WO2006028074A1 - 微粒子化された物質の製造方法および微粒子化された物質 - Google Patents

微粒子化された物質の製造方法および微粒子化された物質 Download PDF

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fine
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Soichiro Saita
Hiroya Seki
Haruki Asatani
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Mitsubishi Chemical Corporation
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    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0063—Control or regulation

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a finely divided substance and a finely divided substance.
  • the methods include a breakdown method in which a bulk is reduced to a nano size by enclosing a bulk and a cluster-sized fine particle is grown to increase to a nano size.
  • the build-up method is roughly divided into two methods.
  • a force that can be classified as a breakdown method is the ball mill method (see, for example, Patent Document 1).
  • this method can obtain pharmaceutical fine particles smaller than 400 nm, it avoids the inclusion of foreign substances such as grinder materials. There is a disadvantage that it is not possible.
  • both breakdown and build-up methods have the disadvantage that control of the particle size of the resulting fine particles is difficult, and that the particle size distribution becomes large. Because of its easy-to-collect nature, it is usually necessary for both breakdown and build-up methods to use a dispersing agent such as a surfactant to prevent the aggregation of the fine particles, which is desirable for pharmaceuticals. I can't avoid mixing the compounds.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 5,145,684 Specification
  • Patent Document 2 US Patent Application Publication No. 2003Z0049323
  • an object of the present invention is a method for producing a material finely divided by a crystallization method, and obtains fine particles having a narrow particle size distribution.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a granulated substance and a finely divided substance that can suppress aggregation between fine particles without using a dispersant.
  • the inventors of the present invention have a narrow particle size distribution by bringing a supersaturated solution into contact with a substrate having a large number of fine protrusions when performing a crystallization method.
  • the inventors have found that fine particles not containing a dispersant can be produced without agglomerates, and reached the present invention.
  • the first gist of the present invention is a method for producing a substance micronized by a crystallization method, wherein a solution containing a target substance to be micronized is prepared, and fine protrusions are formed on the surface.
  • the present invention lies in a method for producing a material finely divided by a crystallization method, wherein fine particles are precipitated by contacting with a substrate having a density of cm 2 or more.
  • the second gist of the present invention resides in the fine particles of the physiologically active substance obtained by the production method described above, which do not contain a dispersant.
  • fine particles having a narrow particle size distribution can be obtained, and aggregation can also be suppressed without using a dispersant. Therefore, for example, in pharmaceuticals that are hardly soluble in water, the bioavailability can be increased by increasing the specific surface area by increasing the particle size and improving the dissolution rate.
  • a physiologically active substance such as nano-particle pharmaceuticals that do not contain undesirable compounds such as dispersants.
  • the target substance (raw material) to be microparticulated by the crystallization method is not particularly limited as long as it is soluble in a solvent.
  • the solubility of the raw material in the solvent is usually 1 mgZml or more, preferably 5 mgZml or more.
  • constituent materials such as pharmaceuticals, inks, pigments, cosmetics and the like that require particles having an average particle size of less than 1 ⁇ m are preferable.
  • pharmaceuticals that are sparingly soluble in water is usually 10 mgZml or less, preferably 10 mgZml or less) can be biodiversified by increasing the specific surface area by increasing the specific surface area and improving dissolution rate.
  • it is preferable because it can be administered in the right place because the timing of incorporation into the body is aligned by aligning the particle size distribution.
  • the solvent can be appropriately selected from those having a solubility of the starting material of usually 1 mgZml or more, preferably 5 mgZml or more, depending on the kind of the starting material.
  • the solvent is preferably in a liquid state at a temperature of at least 0 to 30 ° C., and particularly preferably in a liquid state at 20 to 30 ° C.
  • Specific examples of the solvent include water; polar solvents such as alcohol, acetone, tetrahydrofuran (THF), methyl ethyl ketone (MEK), and dimethyl sulfoxide (DMSO); nonpolar solvents such as ether, toluene, and chloroform. Can be mentioned.
  • a non-polar solvent is preferred as the solvent when water is the preferred oil-soluble compound.
  • the solubility is changed by a temperature raising / lowering operation of the solution.
