CN102858682B - 纳米颗粒制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米水平的活性物质颗粒制备方法，更详细地，涉及可通过粉碎工序简单而高效地制备含活性物质的纳米颗粒的方法。

Description

纳米颗粒制备方法
技术领域
本发明涉及纳米水平的活性物质颗粒的制备方法，更详细地，涉及：在水的存在下，将作为抗凝剂的糖类、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂以及活性物质均匀混合，将其干燥之后，粉碎已干燥的混合物，或将作为抗凝剂的糖类与生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂一起纳米颗粒化后，将其与活性物质均匀混合并粉碎而将活性物质制备成纳米颗粒粉末的方法。
背景技术
在很多产业领域中要求快速且高效地制备非常小且维持一定大小的颗粒的技术。维持一定大小的小颗粒具有很多优点，其中尤其是流动性好，在颗粒间相互作用中几乎无偏差，从这一点考虑，在工业上成为非常有用的优点。例如，医药产业中，治疗剂颗粒的大小在分解速度、生物学性能、剂型（formulation）等中成为非常重要的要素，在治疗剂颗粒间相互作用中，偏差越小，治疗剂的整体稳定性越好。
在医药品中，若将治疗剂颗粒的大小设为纳米颗粒，则具有如下优点。首先，与颗粒的大小较大的情况相比，经口给药时肠内吸收率小的药物能够被吸收得更多，结果可增加治疗剂的生物学效率。另外，如将以往仅可经口给药的药物以吸入形式向患者给药那样，可使治疗剂剂型的形态多样。另外，治疗剂的释放速度在缓释型治疗剂的剂型中是非常重要的要素，使治疗剂颗粒的大小为纳米颗粒时，其大小变得相对均一，同时治疗剂的释放速度变得可预测，因此可制备更加有效的治疗剂。
如上所述，均一的纳米颗粒由于具有多种优点，因此，至今为止为了将活性物质制备成纳米颗粒，做出了多种尝试。作为传统方法，使用有如下方法：用于将较大的颗粒变得相对较小的压碎（crushing）、磨碎（grinding）、制粉（milling）等机械方法。近年来，在制药产业中，通常使用的方法为利用空气喷射磨粉机（air-jet mill）将大量的治疗药粉碎成适用于医药学的大小范围。然而，根据美国专利第5,534,270号以及Lachman，etal.，The Theoryand Practiceof IndustrialPharmacy，Chapter2，"Milling"，p.45，（1986）（拉赫曼等人，工业药剂学理论和实践，第2章，“制粉”，第45页，（1986））通常认为，通过这样的现有机械方法降低颗粒的大小是有限度的，约为数十微米。
VandymN.Mochalin等在Pharmaceutical Research，Vol.26，No.6，1365~1370.June2009（药学研究，26卷，第.6，1365~1370.20096月）中报道了，利用球磨机将非诺贝特（Fenofibrate）与7倍的氯化钠混合后用立式球磨机（Attritor Mill）利用干式粉碎工序得到了纳米单位的非诺贝特。此处，氯化钠本身作为非常坚硬的物质，被球磨机粉碎的同时又以研磨介质起作用，同时还起到防止已粉碎的非诺贝特的再凝聚的作用。另外，广川（Hirokawa）、高桥（Takashi.）等在国际专利WO 2008/126797中提出将氯化钠和多元醇化合物与活性物质混合，在无研磨介质的状态下实施湿磨工序，从而获得纳米单位的活性物质的工序。在这些工序中，存在如下问题：由于使用大量的氯化钠，从而为了将获得的纳米颗粒用于医药品中，必须实施除去氯化钠的工序。
在美国专利5,202,129号中记载了，在难溶性医药品中混合2.5倍以上的低分子糖类或糖醇类，将其干式粉碎从而制备难溶性医药品的微细颗粒的方法。然而，在该方法中存在如下问题：由于使用大量的糖类，因此为了适用于实际医药品中，需要将已粉碎的混合物分散在水中后进行过滤，除去糖类，并再次进行干燥。
另一方面，山本启二（Keiji Yamamoto）等在化学制药公报（Chem.Pharm.Bull.）55（3）359-363（2007）中主张利用棒磨机（Rodmill）将环糊精与药物一起进行粉碎，从而可以制备纳米颗粒。此时使用的环糊精的量，相对于活性物质以摩尔比计为2倍左右，即，以重量比计相当于4倍左右，另外，此时的湿度必须为所使用的环糊精全部水合的程度的湿度，其湿度过高或过低都不好。
