WO2005051511A1 - 有機化合物微粒子の製造方法 - Google Patents

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Abstract

　連続方式の貧溶媒析出法を利用した有機化合物微粒子の製造方法であって、多量の貧溶媒に有機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させることが出来、体積平均粒径が１μｍ以下の有機化合物微粒子を一層容易に製造できる有機化合物微粒子の製造方法を提供する。 　有機化合物微粒子の製造方法は、有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する方法であり、超音波照射下、貧溶媒と有機化合物溶液を混合する。

Description

明 細 書
有機化合物微粒子の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、有機化合物微粒子の製造方法に関するものであり、詳しくは、連続方式 の貧溶媒析出法を利用し、水に難溶な粒径 1 μ m以下の有機化合物の超微粒子を 得る有機化合物微粒子の製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] 水に難溶な有機化合物、すなわち、溶解度が約 lOmgZmL未満の有機化合物の 粒子は、医薬品、インク、染料、潤滑剤、殺虫剤、農薬、肥料、化粧品などの幅広い 製品に応用されている。多くの場合、製品の品質は、粒径を制御することによって向 上させることが出来る。
[0003] 例えば医薬品において、特に、水に難溶な薬物は、溶出速度が極めて遅いため、 体内においてその吸収部位を過ぎてもなお十分に溶出しない場合があり、その生体 利用効率の低下が指摘されている。そこで、上記の薬物については、サブミクロン程 度の粒径まで微粒子化して比表面積を増大し、溶解速度を向上させることにより、そ の生体利用効率を高める様にした技術が提案されている (特許文献 1参照)。そして 、水に難溶な薬物を微粒ィ匕する方法としては、機械的な粉砕による方法が開示され て ヽる（特許文献 2及び 3参照)。
特許文献 1：特公昭 60— 24768号公報
特許文献 2：特許第 2642486号公報
特許文献 3：特開平 4 295420公報
[0004] また、水に難溶な薬物を微粒ィ匕する方法としては、薬物を一旦有機溶媒などに溶 解した後、当該有機溶媒と双溶解し且つ薬物が難溶である溶媒、すなわち、貧溶媒 と混合することにより、混合溶液における薬物濃度をその溶解度以上とならしめ、そ の結果、薬物粒子を析出させるいわゆる貧溶媒析出法も利用される。斯カる技術とし ては、水と双溶解する有機溶媒中に薬物を溶解させ、薬物溶液を攪拌しながら、貧 溶媒である水を特定温度及び特定速度で注入することにより、サブミクロンオーダー の粒径の薬物微粒子をバッチ方式で製造する方法が開示されて!ヽる (特許文献 4参 照)。また、有機化合物を特定の水混和性の第 1の溶媒に溶解し、これを第 2の溶液 と混合して、プレサスペンジョンとし、当該プレサスペンジョンにエネルギーをかけるこ とで平均粒径 400nm— 2 mの有機物微粒子をバッチ的に製造する方法も開示さ れている (特許文献 5参照)。
特許文献 4：特開昭 62— 27032号公報
特許文献 5：米国特許 US6607784B2号公報
[0005] 更に、貧溶媒析出法による微粒子製造方法としては、ポンプ等で循環される微粒 子懸濁液中に、貧溶媒および薬物溶液を連続的に注入混合し、微粒子懸濁液の一 部を製品懸濁液として連続的に抜き出す連続方式も提案されている (特許文献 6参 照)。そして、上記の様な各貧溶媒析出法においては、上記の各文献にも指摘され ているところであるが、粒子径分布が狭ぐ平均粒子径が小さな粒子を得るためには 、薬物溶液と貧溶媒の混合速度を大きくすることが重要である。
特許文献 6：米国特許 US2003Z0049323A1号公報
[0006] 2種類以上の流体の混合を促進する目的で、流体を流通させながら混合し、同時 に超音波を照射する方法は古くから知られている。図 5は、 2種類の流体の混合手段 として超音波を使用した従来の混合装置を示す縦断面図であり、図中、符号 (51)は 一方の流体を流通させる主流路、符号（52)は他方の流体を流通させる導入流路、 符号 (53)は混合室、符号 (54)は超音波を照射する超音波ホーン又は超音波振動 子をそれぞれ示す。
[0007] 例えば、図 5 (a)に示す混合装置は、水と油を混合してェマルジヨンを効率的に生 成する方法に使用される (非特許文献 1参照)。また、図 5 (b)に示す混合装置は、混 和する 2種類の流体を接触させ、混合流体に難溶な粒子を化学反応により生成し、 粒子析出物を得る反応晶析法であって、流通する混合流体に超音波を照射すること により、 2液の混合を促進し、連続的に微小粒子を生成する連続方式の微粒子生成 方法に使用される (特許文献 7参照)。因に、斯カる微粒子生成方法は、原料化合物 の化学反応により目的生成物を得るにあたり、目的生成物を凝集のない微粒子とし て得る方法であって、貧溶媒析出法とは異なる。 非特許文献 1 :超音波工学 (島川正憲著，工業調査会編， 1975)第 505項 特許文献 7 :米国特許 US 6465015B1号公報
