JP2020517578A - 脂質を製粉工程の潤滑剤として用いる活性物質のナノ粒子の製造方法 - Google Patents

脂質を製粉工程の潤滑剤として用いる活性物質のナノ粒子の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、脂質を製粉工程の潤滑剤として用いる活性物質のナノ粒子の製造方法に関し、さらに詳しくは、活性物質と潤滑剤としての脂質とを含む混合物及びガラス転移温度(glass transition temperature)が80℃以上の生体適合性高分子をロールミルで粉砕した後、超臨界流体を用いて潤滑剤として使用された脂質を除去することによって、活性物質を医薬品、化粧品、機能性食品などに便利に使用できるナノ粒子で製造する方法に関する。

Description

本発明は、脂質を製粉工程の潤滑剤として用いる活性物質のナノ粒子の製造方法に関し、さらに詳しくは、活性物質、潤滑剤としての脂質、及びガラス転移温度(glass transition temperature)が80℃以上の生体適合性高分子を含む混合物を、製粉工程を介して粉砕した後、超臨界流体を用いて潤滑剤として使用された脂質を除去することによって、活性物質を医薬品、化粧品、機能性食品などに便利に使用できるナノ粒子で製造する方法に関するものである。
様々な産業分野において、一定サイズの非常に微細な粒子を効果的、且つ迅速に製造する技術に対する要求が絶えず存在している。このような一定サイズの微粒子は多くの長所を有し、特に、流動性が良好であり粒子間相互作用の偏差が少ないことは産業的に非常に有利である。例えば、医薬産業では、治療剤の粒径は分解速度、生物学的能力、製剤(formulation)などに大きく影響し、治療剤の粒子間の相互作用の偏差が少なくなるにつれて、治療剤の全体的な安定性は良くなる。
医薬品において、治療剤の粒子をナノスケールのサイズにすれば、以下の利点が得られる。まず、経口投与時の腸内吸収率が低い薬物では、吸収がより大きくなり、より大きなサイズのものに比べて治療剤の生物学的効率を高めることができる。さらに、薬剤の剤形を多様化できる。例えば、経口投与のみを介して投与されてきた薬物を、吸入による投与にすることができる。また、徐放性治療剤の製剤において、治療剤の放出速度は大変重要な要素である。治療剤の粒子サイズがナノスケールで形成される場合、粒子サイズは比較的より均一になり、その結果、放出速度がより予測可能となり、より有効な治療剤を提供することが可能となる。
均一なナノ粒子は、上記のような様々な利点を有するので、活性物質をナノ粒子として製造する試みが数多くなされてきた。従来、圧搾(crushing)、粉砕(grinding)、製粉(milling)等の機械的技術は、大きな粒子を比較的に小さくするために使用されてきた。近年、製薬業界では、大量の治療薬を医薬用途に適した大きさに粉砕するために、エアージェット粉砕機(air-jet mill)を用いた方法が一般的に用いられている。しかし、特許文献1及び非特許文献1によれば、このような従来の機械的方法は、一般に、可能な最小粒径が約数十マイクロメートルの限界を有するものとして認識されてきた。
Keiji Yamamotoらは、非特許文献2に、薬物のナノ粒子は、ロッドミルを用いて薬物をシクロデキストリンと共に粉砕することによって調製することができると記載した。彼らは、この方法で使用されるシクロデキストリンの量は、モル比で約2倍、即ち、重量比で約4倍であり、使用された全てのシクロデキストリンを水和させるための湿度が必要であり、その湿度が高過ぎても低過ぎても良くないと記載した。
特許文献2には、難水溶性薬物を界面活性剤の存在下で湿式製粉することにより、数百ナノメートルのサイズの粒子を調製する方法が開示されている。この技術は、従来の粉砕方法を用いて100μm以下の粒径に薬物を調製した後に適用する必要がある。この方法では、目標サイズ範囲内の粒子を調製するための時間は、そのために使用される機械的装置に依存する。ボールミルを使用する場合、5日以上が必要である。一方、高剪断媒体ミルを使用する場合、1日以内に調製することができる。さらに、この方法で得られたナノ粒子は懸濁相であるため、粉末型にするためには、噴霧乾燥又は凍結乾燥の工程を行う必要がある。しかし、これら工程の間に粒子間の相互凝集が起こり、得られた粉末を液体中に再分散させたときに、実質的にナノメートルスケールの粒子に分散させることは困難である。このような問題を解決するために、特許文献3では、凍結乾燥時に使用される凝集防止剤を開示している。さらに、特許文献4では、噴霧乾燥工程中の安定剤、界面活性剤及び凝集防止剤の使用を開示している。また、特許文献5では、難溶性薬物に対する界面安定剤としてリゾチーム(lysozyme)を使用する湿式粉砕技術の適用が開示されている。しかし、この場合、界面安定剤はタンパク質であるため、乾燥には多くの制約があり、液相での調製のみが開示されている。