美国专利第5,145,684号中公开了在表面活性剂的存在下利用湿式研磨（wet milling）粉碎难溶性药物，从而制备数百纳米大小的颗粒的方法。为了使用该技术，需要将药物利用传统的粉碎方法制备成具有100微米以下的大小的颗粒后才能使用。在该情况下，为了使制备颗粒的大小达到期望范围，需要的时间根据使用的机械装置而不同，使用球磨机需要5天或其以上的时间，而使用高剪切介质磨机（high shear media mill）则可在1天内制备。然而，由于在该方法中获得的纳米颗粒为液态，因此为了制备成粉末还要经过喷雾干燥或冷冻干燥的工序。然而，在经过这些工序的过程中由于颗粒之间发生相互凝聚，因此将所得的粉末重新分散到液体中时，难以分散成实际上的纳米大小的颗粒。为了解决这些问题，美国专利第5,302,401号中对冷冻干燥时的抗凝剂进行了记载。另外，美国专利第6,592,903号B2中对稳定剂、表面活性剂以及喷雾干燥时的抗凝剂进行了记载。并且，在美国专利2003/0185869号A1中，记载了使用溶菌酶（lysozyme）作为表面稳定剂，对各种难溶性药物应用湿式研磨（wetmilling）法的例子。然而，在该情况下，由于表面稳定剂为蛋白质，因此干燥时受到很多限制，而且仅记载了液态的制备。
美国公开专利2002/0168402中记载了利用活塞-裂隙均质机制备纳米颗粒的方法。然而，为了利用活塞-裂隙均质机，必须实施前处理工序，即利用气流粉碎机或锤磨机等将颗粒粉碎为一定的大小。另外，该工序中，溶液的粘度不能高，因此存在必须在活性物质浓度低的状态下实施工序的问题。
作为其他传统的方法，有改变溶解有活性物质的溶液环境使溶质沉淀或结晶化，从而制备活性物质的微细颗粒的重结晶方法。该重结晶方法大体上分为两种方式，一种是将治疗剂溶解在适当的溶剂中之后，降低温度来改变治疗剂的溶解度，从而使颗粒析出的方式，另一种是在溶解有治疗剂的溶剂中添加抗溶剂（antisolvent）来降低溶剂的溶解能力，从而使颗粒析出的方式。然而，这些重结晶方法大部分需要使用对人体有害的有机溶剂，另外，经常发生过滤析出的颗粒之后，在湿的状态下进行干燥的过程中颗粒之间互相凝聚的现象，有时最终获得的颗粒的大小不一致。
美国专利第2003/0104068A1号中记载了，将高分子聚合物溶解在有机溶剂中，在其中溶解或分散蛋白质药物以后，急速冷却至超低温进行固化，将其冷冻干燥来制备微细粉末的方法。然而，此时有蛋白质药物与有机溶剂接触而变性的担忧，另外，通过急速冷却以及冷冻干燥的工序，在工序的经济性也存在很多问题。
另外，有利用乳化来降低颗粒的大小的方法。该方法在化妆品领域中使用得较多，将难溶性物质加热熔解或利用有机溶剂溶解之后，将其添加到溶解有表面活性剂的水溶液中，同时高速搅拌或利用超声波分散，从而制备微细颗粒的方法。然而，此时为了将微细颗粒制备成粉末，需除去水，在该过程中受到各种限制。另外，使用有机溶剂溶解难溶性物质时，一直存在残留对人体有害的有机溶剂的担忧。
美国专利第2004/0067251A1号中公开了将活性物质溶解在有机溶剂中，将其喷射到溶解有表面活性剂的水溶液中，从而制备微细颗粒的方法。该方法中不仅使用有机溶剂，而且制备的颗粒存在于水溶液相中，因此为了制备成粉末，需干燥作为溶剂使用的水分，而在干燥水分的过程中颗粒之间发生凝聚，再分散时颗粒难以再分散成纳米水平大小的颗粒。
近年来，进行了很多利用超临界流体来制备无定形或纳米颗粒的尝试。超临界流体是在高于临界温度和临界压力的温度和压力下存在的流体，通常使用的超临界流体为二氧化碳。已知，利用超临界流体来制备纳米颗粒的方法之一为超临界溶液急速膨胀法（rapid expansion of supercritical solution，以下为RESS）（Tom等人（1991）生物技术进展（Biotechnol.Prog.）7（5）:403-411.；美国专利第6,316,030B1号；美国专利第6,352,737 B1号，美国专利第6,368,620 B2号）。根据该方法，将对象溶质先溶解在超临界流体中后，通过喷嘴将该超临界流体溶液迅速喷射到较低的压力环境中。这样，超临界流体的密度迅速降低，其结果，超临界流体对溶质的溶解能力急速下降，溶质生成为非常小的颗粒或晶体。
作为利用超临界流体的其他方法有气体-抗溶剂重结晶法（gas-antisolvent recrystallization，以下为GAS）（Debenedetti等人（1993）控制释放杂志（J.Control.Release）24:27-44；WO 00/37169）。根据该方法，将治疗药溶解在传统的有机溶剂中制备溶液，通过喷嘴将该溶液喷射到起到抗溶剂作用的超临界流体中。这样，溶液与超临界流体互相接触而发生急速的体积扩张，其结果，溶剂的密度以及溶解能力下降而发生超过饱和状态，溶质形成核或颗粒。
