Phenytoinpulver wurden getrennt 6 erwachsenen Männern in einer Dosis von 4 mg Phenytoin pro kg Körpergewicht per os verabreicht. Der Versuch wurde als Kreuzversuch durchgeführt, wobei jeder Mann 2 Zubereitungen in einem Abstand von einer Woche erhielt. Die Ergebnisse werden in Fig. 7 gezeigt, wo die Zeit (in Stunden) die nach Verabreichung vergangen ist, als Abszisse und die Konzentration (in µg/ml) an Phenytoin im Blut als Ordinate aufgetragen ist, In dieser Figur bedeuten die Kurven XIV-XIV bzw. XV-XV die aktivierte Zubereitung von Beispiel 14 bzw. die handelsübliche Zubereitung.

Beispiel 15

In ein 300 ml Becherglas wurden 32 g Phenacethin, 8 g Hydroxypropylmethylzellulose und 200 ml Wasser gegeben. Dann wurden 200 g Hartglaskugeln mit einem Durchmesser von 2 bis 5 mm zugegeben. In dem Becher wurde ein Stahlscheibe aus rostfreiem Stahl (5 cm Durchmesser, 3 cm Dicke) 3 cm über dem Boden des Bechers mit einem senkrechten Schaft (3 cm Durchmesser) im Zentrum der oberen Oberfläche der Scheibe angebracht. Mittels eines Elektromotors wurde die Scheibe 90 Minuten lang mit 400 Upm zum Naßvermahlen des Phenacethins umlaufen gelassen. Die erhaltene Dispersion wurde von den Glaskugeln durch Filtrieren abgetrennt. Nach Zugabe von 40 g SiO₂-Pulver wurde die Mischung gerührt, wo bei das SiO₂ das Wasser aufnahm und ein feuchtes Granulat bildete. Das Granulat wurde 60 Minuten in einem auf 80 bis 90°C gehaltenen Heißluft-Trocknungsofen getrocknet und die Größe des Granulats wurde eingestellt, indem man es mit der Hand durch ein 30-Maschen-Sieb zwang.

Unter Anwendung einer Vorrichtung gemäß dem Auflösungsversuch nach dem US-Arzneibuch wurde 1 g (500 mg als Phenacithin) des Granulats aus hydroxypropylmethylzellulosebeschichtetem Phenacethinpulver, das gemäß diesem Beispiel hergestellt worden war, hinsichtlich der Auflösungsgeschwindigkeit untersucht. Zum Vergleich wurden 500 mg einer handelsüblichen Zubereitung von kristallinem Phenacithin gleichzeitig untersucht. Die erzielten Ergebnisse sind in Fig. 8 enthalten, wo die abgelaufene Zeit (in Minuten) als Abszisse und der Auflösungsgrad (in %) als Ordinate aufgetragen sind. In dieser Figur zeigen die Kurven XVI-XVI und XVII-XVII die aktivierte Zubereitung gemäß Beispiel 15 bzw. die handelsübliche Zubereitung.

Beispiel 16

In einem Becherglas werden 160 g Chloramphenicolpalmitat, 40 g Hydroxypropylzellulose, 0,16 g Dioctylnatriumsulfosuccinat und 1000 ml Äthanol vorgelegt. Das Chloramphenicolpalmitat wurde mittels Polytron 30 Minuten naßvermahlen. Die erhaltene Dispersion wurde in einem Sprühtrockner getrocknet. Das trockene Pulver zeigte eine sehr gute Redispergierbarkeit in Wasser. Das gemäß diesem Beispiel erhaltene hydroxypropylzellulosebeschichtete Chloramphenicolpalmitat und eine im Handel erhältliche Zubereitung von kristallinem Chloramphenicolpalmitat wurden getrennt 6 erwachsenen Männern in einer Menge von 500 mg Chloramphenicol per os verabreicht. Der Versuch wurde als Kreuztest durchgeführt, wobei jeder der Männer die zwei Zubereitungen in einem Abstand von einer Woche erhielt. Die Ergebnisse sind in Fig. 9 angegeben, wo die nach Verabreichung verstrichene Zeit (in Stunden) auf der Abszisse und die Konzentration (in µg/ml) an Chloramphenicol im Blut auf der Ordinate angegeben sind. In dieser Figur bedeuten die Kurven XVIII-XVIII und XIX-XIX die aktivierte Zubereitung des Beispiels 16 bzw. die handelsübliche Zubereitung.