  • a nonpolar solvent can be used as a solvent, and vice versa.
  • the substrate that is brought into contact with the solution containing the raw material in a supersaturated state has fine protrusions on the surface.
  • the density of the fine protrusions is a force that is essential to be 100 Zcm 2 or more, preferably 10,000 Zcm 2 or more, and more preferably 100 million Zcm 2 or more.
  • the upper limit of the density of fine protrusions is usually 10 billion Zcm 2 . If the density of the fine protrusions is less than the above range, it is difficult to produce the desired fine particles.
  • the shape of the fine protrusions is a cone, a truncated cone, a polygonal pyramid, a polygonal truncated cone, a cylinder
  • the shape is not limited, but it is thought that the shape of the fine protrusions may affect the shape of the precipitated fine particles.
  • each of the fine protrusions formed at the above-mentioned density has substantially the same shape.
  • the lower limit of the height of the fine protrusion is usually 10 nm, preferably 50 nm, and the upper limit is usually 5,000, preferably 1, OOOnm.
  • the arrangement of the fine protrusions on the substrate surface preferably has regularity in surface area of the particle size distribution, for example, a staggered arrangement, a hexagonal arrangement, a cubic arrangement, and the like.
  • the material of the substrate having fine protrusions on the surface is capable of forming the fine protrusions described above, and has a solvent resistance to the solvent of the solution to be contacted, and also has a solute and chemical structure. Although it will not specifically limit if it does not raise
  • a method for forming fine protrusions for example, a method in which nickel is applied to an original plate patterned by a semiconductor lithography method or an interference exposure method, or a semiconductor is vapor-grown on a substrate.
  • a method of self-organizing island-like protrusions can be used.
  • the protrusion surface may be hydrophobized or conversely hydrophilized.
  • a solution having a saturation solubility lower than that of the raw material is used.
  • the substrate may be brought into contact with the substrate after being in a supersaturated state.
  • the surface of the substrate surface may regularly deposit the fine particles of the source material on the tops of the fine protrusions on the substrate surface, Z, or side surfaces or valleys of the protrusions.
  • the solution is brought into a supersaturated state.
  • a method of lowering the temperature of the solution there are a method of lowering the temperature of the solution and a method of lowering the concentration of the solute by evaporating the solvent in order to bring the solution of less than the saturation solubility into the supersaturated state.
  • a method of lowering the temperature of the solution is preferable.
  • the temperature range to be lowered is usually in the range of 1 to 100 ° C.
  • the fine particles of the raw material become the top of fine protrusions on the surface of the substrate, Z, or the side surfaces or valleys of the protrusions. It is deposited around the protrusion.
  • the deposited fine particles of the raw material may be crystalline or amorphous.
  • the crystal system of the deposited fine particles can be controlled by the crystal structure of the surface of the fine protrusions on the substrate surface.
  • the fine particles precipitated as described above are recovered after removing the residual solution.
  • a force that requires a complicated operation such as filtration and centrifugation in order to separate the fine particles from the residual solution.
  • the fine particles and the residual solution can be easily separated by a method of washing the whole, a method of blowing off the residual solution with an inert gas such as air or nitrogen, or a method combining these methods.
  • the fine particles can be recovered in a slurry state by a method of ultrasonication in a poor solvent, a method of flowing a solvent having a medium solubility, a method of heating the substrate by dipping in the poor solvent, or the like. I can do it.
  • the obtained fine particle slurry adheres to the periphery of the fine protrusions on the surface of the substrate until it is separated from the substrate after being deposited on the surface of the substrate, so that mutual contact is avoided. Aggregation is suppressed, and it can be used in a state where nanoparticle aggregation does not proceed by promptly performing the desired operation thereafter. Even if the aggregation proceeds to some extent, ultrasonic treatment or the like can be performed. It is easy to redisperse by a simple method.
  • the production method of the present invention is excellent in controllability of the size and particle size distribution of the fine particles, and the average particle size of the obtained fine particles is usually in the range of 1 nm to less than 1 mm, preferably 1 nm to less than 500 ⁇ m. In the range of 1 nm or more and less than 50 ⁇ m, particularly preferably in the range of 1 nm or more and less than 1 ⁇ m.