特許文献6では、ピストンギャップホモジナイゼーションを用いてナノ粒子を調製する方法が開示されている。しかし、ピストンギャップホモジナイゼーションを利用するためには、ジェットミル又はハンマーミルなどを用いて粒子を均一な大きさに粉砕する前処理工程が必要である。さらに、この工程は、高粘性溶液には利用できないので、活性物質の濃度が低い状態で実施されなければならない。
他の従来の方法では、活性物質を溶解した溶液の環境を変化させ、溶質の沈殿又は結晶化を生じさせて、活性物質の微粒子を得る再結晶方法がある。この再結晶方法には、大きく2種類の方式がある。その一つは、治療剤を適当な溶媒に溶解させ、温度を下げ、治療剤の溶解度を変化させて粒子を析出させる方式であり、他方は、治療剤を溶解した溶媒に貧溶媒を添加することにより、溶媒の溶解力を低下させて粒子を析出させる方式である。しかし、このような再結晶方法は、通常、ヒトに有害な有機溶媒の使用が必要である。また、湿潤状態での粒子の凝集又は凝固が、析出された粒子をろ過した後の乾燥工程中に生じ、その結果、最終的に得られた粒子のサイズが均一にならないことがある。
特許文献7では、高分子を有機溶媒に溶解し、その中にタンパク質である薬剤を溶解又は分散させ、急冷して超低温にして固化させ、凍結乾燥して微粒子を製造する方法が記載されている。しかし、この場合には、有機溶媒との接触によりタンパク質である薬物が変性し、また、急速冷却及び凍結乾燥の工程が必要となり、経済的ではない。
さらに、乳化を用いて粒径を小さくする方法もある。この方法は、化粧品分野で一般的に用いられており、難水溶性物質を熱で融解又は有機溶媒に溶解し、界面活性剤を溶解した水溶液に添加しながら高速撹拌するか、超音波を用いて分散することによって、微粒子を製造する方法である。しかし、この場合には、粉末状の微粒子を得るために水を除去する工程が必要となり、水分除去工程において多くの制約が生じる。また、難水溶性物質を溶解するために有機溶媒を用いると、ヒトに有害な有機溶媒の残留が常に懸念される。
特許文献8は、活性物質を有機溶媒に溶解し、界面活性剤を溶解した水溶液中に噴霧することによって微粒子を調製する方法が開示されている。この方法は有機溶媒を使用し、調製された粒子が水相に存在するので、溶媒として用いられる水を除去して、粉末状の粒子を得るために乾燥工程が必要となる。しかし、乾燥工程中に粒子の凝固が生じ、これにより、ナノスケールのサイズに粒子を再分散することは困難である。
近年、非結晶又はナノスケールの粒子を調製する際に超臨界流体を使用する試みが数多くなされている。一般的に使用される超臨界流体は二酸化炭素である。超臨界流体を用いてナノ粒子を調製する方法の一つとして、超臨界溶液急速膨張法(RESS)が知られている(非特許文献3、特許文献9、10)。この方法によれば、まず、対象溶質を超臨界流体に溶解させた後、その超臨界流体溶液をノズルを介して比較的低圧の状態に速やかに噴射する。そして、超臨界流体の密度が急激に低下する。その結果、超臨界流体が溶質を可溶化する能力も急速に低下し、溶質が非常に微細な粒子又は結晶に生成される。
超臨界流体を利用する他の方法には、気体−貧溶媒再結晶法(以下、‘GAS’)(非特許文献4、特許文献11)がある。この方法は、治療剤を通常の有機溶媒に溶解して溶液を調製し、この溶液をノズルを介して貧溶媒として作用する超臨界流体に噴射することを含む。そして、溶液と超臨界流体との接触により、急激な体積膨張が生じる。その結果、溶媒の密度及び溶解能力が低下し、極端な過飽和が生じ、溶質の核又は粒子が形成される。
上記のように、活性物質をナノ粒子に調製する多様な技術が開発されてきたが、その適用範囲に限界があった。また、経済面で多くの制約があった。
米国特許第5,534,270号明細書 米国特許第5,145,684号明細書 米国特許第5,302,401号明細書 米国特許第6,592,903号明細書 米国特許出願公開第2003/0185869号明細書 米国特許出願公開第2002/0168402号明細書 米国特許出願公開第2003/0104068号明細書 米国特許出願公開第2004/0067251号明細書 米国特許第6,316,030号明細書 米国特許第6,352,737号明細書 国際公開第2000/37169号
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本発明は、上記の従来技術の問題点を解決するためのものである。本発明の目的は、従来技術のような適用限界及び低い経済性を克服しながら、製粉工程を介してナノ粒子サイズの活性物質を効率的に製造することができる方法を提供することである。