Beispiel 17

In ein Gefäß einer Schwingmühle, die der in Beispiel 14 verwendeten entsprach, wurden 50 g Griseofulvin, 5 g Polyäthylenglykol (6000), 5 g Methylzellulose und 100 ml Wasser eingefüllt. Die Mühle wurde 8 Stunden betrieben und das Griseofulvin naßvermahlen. Wie in Beispiel 14 wurde die erhaltene Dispersion zur Gelierung der Methylzellulose erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde von der flüssigen Phase durch Abfiltrieren der Dispersion, während diese bei der Gelierungstemperatur gehalten wurde, abgetrennt. Anschließend wurde der Niederschlag in einem auf 105°C vorerhitzten Heißluftofen getrocknet und mittels eines Atomizers zu einem Pulver zerkleinert. Das so erhaltene Pulver zeigte eine sehr gute Redispergierbarkeit in Wasser, in einem künstlichen Magensaft und in einem künstlichen Darmsaft. Eine Messung unter dem Elektronenmikroskop zeigte, daß die redispergierten Teilchen einen Durchmesser von nicht mehr als 0,5 µm hatten.

Beispiel 18

In einem Becherglas wurden 30 g Hydrocortisonacetat, 10 g Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymer, 100 ml Wasser und 50 ml Äthanol vorgelegt. Das Hydrocortisonacetat wurde mittels Polytron 30 Minuten naßvermahlen, wie in Beispiel 16 beschrieben. Die erhaltene Dispersion wurde in einem Sprühtrockner getrocknet. Das erhaltene Pulver war in Wasser von 37°C, in einem künstlichen Magensaft und in einem künstlichen Darmsaft gut redispergierbar.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer aktivierten pharmazeutischen Zusammensetzung durch Auflösen eines wasserunlöslichen Arzneimittels in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer wasserlöslichen hochmolekularen Substanz und Entfernen des Dispersionsmediums aus dem dispersen System, dadurch gekennzeichnet, daß man das wasserunlösliche Arzneimittel in Wasser in Gegenwart von Zellulosederivaten, a-Stärke, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärke, Pullulan, Gummiarabikum, Traganthharz, Gelatine, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Mischungen davon als wasserlösliche hochmolekulare Substanz unter Ausbildung eines dispersen Systems, welches das Arzneimittel in Form von feinteiligen Teilchen, die im wesentlichen nicht größer als 10 µm Durchmesser sind, dispergiert und anschließend das Dispergiermittel aus dem dispersen System entfernt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche, hochmolekulare Substanz in der Wärme gelierbar ist und daß als weitere Stufe nach der Bildung des Dispersions-Systems das disperse System zur Bewirkung der Gelierung der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz erwärmt und das erhaltene Gel von der flüssigen Phase abgetrennt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche, hochmolekulare Substanz mit der Fähigkeit, in der Wärme zu gelieren, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropyläthylzellulose, Hydroxypropylamylose, Hydroxypropylpullulan oder eine Mischung davon ist.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das feste, in Wasser kaum lösliche Arzneimittel in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe der Dispergierung des Arzneimittels in Wasser in Gegenwart der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz durchgeführt wird, indem man das Arzneimittel in einem hydrophoben, organischen Lösungsmittel löst und die erhaltene Lösung in Gegenwart der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanz emulgiert.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe, organische Lösungsmittel ein niedrigsiedendes organisches Lösungsmittel ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das niedrigsiedende organische Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Trichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzin, n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Äthyläther, Isopropyläther, Methyläthylketon, Äthylacetat oder eine Mischung davon ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe, organische Lösungsmittel eine nichtflüchtige ölige Substanz ist, die ohne Schaden oral verabreicht werden kann.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die nichtflüchtige ölige Substanz ein Glyzerid, flüssiges Paraffin, Squalan, Squalen, Lecithin, Pristan, niedrig-HLB-Sorbit-Fettsäureester, niedrig-HLB-Saccharose-Fettsäureester, Polyglyzerin-Fettsäureester oder eine Mischung davon ist.