[0008] 上記のェマルジヨン生成方法および微粒子生成方法においては、図 5の各分図に 示す様に、 2種類の流体を接触させるために、主流路に対して枝状に設けられた導 入流路から一方の流体を導入し、主流路中において、 2流体を接触させ、混合された 流体に超音波を照射する。そして、これらの生成方法では、 2流体の流量を略等しく 設定するのが一般的である。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] し力しながら、上述の機械的な粉砕による薬物の微粒ィ匕方法では、収率の低下、騒 音の発生、粉塵の発生などの欠点があり、更に、衝撃粉砕用鋼球などの粉砕メディア による薬物の汚染と言う問題がある。また、上述のバッチ方式の貧溶媒析出法は、貧 溶媒の注入速度、溶液の攪拌速度などによって薬物の粒径が左右されるため、スケ ールアップが容易ではなぐ工業的な生産規模で実現するのが困難である。
[0010] 一方、上述の連続方式の貧溶媒析出法にお!、ては、貧溶媒と薬物溶液の混合を 流体の乱流エネルギー（レイノルズ数 4000以上）によって促進せんとするものである 力 実際、粒径がサブミクロン程度の微粒子を得るのに十分に速い混合速度が得ら れない場合がある。また、後述するが、貧溶媒析出法においては、サブミクロン粒子 を得るためには貧溶媒と薬物溶液の体積比は 10 : 1— 100 : 1に設定するのが一般 的であり、超音波を照射するにせよ、多量の貧溶媒中に少量の薬物溶液を迅速に分 散させ且つ均一化するには、上述のエマルジョン生成法に適用される様な流体の接 触方式では不十分である。
[0011] 本発明は、上記の実情に鑑みなされたものであり、その目的は、連続方式の貧溶 媒析出法を利用した有機化合物微粒子の製造方法であって、多量の貧溶媒に有機 化合物溶液を迅速かつ均一に分散させることが出来、粒径が 1 μ m以下の有機化合 物微粒子を一層容易に製造できる有機化合物微粒子の製造方法を提供すること〖こ ある。
課題を解決するための手段 [0012] 本発明者等は、上記の課題を解決するため鋭意検討の結果、貧溶媒と有機化合 物溶液を混合するにあたり、当該混合を超音波照射下に行うことにより、貧溶媒に対 して有機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させ得ること、それにより、有機化合物 微粒子を一層容易に製造できることを見出し、本発明に到達した。
[0013] すなわち、本発明の要旨は、有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性 で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶 液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する微粒子製造方法に おいて、超音波照射下、前記貧溶媒と前記有機化合物溶液を混合することを特徴と する有機化合物微粒子の製造方法に存する。
[0014] また、本発明の他の要旨は、有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性 で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶 液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する微粒子製造方法で あって、貧溶媒と有機化合物溶液の混合手段として、主流路の中心線に沿って導入 流路が配置された同軸ミキサーを使用し、前記主流路に貧溶媒を流通させ、前記導 入流路に有機化合物溶液を流通させると共に、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領 域に超音波を照射することを特徴とする有機化合物微粒子の製造方法に存する。 発明の効果
[0015] 本発明に係る有機化合物微粒子の製造方法によれば、貧溶媒と有機化合物溶液 を混合するにあたり、当該混合を超音波照射下に行うため、多量の貧溶媒に対して 有機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させることが出来、体積平均粒径が 1 μ m以 下、特に 0. 7-0.： L m程度の有機化合物微粒子を連続して容易に製造することが 出来る。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]本発明の一実施形態としての微粒子製造方法の全体構成を示す工程図である
[図 2]本発明の微粒子製造方法に使用される同軸ミキサーの主要部の構造例を示す 縦断面図である。
[図 3]同軸ミキサーにおける主流路と導入流路の中心線に直交する断面形状を示す 横断面図である。
[図 4]同軸ミキサーの主要部の他の構造例を示す縦断面図である。
[図 5]2種類の流体の混合手段として超音波を使用した従来の混合装置を示す縦断 面図である。
符号の説明
[0017] 1 ：主流路
2 ：導入流路
3 ：混合室
4a：超音波振動子 (超音波ホーン）