另外，利用超临界流体将溶解有活性物质的溶液喷雾（nebulization）成微细颗粒，利用干燥气体进行干燥，从而获得微细粉末的方法在美国专利第6,630,121号中有所记载。该方法使用的技术可与活性物质对超临界流体的溶解度无关。另一方面，WO02/38127A2号中记载了利用SEDS（Solution Enhanced Dispersion bySupercritical fluids，超临界流体增强溶液分散度法）方法将活性物质制备成微细物质，同时将生成的微细物质用如高分子聚合物等添加剂进行涂布的方法。另外美国专利第6,596,206 B2号中记载了将活性物质溶解到有机溶剂中，对该溶液施加超声波使溶液以微细颗粒的形态喷雾到超临界流体中，从而使活性物质制备成微细颗粒的技术。
然而，这种利用超临界流体的现有技术发生每个生产批次的均一性问题以及商业生产上的问题。为了解决这样的现有超临界流体应用技术的问题，使用固态脂质等作为溶剂，利用超临界流体来制备活性物质的纳米粉末的方法在韩国专利公开公报第2005-0054819号、2007-0107879号以及2007-0107841号中有所提案。
发明内容
要解决的技术问题
本发明为了解决如上所述的现有技术的问题，提供如下方法：克服特别是现有的干式粉碎中难以制备微米单位以下的大小的颗粒的限度，另外，不仅能够解决现有的湿式粉碎中由于使用大量的水导致的粉碎工序后水分除去工序过程中颗粒成长而其大小变大的问题，而且对于在一定程度上溶解在水中的活性物质也能够简单而高效地制备纳米颗粒。
技术方案
根据本发明，提供一种活性物质的纳米颗粒粉末制备方法，其特征在于，在水的存在下，将作为抗凝剂的糖类、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂以及活性物质均匀混合，将其干燥以后，粉碎已干燥的混合物。
本发明的纳米颗粒粉末制备方法不受此限定，例如优选地，可通过下述步骤实施：
（1）将作为抗凝剂的溶解于水的糖类，利用用于溶解其的最少量的水进行溶解的步骤
（2）在上述步骤（1）中所得的糖类水溶液中添加生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂并均匀混合的步骤
（3）在上述步骤（2）中所得的混合物中添加活性物质，搅拌均匀后，将其干燥的步骤
（4）将在上述步骤（3）中所得的已干燥的混合物，利用各种研磨设备连续地研磨的步骤
在本发明的纳米颗粒的制备方法中，上述活性物质为在例如医药品、功能性食品、化妆品等中显示生理活性的物质，优选的是，选自由显示生理活性的有机化合物、有机金属化合物、天然提取物、肽、蛋白质以及多糖构成的组中的一种以上，对于固态或液态等在常温下的性状以及中性或离子性等电性形态没有特别的限制。
本说明书中，术语“纳米颗粒”是指，其90%以上为为5μm以下，优选为2μm以下，更优选为1μm以下，更加优选为0.5μm以下的平均粒径的颗粒。
本发明中作为抗凝剂使用的糖类的概念为，包含单糖类化合物、二糖类化合物、多糖类化合物以及糖醇，特别是包含葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、木糖醇、脱乙酰壳多糖、蛋白质纤维等的概念。
本发明中可使用的生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂为在医药品食品以及化妆品中所使用的，对离子性、非离子性等没有限制，另外，对其在常温下的液态、蜡态或固态等性状没有限制。
本发明中可使用的生物相容性高分子聚合物以及表面活性剂没有特别的限制，只要是可作为活性物质的纳米颗粒化使用的公知的生物相容性高分子聚合物以及表面活性剂，或是新的，只要是可作为活性物质的纳米颗粒化使用的物质均可适用于本发明。作为生物相容性高分子聚合物的具体例子，可列举出明胶（gelatin）、酪蛋白（casein）、葡聚糖（dextran）、阿拉伯胶（gum acacia）、黄芪胶橡胶（tragacanth）、聚乙二醇（polyethylene glycols）、羧甲基纤维素（carboxymethylcellulose）、羟丙基纤维素（hydroxypropyl cellulose）、羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methyl cellulose）、甲基纤维素（methyl cellulose）、羟乙基纤维素（hydroxyethyl cellulose）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（hydroxypropyl methyl cellulose phthalate）、无定形纤维素（noncrystalline