本発明によれば、(1)活性物質、潤滑剤としての脂質、及びガラス転移温度(glass transition temperature)が80℃以上の生体適合性高分子を含む混合物を提供する工程;(2)製粉工程を通じて前記工程(1)の生成物を粉砕する工程;及び(3)超臨界流体を用いて前記工程(2)の生成物から脂質を除去する工程;を含む活性物質のナノ粒子の製造方法が提供される。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質、及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質と潤滑剤としての脂質を混合し、この混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を脱塩水と共に添加した後、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質、ガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子、並びに、ガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質と潤滑剤としての脂質を混合し、この混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子並びにガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加した後、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性(水と混合する性質)有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子並びにガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子並びにガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過して乾燥する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
前記工程(1)において、物理的混合は、v−ミキサー(v-mixer)、縦型ミキサー(vertical mixer)、リボンミキサー(ribbon mixer)、プラネタリーミキサー(planetary mixer)、ロールミル(roll mill)等の従来公知のミキサーを用いて行うことができる。
前記工程(1)において、各成分の混合時の温度は特に限定されず、例えば、40℃以下(例えば、10〜40℃)、好ましくは30℃以下(例えば、10〜30℃)であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(2)における製粉工程は、逆方向に回転するロール(例えば、二本ロールミル又は三本ロールミル)を用いて連続的に行うことができる。
本発明の一態様において、前記工程(3)における脂質除去は、前記工程(2)の生成物を含有する反応器に超臨界流体を連続的に投入及び流出させることによって行うことができる。
本発明の一態様において、前記工程(3)において、超臨界流体を用いた脂質除去は、50気圧以上の圧力条件及び5〜60℃の温度条件下で行うことができる。
本発明に係る活性物質ナノ粒子製造方法は、活性物質と生体適合性高分子、及び必要に応じて界面活性剤及び/又は凝集防止剤を含む混合物をロールミル(例えば、三本ロールミル又は二本ロールミル)を用いて製粉するときに、潤滑剤として脂質を用いてスムーズに製粉工程を行い、ロールミルを用いて活性成分のナノ粒子を工業的規模で製造することができる。本発明により製造された活性物質ナノ粒子は、分散性、吸水性、生理的活性などが非常に優れており、医薬品、機能性食品、一般食品、化粧品などに好適に使用することができる。
図1A〜図1Eは、実施例1〜5で製造されたナノ粒子の粒度分布図である。 図2A〜図2Bは、実施例6及び7で製造されたナノ粒子の粒度分布図である。 図3は、実施例8で製造されたナノ粒子の粒度分布図である。 図4は、実施例10で製造されたナノ粒子のpXRD分析結果である。 図5は、実施例10と比較例でそれぞれ製造されたナノ粒子のpXRD分析結果を対比して示した図である。 図6は、実施例11で製造されたナノ粒子の粒度分布図である。 図7A〜図7Bは、実施例12及び13で製造されたナノ粒子の粒度分布図である。 図8A〜図8Bは、実施例15及び16で製造されたナノ粒子の粒度分布図である。 図9A〜図9Cは、実施例17〜19で製造されたナノ粒子の粒度分布図である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、上記の活性物質としては、例えば、医薬品、機能性食品、化粧品などにおいて生理活性を示す有機化合物、有機金属化合物、天然抽出物、タンパク質、及びこれらの組み合わせから選ばれたものを使用できるが、これらに限定されない。上記の活性物質において、固相又は液相などの室温における性状及び中性又はイオン性などの電気的形態に特に制限はない。