4b :超音波振動子
S ：混合領域
A ：混合析出工程
B ：分散安定化工程
C ：固液分離工程
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本発明に係る有機化合物微粒子の製造方法 (以下、「微粒子製造方法」と言う。 )の 実施形態を図面に基づいて説明する。なお、以下に記載する構成要件の説明は、 本発明の実施態様の一例 (代表例)であり、本発明は、これらの内容に限定されるも のではない。
[0019] 本発明の微粒子製造方法は、有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性 で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶 液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する、いわゆる連続方式 の貧溶媒析出法を利用した製造方法である。そして、本発明においては、貧溶媒と 有機化合物溶液を迅速かつ均一に混合するため、当該混合を超音波照射下に行う
[0020] 超音波照射下、貧溶媒と有機化合物溶液を混合する方法としては、貧溶媒と有機 化合物溶液が接触して混合が開始する段階を含む混合段階で超音波が照射される 限り特に限定されないが、貧溶媒と有機化合物溶液の混合を、主流路の中心線に沿 つて主流路内に導入流路が配置された同軸ミキサーを使用して行うのが、均一で効 率的な混合を行い、より微細な粒子を得る点において好ましい。また、貧溶媒と有機 化合物の供給は、流量をコントロールして十分な混合を行うことにより微粒子を製造 できる限り、それぞれ主流路と導入流路のいずれから行っても良いが、主流路に貧 溶媒を流通させ、前記導入流路に有機化合物溶液を流通させるのが、均一で効率 的な混合を行 ヽ、より微細な粒子を得る点にお ヽて好ま ヽ。
[0021] また、サブミクロンオーダーの微粒子を得る目的にお!ヽては、貧溶媒と有機化合物 溶液を混合する際、これらの体積流量比 (前者：後者)を 10： 1— 100： 1に設定する のが好ましい。更に、貧溶媒と有機化合物溶液を混合により、より粒径が小さぐ分散 安定性に優れた微粒子懸濁液を得るためには、貧溶媒または有機化合物溶液に分 散安定剤を含有させるのが好ましい。また、必要に応じて、貧溶媒と有機化合物溶液 の混合によって生成した微粒子懸濁液を高圧ホモジナイザー又は超音波ホモジナイ ザ一により湿式粉砕しても良 、。
[0022] なお、本発明の微粒子製造方法において、微粒子は、上記貧溶媒と良溶媒の混合 物に分散した状態で取得される。有機化合物微粒子を固体として取得する場合、本 発明の微粒子製造方法は、通常、貧溶媒と有機化合物溶液を連続的に混合して微 粒子懸濁液を生成する混合析出工程 (A)と、微粒子懸濁液中の微粒子を分散させ て安定化させる分散安定ィ匕工程 (B)と、安定ィ匕した微粒子懸濁液を微粒子固体と溶 媒に分離する固液分離工程 (C)を含み、前記の混合析出工程 (A)において、超音 波照射下、前記の貧溶媒と前記の有機化合物溶液を混合する。
[0023] 以下、本発明の好ましい一態様について図面を参照してより具体的に説明する。
本発明の微粒子製造方法は、図 1に示す様に、微粒子を固体として得る目的におい ては、通常、貧溶媒と有機化合物溶液を連続的に混合して微粒子懸濁液を生成す る混合析出工程 (A)と、微粒子懸濁液中の微粒子を分散させて安定化させる分散 安定化工程 (B)と、安定化した微粒子懸濁液を微粒子固体と溶媒に分離する固液 分離工程 (C)を含む。なお、本発明において使用される機器の構成については、上 記の各工程の内容と共に説明する。
[0024] 上記の混合析出工程 (A)においては、図示を省略するが、通常、有機化合物を溶 解して成る有機化合物溶液を有機化合物溶液タンクから供給し、貧溶媒タンクから 貧溶媒を供給する。その場合、これら有機化合物溶液および貧溶媒は、送液ポンプ を使用し且つ熱交 を介在させることにより、所定の温度に調節して供給する。ま た、混合析出工程 (A)へ有機化合物溶液および貧溶媒を供給するにあたり、上記の 熱交^^に代え、有機化合物溶液タンクおよび貧溶媒タンクに温度制御手段を設け ることにより、有機化合物溶液および貧溶媒の温度制御を行ってもょ 、。
[0025] 本発明において、有機化合物としては、主に、水に難溶性のものが対象となる。す なわち、この場合、有機化合物に対しての貧溶媒が水であり、良溶媒がいわゆる有 機溶媒である。但し、水溶性の有機化合物に本発明が適用できないわけではなぐ 有機化合物と溶媒との組み合わせの問題である。また、溶媒としては超臨界流体も 含まれる。
[0026] 本発明において、水に難溶な有機化合物とは、水、特に 20°Cでの水に対する溶解 度が通常 lOmgZmL以下であるものを言う。本発明で対象とする水に難溶な有機化 合物の、 20°Cでの水に対する溶解度は、 5mgZmL以下が好ましぐ更に好ましくは lmgZmL以下である。上記の溶解度が小さいものほど、特に、水を貧溶媒として用 いた場合に、より有利に微細な粒子とすることが出来るので好ましい。特に、医薬品 の場合、通常の製剤化法で固形製剤化すると吸収が不十分となる薬物を意味する。 そのような薬物の例としては、二フエジピン、二カルジピン等の冠血管拡張剤、コルチ ゾン、ぺテメタゾン等のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ナプロキセン等の非ス テロイド系抗炎症剤、フエ-トイン、フエナセミド等の精神神経用剤、ュビデカレノン等 の強心剤、グリセオフルビン等の化学療法剤、メキタジン等の抗ヒスタミン剤などが挙 げられる。