cellulose）、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）、泊洛沙姆（poloxamers）、尤特奇溶菌酶（lysozyme）、白蛋白（albumin）等，作为表面活性剂的具体例子，可列举出氯化十六烷基吡啶（cetyl pyridiniumchloride）、磷脂（phospholipids）、脂肪酸（fatty acid）、苯扎氯铵（benzalkonium chloride）、硬脂酸钙（calcium stearate）、甘油脂肪酸酯（glycerin esters of fatty acid）、脂肪醇（fatty alcohol）、西土马哥（cetomacrogol）、聚氧乙烯烷基醚（polyoxyethylene alkyl ethers）、失水山梨醇酯（sorbitan esters）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物（polyoxyethylenecastor oil derivatives）、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯（polyoxyethylenesorbitan fatty acid esters）、十二烷基三甲基溴化铵（dodecyl trimethylammonium bromide）、聚氧乙烯硬脂酸酯（polyoxyethylene stearate）、十二烷基硫酸钠（sodium lauryl sulfate）、蔗糖脂肪酸酯（sucrosefattyacid ester）、PEG-胆固醇（PEG-cholesterol）、PEG-维生素E（PEG-vitaminE）等。它们可以单独或混合使用。然而，并不限于上述具体例子。
根据本发明的一个具体例，作为抗凝剂而使用的糖类相对于在之后的步骤中添加的活性物质1重量份，使用0.5~5重量份。将糖类放入反应器内，加入使该糖类完全溶解的程度的少量的水，例如，相对于糖类1g加入0.5ml~10ml。更具体而言，蔗糖1g中使用0.5ml水，乳糖1g中使用5ml水，葡萄糖1g中使用1ml水，甘露醇1g中使用5.5ml水，木糖醇1g中使用1.5ml水，以及木糖1g中使用0.8ml水。在糖类中添加水之后加温至40~70℃使糖完全溶解。
根据本发明的一个具体例，相对于活性物质1重量份，使用0.01~10重量份的生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂。例如在如上所述所得的糖类水溶液中，相对于将在之后的步骤中添加的活性物质1重量份，添加0.01~10重量份的生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂，在40~70℃下均匀地溶解或混合。然后，向其中添加活性物质之后，利用混合机等均匀地混合。混合机只要是能够均匀地混合的就可以使用任何捏合机，对于其辊式、臂式等形态没有限制。
将这样获得的糖类-生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂-活性物质的混合物进行干燥，使得水分的含量相对于水以外的固体成分重量，为0.1~15重量%，更优选为0.5~7重量%的程度。对干燥形态没有特别限制。
干燥产物内的水分含量根据活性物质的种类对之后的粉碎工序的效率有重要的影响。通常活性物质的熔点高时，提高水分的含量对粉碎工序有利，活性物质的熔点低时，降低水分的含量对粉碎工序有利。然而，水分的含量过高时（例如超过15重量%），将被粉碎的混合物的粘度降低，粉碎时剪切力无法很好地传递，因此向纳米颗粒的粉碎效率有时会降低。水分的含量过低时（例如小于0.1重量%），粉碎机的扭矩过大，难以顺利地进行粉碎，辊磨机的情况下，难以均匀地粉碎。由于这些问题导致有可能需要如下工序：在干燥后确认混合物的水分含量，在粉碎工序前需要补充水分时添加水后进行造粒。另外，这样追加添加的水分的存在，可以吸收粉碎过程中产生的大量的热量，另外，能够减少粉碎装备的磨损，从而降低由此带来的污染问题。
已干燥混合物经过粉碎过程，优选为反复或连续的粉碎过程。该粉碎过程为将混合物构成成分，其中尤其是将活性物质与生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂通过压接（pressure）而凝聚后再通过剪切力而被粉碎的过程，此时作为抗凝剂使用的糖类可以使活性物质的反复粉碎变得更容易，从而可更高效地制备活性物质的纳米颗粒。在这样的粉碎工序中使用的设备只要是能够同时实施压接和粉碎的装置就可以没有限制地使用。尤其是利用挤出机（extruder）、辊磨机（Roll Mill）以及棒磨机等实施连续粉碎工序时，能够更高效地制备纳米水平的颗粒。