  • the average particle diameter means a weight average particle diameter.
  • the weight average particle diameter can be measured by a dynamic light scattering method.
  • the fine particles obtained have the following narrow particle size distribution. That is, in the weight conversion distribution, 90% of the total weight is similarly applied to the 50% by weight particle size (D) under the sieve, which is the diameter that gives a particle group up to 50% by weight of the total weight.
  • the particle size distribution is 2 or less, preferably 1. 8 or less, particularly preferably 1.5 or less, with few coarse particles.
  • particles with a diameter of 10% by weight under the sieve (D), which is the diameter that gives a group of particles up to 10% by weight of the total weight, are also particles with up to 50% by weight of the total weight.
  • the ratio (D / ⁇ ) of the 50% by weight particle size (D) under the sieve, which is the diameter giving the subpopulation, is usually 2 or less, preferably
  • the particle size distribution can be measured by a dynamic light scattering method.
  • L-glutamic acid was weighed out and poured into 10 ml of water in a 30 ml screw cap bottle to prepare a solution.
  • the solubility of L-glutamic acid in water at 20 ° C is 7.2 mgZml, whereas the concentration of the prepared L-glutamic acid solution is 6.2 mgZml, which is below the saturation solubility.
  • a SUS bulb having a flat surface of 19 x 23 mm on the bottom surface is fixed upside down, and a pyramidal nickel with a height of 450 nm is formed on the surface by a semiconductor lithography method at intervals of 450 nm in length and breadth.
  • microprojections are patterned Jung at a density of 500 million ZCM 2, the rear surface is a flat surface, size 9 X 10 mm, place the substrate having a thickness of 0. 3 mm, on the substrate, at room temperature, resulting in the After 0.05 g of the resulting solution was dropped with a micropipette to form droplets, a refrigerant cooled to 0 ° C. was continuously passed through the valve and maintained for 16 minutes. Since the solubility of L-glutamic acid in water at 0 ° C was 3.3 mgZml, the solution was assumed to be supersaturated and L-glutamic acid fine particles were precipitated.