本発明の特定の態様によれば、前記活性物質は、生理的活性物質、その塩、異性体、エステル、エーテル又は他の誘導体として、例えば、抗癌剤(anticancer agents)、抗真菌剤(antifungal agents)、鎮痛剤(analgesics)、抗精神剤(psychiatric agents)、麻酔剤(anesthetic agents)又は催眠剤(hypnotics)等の意識レベル調節剤(consciousness level-altering agents)、非ステロイド抗炎症剤(nonsteroidal antiinflammatory agents)、駆虫剤(anthelminthics)、抗ニキビ剤(antiacne agents)、抗狭心症剤(antianginal agents)、抗不整脈剤(antiarrhythmic agents)、抗喘息剤(anti-asthma agents)、抗菌剤(antibacterial agents)、前立腺肥大症治療剤(anti-benign prostatic hypertrophy agents)、抗凝血剤(anticoagulants)、抗うつ剤(antidepressants)、糖尿病治療剤(antidiabetics)、鎮吐剤(antiemetics)、抗てんかん剤(antiepileptics)、抗痛風剤(antigout agents)、抗高血圧剤(antihypertensive agents)、抗炎症剤(antiinflammatory agents)、抗マラリア剤(antimalarials)、抗片頭痛剤(antimigraine agents)、抗ムスカリン剤(antimuscarinic agents)、抗腫瘍剤(antineoplastic agents)、抗肥満剤(antiobesity agents)、抗骨粗鬆症剤(antiosteoporosis agents)、抗パーキンソン病剤(antiparkinsonian agents)、抗増殖剤(antiproliferative agents)、抗原虫剤(antiprotozoal agents)、抗甲状腺剤(antithyroid agents)、鎮咳剤(antitussive agent)、抗尿失禁剤(anti-urinary incontinence agents)、抗ウイルス剤(antiviral agents)、抗不安剤(anxiolytic agents)、食欲抑制剤(appetite suppressants)、β遮断剤(beta-blockers)、心臓収縮促進剤(cardiacinotropic agents)、化学療法剤(chemotherapeutic drugs)、認知向上剤(cognition enhancers)、避妊剤(contraceptives)、コルチコステロイド剤(corticosteroids)、Cox−2抑制剤(Cox-2 inhibitors)、利尿剤(diuretics)、勃起不全治療剤(erectile dysfunction improvement agents)、去痰剤(expectorants)、胃腸薬(gastrointestinal agents)、ヒスタミン受容体拮抗剤(histamine receptor antagonists)、免疫抑制剤(immunosuppressants)、ケラチノサイト溶解剤(keratolytics)、脂質調節剤(lipid regulating agents)、ロイコトリエン抑制剤(leukotriene inhibitors)、マクロライド(macrolides)、筋肉弛緩剤(muscle relaxants)、神経弛緩剤(neuroleptics)、栄養剤(nutritional agents)、オピオイド鎮痛剤(opioid analgesics)、タンパク質加水分解酵素抑制剤(protease inhibitors)、又は鎮静剤(sedatives)等を含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する用語「ナノ粒子」とは、その90%以上の粒子が5μm以下、好ましくは2μm以下、より好ましくは1μm以下(例えば、0.9μm以下、0.8μm以下、0.7μm以下、又は0.6μm以下)、さらに好ましくは0.5μm以下、さらに好ましくは0.4μm以下、さらに好ましくは0.3μm以下、さらに好ましくは0.2μm以下の平均粒径を有する粒子である。前記ナノ粒子の平均粒径の下限は、1nm以上、5nm以上、10nm以上、50nm以上であってもよいが、これに限定されるものではない。