粉碎工序通常在90℃以下，优选为60℃以下，更优选为40℃以下，更加优选为30℃以下实施。通过在低的温度下实施粉碎工序不仅可以防止由于热导致的活性物质的变形，结晶型颗粒的情况下，还可以维持结晶性，另外，在防止生成的颗粒再凝聚方面也是有效的。
另一方面，根据本发明的另一个具体例，可通过如下方法来制备活性物质的纳米颗粒粉末：首先将抗凝剂糖类与生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂一起纳米颗粒化之后，将其与活性物质均匀混合，粉碎该混合物。此处，将抗凝剂糖类与生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂一起纳米颗粒化之后的与活性物质的混合以及粉碎工序如前面所说明。另外，将糖类与生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂一起纳米颗粒化之后，也可以将其与少量的水一起与活性物质均匀混合，调整产物混合物的水分含量至相对于固体成分重量为0.1~15重量%。
这样的抗凝剂纳米颗粒混合物可利用例如韩国专利公开公报第2005-0054819号、2007-0107879号以及2007-0107841号中记载的方法来制备。具体而言，将生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂与固态脂质一起加热至70℃而溶解，在所溶解的溶液中，在利用高速乳化机（Homo-mixer）高速搅拌的同时，添加溶解有抗凝剂的水溶液进行乳化。在乳化形成的时刻是指固态脂质的油相与水溶液层形成无相分离的均一形态的混合溶液的时刻。充分乳化后，缓慢冷却，在50℃以下倒在冷却板或SUS托盘上固化，利用减压干燥工序除去水分之后利用超临界流体除去固体脂质，从而可使抗凝剂纳米化。
上述固态溶剂（也叫“固态脂质”）是指，在室温下，即，在30℃以下的温度下维持固态，熔点为30~150℃，优选为30~90℃，较低，对超临界流体的溶解度大的化合物，作为例子可列举出韩国专利公开公报第2005-0054819号中提出的化合物。具体而言，可以使用选自由碳原子数为10~22的饱和脂肪酸以及其酯化合物以及其醇化合物；碳原子数为10~22的具有饱和脂肪酸基的单-或二-甘油酯化合物；碳原子数为16以上的烃；碳原子数为10~22的三甘油酯化合物的脂肪酸还原化合物；如1,6-己二醇等的碳原子数为6~22，优选碳原子数为6~10的直链或支链二醇化合物；以及它们的混合物构成的组中的一种以上。
有益效果
根据本发明，克服了在含活性物质颗粒的粉碎时由于将颗粒大小微细化至数十微米以下的糖类的存在，使现有干式粉碎中难以制备具有微米单位以下的大小颗粒的限度，另外，能够解决在现有湿式粉碎中由于使用大量的水导致的粉碎工序后水分除去工序过程中颗粒成长而大小变大的问题，而且在一定程度上，对于溶解在水中的活性物质也能够简单而高效地制备纳米颗粒。
附图说明
图1为实施例1中制备的植物甾醇纳米颗粒的粒度分析图。
图2为实施例2中制备的辅酶Q10纳米颗粒的粒度分析图。
图3为实施例3中制备的二十八烷醇纳米颗粒的粒度分析图。
图4为实施例5中制备的植物甾醇纳米颗粒的粒度分析图。
图5为实施例6中制备的辅酶Q10纳米颗粒的粒度分析图。
图6为实施例9中制备的非诺贝特纳米颗粒的粒度分析图。
图7为实施例10中制备的伊曲康唑纳米颗粒的粒度分析图。
图8为实施例11中制备的醋酸甲地孕酮纳米颗粒的粒度分析图。
图9为实施例12中制备的萘普生纳米颗粒的粒度分析图。
图10为实施例13中制备的他尼氟酯纳米颗粒的粒度分析图。
图11为实施例15中制备的辅酶Q10纳米颗粒的粒度分析图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明不限定于此。
实施例1
将30g蔗糖投入到15ml水中，常温下缓慢搅拌2小时使其完全溶解，添加6g蔗糖脂肪酸酯和1.5g聚山梨酯（80）作为表面活性剂，60℃下搅拌20分钟，制备均匀的混合物。在该混合物中添加30g植物甾醇作为活性物质，常温下搅拌1小时，得到浆料形态的混合物。将该混合物进行减压干燥，获得65g干燥粉末。在该干燥粉末中添加2.5ml水进行造粒之后，利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序之后，进行减压干燥获得63g纳米化的植物甾醇。将该粉末在60~70℃下搅拌30分钟，在常温下搅拌1小时之后利用日本堀场LA950（HoribaLA950）分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图1。