  • the obtained L-glutamic acid nanoparticles are nanoparticles including a dispersant such as a surfactant.
  • Example 2 When 5 ml of the same solution used in Example 1 was put in a ⁇ vial, immersed in a refrigerant at 0 ° C. and kept for 16 minutes, a cloudy fine particle slurry was obtained. The particle size distribution of this slurry was measured in the same manner as in Example 1. As a result, the average particle size was 8 m, and D

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Abstract

　晶析法により微粒子化された物質の製造方法であって、粒径分布の狭い微粒子を得ることが出来、しかも、分散剤を用いずとも微粒子間の凝集を抑制することが出来る、粒子化された物質の製造方法および微粒子化された物質を提供する。 　晶析法により微粒子化された物質の製造方法であって、微粒子化する対象物質を含む溶液を調製し、表面に微細突起を１００個／ｃｍ２以上の密度で有する基板と接触させて微粒子を析出させる方法、および、上記の製造方法により得られた生理活性物質の微粒子であって、分散剤を含有しない生理活性物質の微粒子。

Description

明 細 書
微粒子化された物質の製造方法および微粒子化された物質
技術分野
[0001] 本発明は、微粒子化された物質の製造方法および微粒子化された物質に関する。
背景技術
[0002] 従来より、半導体材料を用いた発光素子や診断薬、磁性材料を用いた超高密度記 録媒体、金属材料を用いた触媒、有機化合物を用いた医薬品などの生理活性物質 などの各種ィ匕学品において、微粒子の応用が図られており、例えば、溶解度が約 10 mgZml未満の、水に難溶な有機化合物の微粒子は、医薬品、インク、染料、顔料、 潤滑剤、殺虫剤、農薬、肥料、化粧品などの幅広い化学品に応用されている。更に、 例えば医薬品等において、特に水に難溶な薬物は、溶出速度が極めて遅ぐ体内に おいてその吸収部位を過ぎてもなお十分に溶出しない場合がある。そこで、斯かる問 題に対処するため、ナノサイズの粒径まで微粒子化し比表面積を増大して溶解速度 を向上させることにより、その生体利用効率を高める技術が提案されている。
[0003] 一方、ナノサイズの微粒子を製造する方法は多く提案されており、その方法は、バ ルクを枠いてナノサイズまで小さくするブレイクダウン手法とクラスターサイズの微粒 子を成長させナノサイズまで大きくするビルドアップ手法の 2つの方法に大別される。 例えば、ブレイクダウン手法に分類される方法として、ボールミル法 (例えば特許文献 1参照）が挙げられる力 この方法では、 400nmより小さな医薬品微粒子を得ること が出来るものの、グラインダー材料などの異物の混入が避けられないという欠点があ る。これに対して、そのような混入の惧れのないビルドアップ手法に分類される方法と して、溶質の過飽和溶液カゝら溶質微粒子を析出させる晶析を利用した技術 (例えば 特許文献 2参照）が挙げられる力 この方法では、例えば 156nmの医薬品微粒子を 得ることが出来るものの、用いる溶媒の種類や医薬品との組成比に大きく影響を受け るため、好適な条件設定が困難であるという欠点がある。
[0004] また、ブレイクダウン、ビルドアップ両手法共、得られる微粒子の粒径の制御が難し いばかりか、粒径分布が大きくなるという欠点があり、更に、ナノサイズの微粒子は凝 集しやすい性質があるため、通常、ブレイクダウン、ビルドアップ両手法共、その微粒 子の凝集を防止するために界面活性剤などの分散剤を用いる必要があり、医薬品な どには望ましくな 、ィ匕合物の混入を避けられな 、。
特許文献 1：米国特許第 5145684号明細書