[0027] 貧溶媒としては、 1種類または 2種類以上の混合溶媒であり、有機化合物が難溶で あるもの、すなわち、有機化合物の溶解度が通常 lOmgZmL以下のものであればよ ぐ好ましくは水が使用される。但し、後段の固液分離工程 (C)で超臨界 CO流体を
2 用いる場合は、超臨界 CO流体と混和する溶媒または混合溶媒、好ましくはへプタ
2
ン、へキサンが使用される。
[0028] 良溶媒としては、難水溶性有機化合物を溶解し且つ貧溶媒と混和する単独溶媒ま たは混合溶媒力も選ばれるが、後段の工程において容易に除去が可能な有機溶媒 が好ましい。斯カる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアル コール、 1ーブタノール、 n—メチルピロリドン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルフォ ルムアミド、エチレンジァミン、ァセトニトリル、メチルェチルケトン、ジメチルスルフォキ サイド、ジクロロメタンが挙げられる。但し、後段の固液分離工程 (C)で超臨界 CO流
2 体を用いる場合は、超臨界 CO流体と混和する溶媒が使用される。
2
[0029] なお、本発明において、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒と しては、貧溶媒と双溶解性である溶媒、すなわち、貧溶媒との混合の際にその混合 温度および混合割合にお 、て液-液の 2相に分離しな 、溶媒が好ま U、。良溶媒に 対する有機化合物の溶解度は、 lOmgZmL以上であればよぐ好ましくは 20mgZ mL以上である。上限は特に限定されないが、 200mgZmL程度である。有機化合 物溶液における有機化合物の濃度は、室温で飽和溶解度を超えな ヽ濃度であれば よいが、好ましくは飽和溶解度の 50%— 100%である。
[0030] 混合析出工程 (A)においては、貧溶媒と有機化合物溶液を混合することにより、微 粒子懸濁液を生成する。斯カゝる混合析出工程 (A)において、より粒径が小さぐ分散 安定性に優れた微粒子懸濁液を得るためには、有機化合物溶液または貧溶媒、あ るいは、有機化合物溶液と貧溶媒の両方に対し、 1種類または 2種類以上の分散安 定剤を添加してもよい。
[0031] 分散安定剤の選択は、有機化合物および溶媒の種類にもよるが、一般的には、非 イオン系、ァ-オン系、カチオン系界面活性剤、ポリマー、りん脂質など力も選ばれる 。特に好ましい安定剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル (商品 名：トウィーン）、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル (商品名：スパン） 、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、エーロゾル (AOT)、ラウリル硫酸ナトリウム、 デォキシコール酸ナトリウム、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリオキシ エチレンポリオキシプロピレングリコール（商品名：プル口ニック）、ポリエチレングリコ ール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、ゼラ チン、カゼイン、レシチン等である。安定剤の濃度は、生成される微粒子懸濁液にお いて有機化合物に対する重量比率が 0. 01— 10の範囲となる様に設定するのが好 ましい。
[0032] 混合析出工程 (A)においては、貧溶媒と有機化合物溶液を混合するにあたり、こ れらの体積流量比は、有機化合物および使用する溶媒によって実験的に決定される 力 一般にサブミクロンオーダーの微小粒子を得る目的では、有機化合物溶液に対 する貧溶媒の比率が 1： 1一 100: 1、好ましくは 5 : 1— 100: 1、更に好ましくは 10: 1 一 100: 1に設定される。
[0033] 混合析出工程 (A)における貧溶媒と有機化合物溶液の体積流量比は、上記の様 に通常は貧溶媒の方が圧倒的に大きいため、上記の熱交翻やタンクの温度制御 手段により貧溶媒の温度を制御しておけば、得られる微粒子懸濁液の温度は貧溶媒 温度と略等しくなる。従って、貧溶媒の温度は、微小粒子の析出に適した温度として おけばよい。他方、有機化合物溶液の温度は、貧溶媒と同じ温度に設定するか、あ るいは、混合析出工程 (A)に導入する以前の管路内で粒子が析出する虞のない温 度に設定しておけばよい。なお、微小粒子の析出に適した温度とは、対象の有機化 合物によっても異なる力 通常は 0— 90°C、好ましくは 0— 50°Cである。