  D10   D50   D90   平均值
  0.2618   0.3018   0.3392   0.3153
实施例2
将40g蔗糖投入到30ml水中，常温下缓慢搅拌2小时使其完全溶解，添加10g蔗糖脂肪酸酯和0.5g聚山梨酯（80）作为表面活性剂，60℃下搅拌20分钟，制备均匀的混合物。在该混合物中添加10g辅酶Q10作为活性物质，60℃下搅拌20分钟之后，常温下搅拌30分钟，得到浆料形态的混合物。将该混合物在常温下减压干燥，获得63g干燥粉末（水分含量:约5%）。利用辊磨机将该干燥粉末在常温下实施20次粉碎工序之后，减压干燥，获得59g纳米化的辅酶Q10。将该粉末在60~70℃下搅拌30分钟，常温下搅拌1小时之后，利用Horiba LA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图2。
  D10   D50   D90   平均值
  0.0522   0.0601   0.2866   0.12628
实施例3
将12g蔗糖投入到9ml水中，常温下缓慢搅拌2小时使其完全溶解，添加3g蔗糖脂肪酸酯和0.15g聚山梨酯（80）作为表面活性剂，60℃下搅拌20分钟，制备均匀的混合物。在该混合物中添加3g二十八烷醇作为活性物质，80~85℃下搅拌20分钟之后，常温下搅拌30分钟，得到浆料形态的混合物。将该混合物在常温下减压干燥，获得18.4g干燥粉末。在该干燥粉末中添加1ml的水进行造粒之后，利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序，获得17.3g纳米化的二十八烷醇，利用Horiba LA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图3。
  D10   D50   D90   平均值
  0.0518   0.0578   0.0660   0.1363
实施例4
将20g蔗糖投入到15ml水中，常温下缓慢搅拌2小时使其完全溶解，添加5g蔗糖脂肪酸酯和0.5g聚山梨酯（80）作为表面活性剂，60℃下搅拌1小时，制备均匀的混合物。在该混合物中添加10g酪氨酸作为活性物质，60℃下搅拌1小时，得到浆料形态的混合物。将该混合物在常温下减压干燥，获得34g干燥粉末。在该干燥粉末中添加2.5ml的水进行造粒之后，利用辊磨机在常温下实施20次粉碎工序，获得33g纳米化的酪氨酸。
实施例5
将30g蔗糖投入到15ml水中，常温下缓慢搅拌2小时使其完全溶解，添加15g聚甘油脂肪酸酯和1.5g蔗糖脂肪酸酯作为表面活性剂，60℃下搅拌20分钟，制备均匀的混合物。在该混合物中添加30g植物甾醇作为活性物质，常温下搅拌1小时得到浆料形态的混合物。将该混合物进行减压干燥，获得76g干燥粉末。在该干燥粉末中添加2.5ml的水进行造粒之后，利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序之后，进行减压干燥，获得73g纳米化的植物甾醇。将该粉末在常温下搅拌30分钟后，在70℃以上搅拌30分钟，进行分散，对该溶液利用Horiba LA950进行粒度分析。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图4。
  D10   D50   D90   平均值
  0.2369   0.3193   0.4245   0.3259
实施例6
将40g蔗糖投入到30ml水中，常温下缓慢搅拌2小时使其完全溶解，添加20g聚甘油脂肪酸酯（HLB 12）和1g聚甘油脂肪酸酯（HLB14）作为表面活性剂，60℃下搅拌20分钟，制备均匀的混合物。在该混合物中添加20g辅酶Q10作为活性物质，60℃下搅拌20分钟之后，常温下搅拌30分钟，得到浆料形态的混合物。将该混合物在常温下减压干燥，获得85g干燥粉末（水分含量:约5%）。将该干燥粉末利用辊磨机在常温下实施20次粉碎工序之后，进行减压干燥，获得78g纳米化的辅酶Q10。将该粉末在常温下搅拌10分钟，在38~43℃下搅拌30分钟之后，利用Horiba LA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图5。
  D10   D50   D90   平均值
  0.1249   0.1503   0.1790   0.1536
实施例7