特許文献 2：米国特許出願公開第 2003Z0049323号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、前述の従来技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、晶析法によ り微粒子化された物質の製造方法であって、粒径分布の狭い微粒子を得ることが出 来、しかも、分散剤を用いずとも微粒子間の凝集を抑制することが出来る、粒子化さ れた物質の製造方法および微粒子化された物質を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、晶析法を行う際に、過 飽和溶液を多数の微細突起を有する基板と接触させることにより、粒度分布の狭い、 しかも、分散剤を含まない微粒子を凝集物なく製造することが出来ることを見出し、本 発明に到達した。
[0007] すなわち、本発明の第 1の要旨は、晶析法により微粒子化された物質の製造方法 であって、微粒子化する対象物質を含む溶液を調製し、表面に微細突起を loo個 Z cm2以上の密度で有する基板と接触させて微粒子を析出させることを特徴とする晶 析法により微粒子化された物質の製造方法に存する。そして、本発明の第 2の要旨 は、上記の製造方法により得られた生理活性物質の微粒子であって、分散剤を含有 しな 、ことを特徴とする生理活性物質の微粒子に存する。
発明の効果
[0008] 本発明によれば、粒径分布の狭い微粒子を得ることが出来、しカゝも、分散剤を用い ずとも微粒子間の凝集を抑制できる。従って、例えば、水に難溶な医薬品などにおい ては、微粒子化して比表面積を増大し溶解速度を向上させることによりその生体利用 効率を高めることが出来、更に、粒径分布を揃えることで体内に取り込まれるタイミン グを揃えることも可能であり、し力も、分散剤などの好ましくない化合物を含有しない ナノ粒子の医薬品などの生理活性物質などとしてその活用が期待できる。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明において、晶析法により微粒子化する対象物質 (原料物質)としては、溶媒 に溶解するものであれば特に限定されない。原料物質の溶媒に対する溶解度は、通 常 lmgZml以上、好ましくは 5mgZml以上である。特に平均粒径 1 μ未満の微粒 子が望まれる医薬品、インク、顔料、化粧品などの構成材料が好ましい。中でも、水 に難溶な医薬品（20°Cの水に対する溶解度が通常 lOOmgZml以下、好ましくは 10 mgZml以下）は、微粒子化して比表面積を増大し溶解速度を向上させることにより、 その生体利用効率を高めることが出来、更に、粒径分布を揃えることで体内に取り込 まれるタイミングが揃うため適材適所の投与が可能となるため好ましい。
[0010] また、溶媒としては、原料物質の溶解度が通常 lmgZml以上、好ましくは 5mgZ ml以上のものの中から、原料物質の種類に応じて適宜選択することが出来る。なお、 その溶媒としては、少なくとも 0〜30°Cの温度において液体状態であるものが好まし ぐ特に 20〜30°Cにおいて液体状態であるものが好ましい。溶媒の具体例としては 、水；アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン（THF)、メチルェチルケトン（MEK)、 ジメチルスルホキシド（DMSO)等の極性溶媒；エーテル、トルエン、クロ口ホルム等 の非極性溶媒などが挙げられる。
[0011] 原料物質が水溶性である場合には、溶媒としては水が好ましぐ油溶性化合物であ る場合には、非極性溶媒が好ましいが、例えば溶液の昇降温操作により溶解度が変 化することを考慮すれば、水溶性目的物の場合であっても溶媒として非極性溶媒を 用いることも出来、また、その逆の組み合わせも可能である。
[0012] 本発明にお ヽて、原料物質を過飽和状態で含む溶液を接触させる基板は、表面に 、微細突起を有するものである。そして、その微細突起の密度は、 100個 Zcm2以上 であることを必須とする力 好ましくは 1万個 Zcm2以上、更に好ましくは 1億個 Zcm2 以上である。微細突起の密度の上限は通常 100億個 Zcm2である。微細突起の密 度が前記範囲未満では、目的とする微粒子を製造することが困難となる。
[0013] また、微細突起の形状としては、円錐状、円錐台状、多角錐状、多角錐台状、円柱 状、多角柱状などの各種形状のものが挙げられ、その形状は限定されるものではな いが、微細突起の形状が析出する微粒子の形態に影響を与える場合があると考えら れることから、狭い粒径分布の微粒子を製造するためには、前記の密度で形成され ている微細突起の各々が実質的に同一形状であることが好ましい。また、微細突起 を有する基板を制作することの容易さの観点からも実質的に同一形状であることが好 ましい。また、微細突起の高さの下限は、通常 10nm、好ましくは 50nmであり、上限 は、通常 5, 000應、好ましく 1, OOOnmである。