[0034] 本発明の好ましい一態様においては、混合析出工程 (A)にて貧溶媒と有機化合 物溶液とを連続的に混合するにあたり、貧溶媒と有機化合物溶液の混合手段として 、図 2に示す様に、主流路（1)の中心線に沿って導入流路（2)が配置された同軸ミキ サーを使用する。そして、同軸ミキサーの主流路（1)に貧溶媒を流通させ、導入流路 (2)に有機化合物溶液を流通させる。しかも、超音波照射下、貧溶媒と有機化合物 溶液を混合する。
[0035] すなわち、本発明においては、混合が開始後に超音波照射するのではなぐ少なく とも貧溶媒と有機化合物溶液が接触して混合が開始する段階で超音波が照射される 必要があり、通常、貧溶媒と有機化合物溶液の接触による混合の開始段階から、当 該接触による混合が実質的に終了する段階の全段階で照射される。換言すれば、貧 溶媒と有機化合物溶液の接触領域に対して超音波を照射する。これにより、本発明 においては、貧溶媒と有機化合物溶液を迅速かつ均一に混合することが出来、微粒 子懸濁液、ひいては、有機化合物粒子を効率的に生成することが出来る。
[0036] 図 2に示す様に、上記の同軸ミキサーは、 2つの流体を混合する流体混合器であり 、例えば、主流路（1)の中心線に沿って当該主流路の内部に導入流路（2)の先端 部が挿入された二重管構造を備えて 、る。主流路（1)及び導入流路 (2)の断面とは 、各流路の流れ方向に直交する断面を言い、これらの断面形状（図 2 (a)及び (b)に おける A— A断面の形状）は、例えば、図 3 (a)に示す様に円形に設計されたり、また は、図 3 (b)に示す様に方形に設計される。また、図 3 (c)に示す様に、導入流路（2) によって主流路（1)が分割された構造に設計されてもよい。
[0037] 更に、同軸ミキサーにおける主流路（1)と導入流路（2)の取り合い構造は、主流路
(1)の中心線に沿って導入流路（2)が配置され、導入流路（2)の吐出口が主流路（1 )の中心に位置している構造であればよぐ同軸ミキサーは、例えば、図 4に示す様な 構造を備えていてもよい。図 4に示す同軸ミキサーは、基端部に設けられた左右の供 給流路（lc)から流体が導入される主流路（1)と、当該主流路の前記の基端部に主 流路の中心線に沿って接続された導入流路（2)とを備えて!/ヽる。
[0038] 上記の様な同軸ミキサーにおいては、好ましくは、主流路（1)に貧溶媒を供給し、 導入流路 (2)に有機化合物溶液を供給する。そして、主流路（1)内の流体の状態は 層流でも乱流でもよぐ同様に、導入流路（2)内の流体の状態は層流でも乱流でもよ い。なお、図 2及び図 4中の鎖線ならびに図 3中の点は、主流路（1)及び導入流路（2 )先端部の中心を示す。
[0039] 本発明においては、上述の通り、超音波の照射下、貧溶媒と有機化合物溶液を混 合する、換言すれば、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域に超音波を照射するた め、上記の同軸ミキサーには、超音波振動子 (4a)又は (4b)が取り付けられる。上記 の接触とは、貧溶媒と有機化合物溶液が接触する点の全体を指し、実質的には貧溶 媒と有機化合物溶液の混合領域 (S)を言う。従って、超音波振動子 (4a)又は (4b) は、同軸ミキサーにおいて、上記の混合領域 (S)に超音波を照射し得る部位に設け られる。
[0040] 具体的には、例えば、図 2 (a)に示す同軸ミキサーは、上記の主流路（1)の先端が 当該主流路よりも大きな断面積の混合室（3)に接続され且つ導入流路（2)の先端の 吐出口が主流路（1)の先端と略同一の高さレベルに設定されており、超音波を照射 する上記の超音波振動子 (4a)は、実質的に貧溶媒と有機化合物溶液が接触する混 合室（3)に挿入されている。また、図 2 (b)に示す同軸ミキサーは、導入流路（2)先端 の吐出口の更に前方 (下流側）に相当する主流路（1)の先端部分が貧溶媒と有機化 合物溶液の混合室 (3)とされ、超音波を照射する上記の超音波振動子 (4b)は、前 記の混合室（3)を構成する主流路（1)の先端部分の外周部に配置されて ヽる。
[0041] 混合析出工程 (A)においては、超音波を照射するにあたり、超音波の振動数は 10 kHz— 2MHz、好ましくは 10kHz— 100kHz、更に好ましくは 15kHz— 30kHzとさ れる。 2液を混合する際の超音波の照射時間および強度は、実験的に決定されるが 、一般には、超音波照射時間が長ぐ超音波強度が強いほど、小さな粒径の微粒子 が得られる。
[0042] 超音波照射時間は、 2液の合計流量と超音波を照射する領域 (混合領域 (S) )の体 積から、混合流体の混合領域 (S)内の滞留時間 (混合領域の体積 ÷体積流量)とし て算出される。斯かる超音波照射時間は、好ましくは 0. 01秒以上、更に好ましくは 0 . 1秒以上である。上限は特に制限はないが、通常は 5秒以下であり、流体によって は 3秒以下程度でも十分である。また、超音波強度は、流路断面積あたり、好ましくは 5WZcm2以上、更に好ましくは lOWZcm2以上である。上限は特に限定されないが 、通常、 lOOOWZcm2である。但し、あまり高すぎると混合流体の温度が高くなる等 の点から、上限は好ましくは 500WZcm2である。