本発明において、潤滑剤として用いられる前記脂質の性状には特に制限がなく、室温で液相又は固相のいずれも使用することができる。一態様において、好ましくは、超臨界流体に対する良好な溶解度を有する脂質を用いることができ、このような脂質の例は、炭素数10〜22の飽和脂肪酸、炭素数10〜22の飽和脂肪酸エステル、炭素数10〜22の飽和脂肪アルコール、炭素数10〜22の飽和脂肪酸性基を有するモノ−、ジ−又はトリ−グリセリド、炭素数14以上(例えば、14〜24)の炭化水素、及びこれらの組み合わせから選ばれたものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の特定の態様によれば、前記脂質は、例えば、ミリスチルアルコール(Myristyl alcohol)、セチルアルコール(Cetyl alcohol)、ステアリルアルコール(Stearyl alcohol)及びラウリルアルコール(Lauryl Alcohol)などの脂肪アルコール(fatty alcohol)、ステアリン酸(stearic acid)、パルミチン酸(palmitic acid)、ミリスチン酸(myristic acid)、ラウリン酸(lauric acid)、及びこれらのメチル、エチル、プロピル及びブチルアルコールなどのエステル、ステアリルモノグリセリド、パルミチルモノグリセリド、ミリスチルモノグリセリド、ラウリルモノグリセリドなどの脂肪酸モノグリセリド、ジステアリルグリセリド、ジパルミチルグリセリド、ジミリスチルグリセリド、ジラウリルグリセリドなどの脂肪酸ジグリセリド、テトラデカン(tetradecane)、ペンタデカン(pentadecane)、ヘキサデカン(hexadecane)、ヘプタデカン(heptadecane)、オクタデカン(octadecane)、ノナデカン(nonadecane)、イコサン(icosane)、ヘンエイコサン(heneicosane)、ドコサン(docosane)、トリコサン(tricosane)、テトラコサン(tetracosane)などの炭化水素、及びこれらの組み合わせから選ばれてもよいが、これらに限定されるものではない。本発明の方法によると、製粉工程において潤滑剤として働き、超臨界流体によって除去することができる限り、いかなる脂質も使用可能である。
本発明において、前記脂質は、前記活性物質1重量部に対して、0.1重量部以上、又は0.3重量部以上、又は0.5重量部以上の量で使用することができる。また、前記脂質は、前記活性物質1重量部に対して、10重量部以下、5重量部以下、又は3重量部以下、又は2重量部以下、又は1.5重量部以下の量で使用することができる。脂質の使用量が活性物質に比べて少な過ぎると、次の製粉工程で重い負荷がかかるため、円滑な製粉が困難であり、活性物質が非晶形又は他の結晶形に変形され、製造されたナノ粒子の安定性が低下することがある。逆に、脂質の使用量が活性物質に比べて多すぎると、次の脂質除去工程の経済性が顕著に低下することがある。また、使用する脂質が室温で液相である場合、その使用量は、活性物質1重量部に対して1.5重量部以下であってもよく、使用量が多すぎると、混合物の性状がスラリーとなり、製粉が適切に行われないことがある。
活性物質がナノ粒子のような微粒子として製造される場合、表面エネルギーが増加し、経過時間に従って、より大きな粒子への凝集又は結晶成長のケースが頻繁に発生する。このような凝集又は結晶成長を防止するために、ナノ粒子化工程で使用される生体適合性高分子のガラス転移温度が非常に重要な因子となる。ナノ粒子製造工程で用いられる生体適合性高分子のガラス転移温度が80℃未満であると、製造されたナノ粒子の凝集及び/又は結晶成長を十分に防止することができず、経過時間に従って製造された粒径が大きくなることがある。このような製造されたナノ粒子の凝集及び/又は結晶成長を防止するために、本発明では、必ずガラス転移温度が80℃以上(好ましくは90℃以上)の生体適合性高分子を使用する。
本発明で使用可能な、ガラス転移温度(Tg)が80℃以上(好ましくは90℃以上)の生体適合性高分子は、例えば、メチルセルロース(MC)(例えば、Tgが約184〜197℃のMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)(例えば、Tgが約127℃のHEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)(例えば、Tgが約105℃のHPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、(例えば、Tgが約180℃のHPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)(例えば、Tgが約117℃のHPMC−AS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMC−P)(例えば、Tgが約145℃のHPMC−P)、カルボキシメチルセルロース(CMC)(例えば、Tgが約135℃のCMC)、セルロースアセテート(CA)(例えば、Tgが約180℃のCA)、デキストラン(例えば、Tgが約200℃のデキストラン)等のような、Tgが80℃以上のセルロース系の生体適合性高分子、Tgが80℃以上のポリビニルピロリドン(PVP)(例えば、Tgが約138〜156℃のPVP