また、基板表面の前記微細突起の配列は、粒径分布の面力も規則性を有するのが 好ましぐ例えば、千鳥配列、六方充填配列、立方充填配列などが挙げられる。
[0014] なお、微細突起を表面に有する基板の材質としては、前記の微細突起の形成が可 能であり、且つ、接触せられる溶液の溶媒に対して耐溶媒性を有すると共に、溶質と 化学反応を起こさないものであれば特に限定されるものではないが、吸着などの物 理的現象を生じることのないものが好ましい。具体的には、例えば、鉄、ニッケル、ァ ルミ-ゥム等の金属、それらの合金、ガラス、プラスチック等が挙げられる。
[0015] また、微細突起の形成方法としては、例えば、半導体リソグラフィー手法、干渉露光 手法でパターンニングされた原板にニッケルを電铸して形成する方法、基板の上に 半導体を気相成長させて島状突起を自己組織化させる方法などが挙げられる。中で
、突起形状のコントロール性の容易さの面から、リソグラフィー手法を用いた方法が好 ましい。また、突起表面の化学的性質に基づいて微粒子析出の程度が変わるため、 突起表面が疎水化処理されたり逆に親水化処理されたりして 、てもよ 、。
[0016] 本発明の製造方法にお!ヽて、原料物質を過飽和状態で含む溶液を調製し、表面 に前記微細突起を有する前記基板と接触させるには、原料物質の飽和溶解度未満 の溶液を過飽和状態とした後、前記基板と接触することとしてもよいが、基板表面の 微細突起の頂部、および Zまたは、突起側面や谷部に規則的に原料物質の微粒子 を析出させ得る面カゝらは、原料物質の飽和溶解度未満の溶液を前記基板と接触させ た後、当該溶液を過飽和状態とするのが好ましい。
[0017] なお、飽和溶解度未満の溶液を過飽和状態とするには、溶液の温度を下げる方法 や溶媒を蒸発させて溶質の濃度を低下させる方法などがあるが、操作性の容易さの 面から、溶液の温度を下げる方法が好ましい。また、溶液の温度を下げるには、基板 表面の微細突起に効果的に原料物質の析出を行い得る面から、基板の温度を下げ て伝熱により溶液の温度を下げるのが好ましい。なお、その際、低下させる温度幅は 通常 1〜100°Cの範囲である。
[0018] 本発明にお ヽて、原料物質を過飽和状態で含む溶液を前記基板と接触させること により、原料物質の微粒子が基板表面の微細突起の頂部、および Zまたは、突起側 面や谷部など、突起周辺に析出する。その際、析出する原料物質の微粒子は、結晶 質であっても非晶質であってもよい。また、結晶質の場合、基板表面の微細突起表 面の結晶構造等により、析出する微粒子の結晶系を制御することも出来る。
[0019] 本発明において、前述の如くして析出させた微粒子は、残余溶液を除去した後に 回収する。その際、従来の方法で微粒子を製造した場合、微粒子と残余溶液を分離 するためには濾過、遠心分離などの煩雑な操作が必要である力 本発明においては 、例えば、微粒子に対する貧溶媒で基板ごと洗浄する方法、空気、窒素などの不活 性ガスで残余溶液を吹き飛ばす方法、それらの方法を組み合わせた方法により、容 易に微粒子と残余溶液を分離することが出来る。更に、残余溶液を除去した後、貧 溶媒中で超音波処理する方法、中程度の溶解度を持つ溶媒を流す方法、貧溶媒に 浸し基板を加熱する方法などで微粒子をスラリー状で回収することが出来る。
[0020] 得られた微粒子スラリーは、基板表面での析出後、基板から離脱させられるまでの 間、基板表面の微細突起周辺に付着し相互の接触が回避されていることから、微粒 子間の凝集が抑制されており、以後の所望の操作を速やかに行うことにより、ナノ粒 子の凝集が進まない状態で用いることが出来、また、ある程度凝集が進んだとしても 、超音波処理などの簡便な方法で再分散させることが容易である。
[0021] 本発明の製造方法は、微粒子の大きさや粒径分布のコントロール性に優れ、得ら れる微粒子の平均粒径は、通常 lnm以上 lmm未満の範囲、好ましくは lnm以上 5 00 μ m未満の範囲、更に好ましくは lnm以上 50 μ m未満の範囲、特に好ましくは 1 nm以上 1 μ m未満の範囲でコントロール可能である。なお、本発明において、平均 粒径とは重量平均粒径を意味する。重量平均粒径は動的光散乱法により測定するこ とが出来る。 [0022] また、本発明にお 、て、得られる微粒子は次のような狭 、粒径分布を有する。すな わち、重量換算分布において、小さい粒径から積算して全体重量の 50重量％まで の粒子群を与える径である篩下 50重量％粒径 (D )に対する、同じく全体重量の 90
50
重量％までの粒子群を与える径である篩下 90重量％粒径 (D )の比（D /Ό )は、