[0043] また、混合析出工程 (A)においては、超音波による混合促進効果を高めるため、貧 溶媒と有機化合物溶液の混合領域 (S)、すなわち、混合室 (3)に背圧を作用させ、 混合領域 (S)における流体の圧力を高め、キヤビテーシヨン効果を増大させてもよい 。更に、超音波の照射により上記の混合領域 (S)の温度が上昇する虞がある場合は 、混合室（3)に温度制御手段を設けることが好ましい。斯かる温度制御手段としては 、ジャケット式の水冷の冷却装置が好ましぐその場合、冷却水の温度は、前述した 様に、粒子の析出に適した温度に設定される。上記の様に、貧溶媒と有機化合物溶 液の混合室 (3)、すなわち、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域である混合領域（ S)に超音波を照射することにより、貧溶媒と有機化合物溶液の混合を一層効率的に 促進させることが出来る。
[0044] 上記の様な混合析出工程 (A)で得られた微粒子懸濁液、すなわち、析出した微粒 子が溶媒中に分散した懸濁液は、必要に応じて直ちに分散安定ィヒ工程 (B)に供給 して更に分散安定化させる。分散安定化工程 (B)においては、粉砕メディア (衝撃粉 砕用鋼球など)を使用しない湿式粉砕法を適用し、微粒子懸濁液中の微粒子を粉砕 •分散することにより、粒子径を更に小さくすることが出来る。粉砕メディアを使用しな い湿式粉砕法としては、超音波ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー（例えば、米国 MFI社製の商品名「マイクロフルイダィザ一、（株)スギノマシン製の商品名「アルティ マイザ一」、（株)吉田機械興業製の商品名「ナノマイザ一」として各々知られるホモジ ナイザー）、ピストンギャップ式ホモジナイザー（例えば、 APV Gaulin社製のホモジ ナイザー）等を使用し、流体の運動エネルギー及びキヤビテーシヨンによる衝撃エネ ルギ一で凝集粒子を破壊'粉砕する方法が挙げられる。
[0045] 上記の超音波ホモジナイザーとしては、振動周波数が 10kHz— 2MHz、好ましく は 10— 100kHz、更に好ましくは 15— 30kHzのものが使用される。また、高圧ホモ ジナイザーにおいては、送液圧力を 50— 300MPaとするのが好ましい。そして、これ らの湿式粉砕法にお!、ては、微粒子懸濁液の温度上昇を防ぐために冷却を施すこと が好ましい。また、分散安定化工程 (B)においては、連続方式 (流通方式)で粉砕を 行うのが好ましぐ 1台の湿式粉砕方式で不十分な場合は、必要な台数だけ湿式粉 砕装置を直列に接続して使用することも出来る。
[0046] 上記の様にして得られた微粒子懸濁液については、固形分濃度の調整、添加剤の 追加、滅菌処理などの適切な処理を施した後、固液分離工程 (C)を経ずに、懸濁液 のまま製品 (例えば注射製剤）として供給することが出来る。固形分濃度の調整にお いては、蒸留、膜分離などの当該技術分野において既知の方法を利用し、貧溶媒お よび良溶媒を部分的に除去することが出来る。特に蒸留などの操作によって固形分 濃度を調整した場合は、懸濁液中の粒子が凝集することもあるため、再度、分散安定 化を実施してもよい。また、経口投与製剤の製造を目的とする場合は、固形分濃度 が調整された微粒子懸濁液に親水性基材 (例えば糖類)を加え、当該技術分野にお いて既知の流動床コーティングによって直ちに造粒することも出来る。更に、上記の 固液分離工程 (C)に供給し、固液分離を行って微粉末固体として供給することも出 来る。 [0047] 固液分離工程 (C)にお ヽて、微粒子懸濁液を微粒子固体と溶媒に分離する方法と しては、ろ過 (加圧ろ過、減圧ろ過、遠心ろ過など）、噴霧乾燥、凍結乾燥などの当該 技術分野における既知の方法が挙げられる。そして、固液分離工程 (C)で更に分離 した良溶媒および貧溶媒は、それぞれリサイクルし、最初に有機化合物溶液を調製 する際の良溶媒、および、有機化合物溶液と混合するための貧溶媒として再利用し てもよい。
[0048] なお、貧溶媒および良溶媒として超臨界 CO流体と混和する溶媒を使用した場合
2
には、固液分離工程 (C)において、超臨界 CO流体に微粒子懸濁液を接触させ、
2
超臨界 CO流体に貧溶媒および良溶媒を抽出しながら、超臨界 CO流体から有機
2 2
化合物微粒子をろ過することも出来る。超臨界 CO流体を使用することにより、流体
2
粘度を低減出来るため、より容易に有機化合物微粒子をろ過することが出来る。また 、この様にして抽出された良溶媒および貧溶媒は、上記の場合と同様に、分離、回 収して再利用することが出来、抽出用の COも再利用することが出来る。
2
[0049] また、分散安定化工程 (B)および固液分離工程 (C)の実施の順序は任意である。
すなわち、混合析出工程 (A)で得られた微粒子懸濁液力ゝら固液分離工程 (C)により ろ過などの方法を用いて良溶媒および貧溶媒を除去して固体微粒子を得た後、固 体微粒子を再び貧溶媒に分散させて得られる微粒子懸濁液を分散安定化工程 (B) に供することも出来る。その際、固体微粒子を再分散させる貧溶媒は混合析出工程（ A)で用いた貧溶媒と同一である必要はなぐまた、微粒子の濃度は任意に調整する ことが出来る。更に、再分散時に新たな分散安定剤を添加することも出来る。