将40g蔗糖投入到30ml水中，常温下缓慢搅拌2小时使其完全溶解，添加10g蔗糖脂肪酸酯和0.5g聚山梨酯（80）作为表面活性剂，60℃下搅拌1小时，制备均匀的混合物。在该混合物中添加10g碳酸钙作为活性物质，60℃下搅拌1小时，得到浆料形态的混合物。将该混合物在常温下减压干燥，获得60g干燥粉末。在该干燥粉末中添加2.5ml的水进行造粒之后，利用辊磨机在常温下实施20次粉碎工序，获得58g纳米化的碳酸钙。
实施例8
将180g肉豆蔻醇和3g泊洛沙姆（188）混合之后加热至70℃，将完全溶解的溶液缓慢添加到将18g乳糖完全溶解于180g蒸馏水中的溶液中，用高速乳化机（Tokushu Kika公司，Mark II）以4000rpm进行混合之后，冷却至50℃，将该溶液倒在常温的不锈钢托盘上固化后，进行减压干燥。将195g已干燥的粉末投入到超临界提取仪内，在20℃以下，70~90个大气压下萃取除去肉豆蔻醇，获得20g纳米化的乳糖。
实施例9
利用家庭用混合机，将10.5g在实施例8中制备的纳米化的乳糖与泊洛沙姆（188）的混合物，5g非诺贝特以及0.5ml蒸馏水均匀地混合之后，将该混合物利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序之后，进行减压干燥，获得15g纳米化的非诺贝特。将该粉末在常温下搅拌10分钟，进行1分钟超声波处理之后，利用Horiba LA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图6。
  D10   D50   D90   平均值
  0.1170   0.1397   0.1666   0.1505
实施例10
利用家庭用混合机，将10.5g在实施例8中制备的纳米化的乳糖和泊洛沙姆（188）的混合物，5g伊曲康唑（Itraconazole）以及0.5ml蒸馏水均匀地混合之后，将该混合物利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序之后，进行减压干燥，获得15g纳米化的伊曲康唑。将该粉末在常温下搅拌10分钟，进行3分钟超声波处理之后利用HoribaLA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图7。
  D10   D50   D90   平均值
  0.1370   0.1681   0.2170   0.1994
实施例11
利用家庭用混合机，将10.5g在实施例8中制备的纳米化的乳糖和泊洛沙姆（188）的混合物，5g醋酸甲地孕酮（Megestrol acetate）以及0.5ml蒸馏水均匀地混合之后，将该混合物利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序之后，进行减压干燥，获得15g纳米化的醋酸甲地孕酮。将该粉末在常温下搅拌10分钟，进行3分钟超声波处理之后，利用Horiba LA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图8。
  D10   D50   D90   平均值
  0.2789   0.4150   0.6329   0.4403
实施例12
利用家庭用混合机，将10.5g在实施例8中制备的纳米化的乳糖和泊洛沙姆（188）的混合物，5g萘普生（Naproxen）以及0.5ml蒸馏水均匀地混合之后，将该混合物利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序之后，进行减压干燥，获得15g纳米化的萘普生。将该粉末在常温下搅拌10分钟，进行3分钟超声波处理之后，利用Horiba LA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图9。
  D10   D50   D90   平均值
  0.2288   0.3244   0.4599   0.3365
实施例13
利用家庭用混合机，将10.5g在实施例8中制备的纳米化的乳糖和泊洛沙姆（188）的混合物，5g他尼氟酯（Talniflumate）以及0.5ml蒸馏水均匀地混合之后，将该混合物利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序之后，进行减压干燥，获得15g纳米化的他尼氟酯。将该粉末在常温下搅拌10分钟，进行3分钟超声波处理之后，利用HoribaLA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图10。
  D10   D50   D90   平均值
  0.0584   0.2851   0.3311   0.2584