90 90 50 通常 2以下であり、好ましくは 1. 8以下、特に好ましくは 1. 5以下、という粗大粒径粒 子の少ない粒径分布である。更に、同じく全体重量の 10重量％までの粒子群を与え る径である篩下 10重量％粒径 (D )に対する、同じく全体重量の 50重量％までの粒
10
子群を与える径である篩下 50重量％粒径 (D )の比（D /Ό )は、通常 2以下、好
50 50 10
ましくは 1. 8以下、特に好ましくは 1. 5以下、という超微細粒径粒子も少ない粒径分 布である。上記粒径分布は動的光散乱法により測定することが出来る。
実施例
[0023] 実施例 1 :
20°Cの室温下、 L—グルタミン酸 62mgを秤り取り、 30mlねじ口瓶中の水 10mlに 投入して溶解させ、溶液を調製した。 20°Cにおける L グルタミン酸の水に対する溶 解度は 7. 2mgZmlであるのに対して、調製した L グルタミン酸溶液の濃度は 6. 2 mgZmlであり、飽和溶解度を下回っている。
[0024] 一方、底面に 19 X 23mmの平面を有する SUS製のバルブを逆さにして固定し、そ の上に、表面に半導体リソグラフィー手法で縦横 450nm間隔毎に高さ 450nmの円 錐状のニッケルの微細突起が 5億個 Zcm2の密度でパターンユングされ、裏面は平 面である、大きさ 9 X 10mm、厚さ 0. 3mmの基板を置き、当該基板上に、室温下、 前記で得られた溶液 0. 05gをマイクロピペットで滴下して液滴を形成した後、 0°Cに 冷却した冷媒をバルブに連続的に流し 16分間保った。 0°Cにおける L—グルタミン酸 の水に対する溶解度は 3. 3mgZmlであるので、溶液は過飽和状態を経て、 Lーグ ルタミン酸の微粒子が析出していると推察された。
[0025] 引き続いて、直径 5cmのシャーレに室温の水 20mlを溜めておき、 基板の両側を ピンセットで掴みシャーレ中の水に全体を 2回通して残余飽和溶液を洗浄除去し、直 後に窒素ガンで窒素を吹き付けて乾燥させ、サンプルを得た。サンプルの表面を走 查型電子顕微鏡で 2万 2千倍に拡大して観察したところ、一部の微細突起の頂部に 、粒径 180nmの L—グルタミン酸のナノ粒子が付着しているのが観察された。
[0026] 同様に作製した別のサンプルを 30mlねじ口瓶中の 10mlの水中に入れ超音波を かけることにより、 L—グルタミン酸ナノ粒子を基板力 離脱させた後、得られる L—グ ルタミン酸ナノ粒子を含むスラリーにつ ヽて、 Malvern社製動的光散乱粒度分布測 定装置「HPPS」を用いて粒度分布を測定すると、平均粒径が約 180nmのナノ粒子 となる。これら粒子は、 D ZD 値や D ZD 値が小さい、粒径分布の狭い微粒子で
90 50 50 10
あることがわかる。また、得られた L—グルタミン酸ナノ粒子は界面活性剤等の分散剤 を含んで ヽな 、ナノ粒子である。
[0027] 比較例 1
実施例 1で用いたのと同じ溶液 5mlを ΙΟπύバイャル瓶中に入れ、 0°Cの冷媒中に 浸し 16分間保持したところ、白濁した微粒子スラリーが得られた。このスラリーについ て、実施例 1と同様の方法で粒度分布を測定したところ、平均粒径 8 mであり、 D
90
/Ό が 3. 0、D ZD が 2. 5と粒径分布の広いものである。

Claims

請求の範囲
[1] 晶析法により微粒子化された物質の製造方法であって、微粒子化する対象物質を 含む溶液を調製し、表面に微細突起を 100個 Zcm2以上の密度で有する基板と接 触させて微粒子を析出させることを特徴とする晶析法により微粒子化された物質の製 造方法。
[2] 微粒子化する対象物質を未飽和状態で含む溶液を調製し、表面に微細突起を 10 0個 Zcm2以上の密度で有する基板と接触させて後、上記の溶液を過飽和状態とし て粒子を析出させる請求項 1に記載の製造方法。
[3] 微粒子の平均粒径が lnm以上 lmm未満である請求項 1又は 2に記載の製造方法
[4] 析出した微粒子の、篩下 50重量％粒径 (D )に対する篩下 90重量％粒径 (D )の
50 90 比（D ZD )が 2以下である請求項 1〜3の何れかに記載の製造方法。
90 50
[5] 析出した微粒子の、篩下 10重量％粒径 (D )に対する篩下 50重量％粒径 (D )の
10 50 比（D ZD )が 2以下である請求項 1〜4の何れかに記載の製造方法。
50 10
[6] 微粒子化する対象物質が生理活性物質である請求項 1〜5の何れかに記載の製 造方法。
[7] 請求項 6に記載の製造方法により得られた生理活性物質の微粒子であって、分散 剤を含有しな!ヽことを特徴とする生理活性物質の微粒子。
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