k17、k30、k90)、Tgが80℃以上のポリビニルアルコール、及びTgが80℃以上のオイドラギット(Eudragit)系の生体適合性高分子から選ばれる1種以上であってもよい。
本発明で必須に用いられる前記Tgが80℃以上の生体適合性高分子は、単独で用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。その使用量は、活性物質1重量部に対して0.01重量部以上が好ましい。より具体的に、前記Tgが80℃以上の生体適合性高分子を、活性物質1重量部に対して、0.05重量部以上、0.1重量部以上、0.15重量部以上、0.2重量部以上、0.25重量部以上、又は0.3重量部以上の量であり、また、活性物質1重量部に対して、5重量部以下、3重量部以下、2重量部以下、1重量部以下、又は0.5重量部以下の量で使用することができる。
本発明において、任意に使用可能な、ガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分は、医薬品、食品及び化粧品に使用されるものであり、その電気的性質(例えば、イオン性、非イオン性など)に特に制限がなく、また、室温でのその性状(例えば、液相、ワックス又は固相など)にも特に制限がなく、単独で又は2種以上を混合して用いることができる。
本発明において、任意に使用可能な追加成分は、活性物質のナノ粒子化のために有用なガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤、凝集防止剤、又は活性物質のナノ粒子化のために使用することができる新規のものを用いることができる。このような任意の追加成分は、例えば、ゼラチン(gelatin)、カゼイン(casein)、アラビアゴム(gumacacia)、トラガカントゴム(tragacanth)、ポリエチレングリコール(polyethylene glycols)、ポロキサマー(poloxamers)、ガラス転移温度が80℃未満のオイドラギット(登録商標)、リゾチーム(lysozyme)、アルブミン(albumin)等のガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、塩化アセチルピリジニウム(acetyl pyridinium chloride)、リン脂質(phospholipids)、脂肪酸(fatty acid)、塩化ベンザルコニウム(benzalkonium chloride)、ステアリン酸カルシウム(calcium stearate)、グリセリン脂肪酸エステル(glycerin esters of fatty acid)、脂肪酸アルコール(fatty alcohol)、セトマクロゴール(cetomacrogol)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(polyoxyethylene alkyl ethers)、ソルビタンエステル(sorbitan esters)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(polyoxyethylene castor oil derivatives)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters)、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド(dodecyl trimethyl ammonium bromide)、ステアリン酸ポリオキシエチレン(polyoxyethylene stearate)、ナトリウムラウリル硫酸塩(sodium lauryl sulfate)、ショ糖脂肪酸エステル(sucrose fatty acid ester)、PEG−コレステロール(PEG-cholesterol)、PEG−ビタミンE等の界面活性剤、糖類などの凝集防止剤が挙げられる。本発明において、糖類は、単糖類化合物、二糖類化合物、多糖類化合物及び糖アルコールなどを含み、特にグルコース、ラクトース、マンニトール、スクロース、キシリトール、キトサン、デンプン繊維質などを含む概念であり、単独で又は混合物の形態で使用することができる。これら任意の追加成分は、単独で又は2種以上を混合して使用することができる。しかし、上記の態様には何ら限定されない。