[0050] 本発明の微粒子製造方法の好ま ヽ態様によれば、貧溶媒と有機化合物溶液を 混合する手段として、上記の様な特定の構造の同軸ミキサーを使用し、かつ、貧溶媒 と有機化合物溶液の接触領域に超音波を照射するため、多量の貧溶媒に対して有 機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させることが出来る。その結果、体積平均粒径 カ^ m以下、特に 0. 7-0.： L m程度の有機化合物微粒子を連続して容易に製 造することが出来る。
実施例
[0051] 実施例 1一 5 : 混合析出工程 (A)において、図 2 (a)に示す構造の同軸ミキサーを使用し、貧溶媒 と有機化合物溶液を連続的に混合して微粒子懸濁液を生成した。同軸ミキサーは、 ステンレス製の円筒管（内径 7mm)によって主流路（1)を構成し、ステンレス製の円 筒管 (外径 1. 6mm、内径 0. 8mm)によって主流路（1)内部の導入流路（2)を構成 し、かつ、大径の混合室 (3)に超音波ホモジナイザー（日本精機製作所製の「US-1 50TJ (商品名）：周波数 20kHz、出力 150W)の超音波振動子 (4a) (直径 20mmの 超音波ホーン)を導入流路（2)の吐出口の直上 5mmに位置する様に挿入した構造 のものであり、主流路（1)に供給した貧溶媒と導入流路 (2)に供給した有機化合物 溶液とを混合室（3)において超音波の照射下で接触 '混合させ、微粒子を生成する 様にしたものである。
[0052] 有機化合物溶液としては、水に対する溶解度が約 20 μ gZmLの難水溶性のナブ ロキセンを良溶媒であるエタノール (純度 99. 5%)に溶解した薬物溶液を使用した。 また、斯カる薬物溶液を調製するにあたり、予め、安定剤としてポリオキシエチレン'ソ ルビタン'モノオリエート（商品名： Tween80)およびソルビタン 'モノステアレート（商 品名： SPAN60)をエタノールに溶解した。貧溶媒としては脱塩水を使用した。同軸 ミキサーには、定容量ポンプを使用し、上記の貧溶媒および薬物溶液を送液した。ま た、その際、貧溶媒については、同軸ミキサーに供給する前に熱交換器を通して所 定の温度に制御した。更に、同軸ミキサーの混合室においては、ジャケット式の冷却 装置を使用し、貧溶媒の温度と同様の温度となる様に、貧溶媒と薬物溶液の混合液 の温度を制御した。
[0053] 上記の混合析出工程 (A)における貧溶媒と薬物溶液の混合に際しては、超音波ホ モジナイザー（日本精機製作所製の「US— 150T」（商品名）：周波数 20kHz、出力 1 50W)を使用し、同軸ミキサーの混合室（3)の混合液に約 0. 7秒間超音波を照射し た。そして、混合室（3)に約 200mLの微粒子懸濁液を得た後、分散均一化のための 分散安定ィ匕工程 (B)として、上記と同様の超音波ホモジナイザーを使用し、微粒子 懸濁液に 30分間の湿式粉砕処理を施した。この際、微粒子懸濁液の温度は、粒子 析出時と同じ温度とした。また、超音波ホモジナイザーを使用する前後において、レ 一ザ一回折式粒度分布計 (島津製作所製の「SALD2000J」（商品名））を使用し、 微粒子懸濁液のメジアン径 (体積基準)を測定した。その結果を表 1に実施例 1一 5と して示す。
[0054] 実施例 1及び 4は、混合析出工程 (A)における貧溶媒と薬物溶液の流量比を 39： 1 に設定した例であり、実施例 2、 3及び 5は、貧溶媒と薬物溶液の流量比を 20 : 1に設 定した例である。混合析出工程 (A)において貧溶媒の流量を少なくすることにより、 得られる粒子の粒子径は大きくなつた。斯カる結果から、より微小な粒径の粒子を得 るためには、貧溶媒の量を薬物溶液の流量に比較してある程度大きく設定する必要 力 Sあることが判る。また、実施例 2においては、貧溶媒と薬物溶液の混合領域 (S)で ある混合室（3)の温度を 5°Cに設定したのに対し、実施例 3においては、混合室（3) の温度を 20°Cに設定した。斯カる結果から、同軸ミキサーにおける混合領域 (S)の 温度の設定は、粒径の制御を行う上で有効な手段であると言える。
[0055] [表 1]
Figure imgf000017_0001
注） 粒径 1 ：超音波ホモジナイザー使用前の粒径 粒径 2 ：超音波ホモジナイザ一使用後の粒径 比較例 1 :
図 5 (a)に示した混合装置を使用し、主流路 (51)に貧溶媒を供給し、導入流路 (5 2)に薬物溶液 (有機化合物溶液)を供給した点を除き、実施例 4と同様の条件で連 続的に微粒子懸濁液を生成した。その結果、得られた微粒子の平均粒径は、超音波 ホモジナイザーによる粉砕前で 1. 3 m、粉砕後で 0. 65 mであり、実施例 4で得 られた微粒子の平均粒径よりも大き力つた。
[0057] 比較例 2 :