实施例14
将90g月桂酸和3g聚甘油脂肪酸酯混合之后加热至70℃，将完全溶解的溶液缓慢添加到将12g甘露醇完全溶解于60g蒸馏水中的溶液中，用高速乳化机（Tokushu Kika公司，Mark II）以4000rpm进行混合之后，冷却至50℃，将该溶液倒在常温的不锈钢托盘上固化后，进行减压干燥。将100g已干燥的粉末投入到超临界萃取仪内，在15℃以下、60~80个大气压下萃取除去月桂酸，获得14g纳米化的甘露醇。
实施例15
利用家庭用混合机，将10g在实施例14中制备的纳米化的甘露醇和聚甘油脂肪酸酯的混合物，2g辅酶Q10以及0.3ml蒸馏水均匀地混合之后，将该混合物利用辊磨机在常温下实施30次粉碎工序之后，进行减压干燥，获得14g纳米化的辅酶Q10。将该粉末在常温下搅拌10分钟，进行3分钟超声波处理之后，利用Horiba LA950分析粒度。分析结果如下（单位:微米），粒度分析图示于图11。
  D10   D50   D90   平均值
  0.1317   0.1576   0.2128   0.2459

Claims (9)

1.一种活性物质的纳米颗粒粉末制备方法，其特征在于，在水的存在下，将作为抗凝剂的糖类、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂，以及活性物质均匀混合，将其干燥以后，粉碎已干燥的混合物，其中，糖类、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂，以及活性物质的混合物的干燥后水分含量相对于水以外的固体成分的重量，为0.1～15重量%。
2.一种活性物质的纳米颗粒粉末制备方法，其特征在于，将作为抗凝剂的糖类与生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂一起纳米颗粒化以后，在水的存在下，将其与活性物质均匀混合并粉碎，其中，将糖类与生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂一起进行纳米颗粒化之后，将其产物与活性物质均匀地混合后的混合物的水分含量相对于固体成分重量，调整为0.1～15重量%。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，活性物质选自由显示生理活性的有机化合物、有机金属化合物、天然提取物、肽、蛋白质以及多糖构成的组中的一种以上。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，作为抗凝剂的糖类选自由单糖类化合物、二糖类化合物、多糖类化合物以及糖醇构成的组中的一种以上。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，生物相容性高分子聚合物选自由明胶、酪蛋白、葡聚糖、阿拉伯胶、黄芪胶橡胶、聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、无定形纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、尤特奇、溶菌酶以及白蛋白构成的组中的一种以上。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，表面活性剂选自由氯化十六烷基吡啶、磷脂、脂肪酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油脂肪酸酯、脂肪醇、西土马哥、聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、PEG-胆固醇以及PEG-维生素E构成的组中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，糖类、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂，以及活性物质的混合物制备时使用的水的量相对于糖类1g为0.5ml～10ml。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，将糖类、生物相容性高分子聚合物和/或表面活性剂，以及活性物质的混合物，在其干燥后且粉碎前在水的存在下进行造粒。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，粉碎是通过利用挤出机、辊磨机或棒磨机的连续粉碎工序而实施的。
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