実施例におけるのと同様の二重管構造の同軸ミキサーを使用し、実施例 4と同様の 貧溶媒および薬物溶液 (有機化合物溶液)を使用して微粒子懸濁液を生成した。伹 し、同軸ミキサーは、ステンレス製の円筒管（内径 2. 16mm)によって主流路を構成 し、ステンレス製の円筒管（外径 1. 6mm,内径 0. 8mm)によって導入流路を構成し 、そして、主流路に流量 670mLZminで 5°Cの脱塩水を供給し（レイノルズ数 =約 7 000)、導入流路に 33. 5mLZminで薬物溶液を供給した点が実施例と相違してい た。また、混合室においては、超音波の照射を行わな力つた点が実施例と相違して いた。得られた約 200mLの微粒子懸濁液については、実施例 4と同様に、超音波ホ モジナイザーによって 30分間の湿式粉砕を行った力 懸濁液の粒径は、超音波ホモ ジナイザーによる粉砕前後でそれぞれ 5. 5 m及び 4. 4 mであった。斯かる結果 から、超音波を使用しない乱流による混合だけでは、微粒子生成後に湿式粉砕を行 つても、 1 μ m未満の微小粒子の生成が困難であることが判る。
[0058] 実施例 6 :
難水溶性の有機化合物としてインドメタシン (水に対する溶解度 lmgZmL以下）を 良溶媒であるエタノール (純度 99. 5%)に溶解し、薬物濃度 lOmgZmLの薬物溶液 とした。貧溶媒としては脱塩水を用い、脱塩水に分散安定剤としてラウリル硫酸ナトリ ゥムを溶解させた (0. 625mg/mL)0実施例 1一 5におけるのと同様の 2重管構造の 同軸ミキサーを使用し、主流路（1)に貧溶媒を 76mLZminで供給し、導入流路（2) には薬物溶液を 2mLZminで供給し、 2液の接触領域に超音波を照射することによ り（20kHz、 150W)、室温 (約 25°C)で微粒子懸濁液を生成した。生成した微粒子 懸濁液を直ちに、動的光散乱式粒度分布計 (Malvern社製の「HPP5001」（商品名 ；) )で測定したところ、体積平均粒子径は 0. 81 /z mであった。更に、微粒子懸濁液 8 OmLを超音波ホモジナイザーで 30分間粉砕したところ、微粒子懸濁液の体積平均 粒子径は 0. 46 μ mであった。

Claims

請求の範囲
[1] 有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶で ある良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することに より、有機化合物粒子を生成する微粒子製造方法において、超音波照射下、前記貧 溶媒と前記有機化合物溶液を混合することを特徴とする有機化合物微粒子の製造 方法。
[2] 貧溶媒と有機化合物溶液の混合を、主流路の中心線に沿って導入流路が配置さ れた同軸ミキサーを使用して行う請求項 1に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
[3] 主流路に貧溶媒を流通させ、導入流路に有機化合物溶液を流通させる請求項 1又 は 2に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
[4] 有機化合物が 20°Cでの水に対する溶解度が 5mgZmL以下の有機化合物であり
、貧溶媒が水である請求項 1一 3の何れか 1項に記載の有機化合物微粒子の製造方 法。
[5] 良溶媒が、有機化合物の溶解度が lOmgZmL以上である有機溶媒である請求項
1一 4の何れか 1項に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
[6] 貧溶媒または有機化合物溶液に分散安定剤を含有させる請求項 1一 5の何れか 1 項に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
[7] 貧溶媒と有機化合物溶液を混合するにあたり、体積流量比 (貧溶媒：有機化合物 溶液)を 10: 1— 100 : 1に設定する請求項 1一 6の何れか 1項に記載の有機化合物 微粒子製造方法。
[8] 貧溶媒と有機化合物溶液の混合によって生成した微粒子懸濁液を湿式粉砕する 請求項 1一 7の何れか 1項に記載の有機化合物微粒子製造方法。
[9] 請求項 1一 8の何れか 1項に記載の有機化合物微粒子の製造方法であって、貧溶 媒と有機化合物溶液を連続的に混合して微粒子懸濁液を生成する混合析出工程（ A)と、微粒子懸濁液中の微粒子を分散させて安定化させる分散安定ィ匕工程 (B)と、 安定化した微粒子懸濁液を微粒子固体と溶媒に分離する固液分離工程 (C)を含み 、前記混合析出工程 (A)において、超音波照射下、前記貧溶媒と前記有機化合物 溶液を混合する有機化合物微粒子の製造方法。 有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶で ある良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することに より、有機化合物粒子を生成する微粒子製造方法であって、貧溶媒と有機化合物溶 液の混合手段として、主流路の中心線に沿って導入流路が配置された同軸ミキサー を使用し、前記主流路に貧溶媒を流通させ、前記導入流路に有機化合物溶液を流 通させると共に、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域に超音波を照射することを特 徴とする有機化合物微粒子の製造方法。
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