本発明において、前記任意の追加成分を1種又は2種以上を用いる場合には、それぞれは、例えば、活性物質1重量部に対して、0.001重量部以上、又は0.005重量部以上、又は0.01重量部以上の量で使用することができ、また、活性物質1重量部に対して、5重量部以下、又は3重量部以下、又は2重量部以下、又は1重量部以下、又は0.5重量部以下の量で使用することができる。
本発明に用いることができる水混和性有機溶媒としては、活性物質、及び潤滑剤として用いられた脂質を溶解可能な溶媒であり、水と混合することができ、水中で活性物質と潤滑剤として用いられた脂質が均一に混合された混合物を製造することができる溶媒であれば特に限定されない。
具体的には、前記水混和性有機溶媒は、炭素数8以下(例えば、1〜8)の一価又は多価アルコール、アミン、アセトンなどのケトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ピリジン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、前記水混和性有機溶媒を用いる場合、前記活性物質1重量部に対して、0.1重量部以上、又は0.5重量部以上、又は1重量部以上の量で用いてもよい。また、前記水混和性有機溶媒は、前記活性物質1重量部に対して、10重量部以下、又は6重量部以下、又は3重量部以下の量で用いてもよい。前記水混和性有機溶媒の使用量が活性物質に比べて少な過ぎると、低温(例えば、100℃以下)で活性物質及び潤滑剤である脂質を溶解させることが困難になる場合がある。逆に、前記水混和性有機溶媒の使用量が活性物質に比べて多すぎると、水で固化する時、活性物質のかなりの量が固化することができず、生産収率が低下する恐れがある。
本発明のナノ粒子製造方法において、前記工程(1)では、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を含む混合物が提供される。
一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質、及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子、並びに、任意でガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
一態様において、前記工程(1)は、活性物質と潤滑剤としての脂質を混合し、この混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を脱塩水と共に添加した後、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
一態様において、前記工程(1)は、活性物質と潤滑剤としての脂質を混合し、この混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子、並びにガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加した後、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性(水と混合する性質)有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子、並びに任意でガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子、並びに任意でガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過して乾燥する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
本発明の一態様において、前記工程(1)は、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合物にガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程であってもよい。
活性物質の結晶性を維持するか、又は活性物質が熱に敏感な場合、各成分を粉末状態のミキサーに供給し、均一に混合してもよい。活性物質と脂質をより均一に混合する必要がある場合には、活性物質と脂質をミキサーに投入し、水混和性有機溶媒を添加し、加熱して混合物を透明に溶解させた後、この溶液を潤滑剤として用いられた脂質の融点よりも低い温度の水、例えば、40℃以下、好ましくは30℃以下、より好ましくは25℃、さらに好ましくは20℃以下の脱塩された蒸溜水に投入して固化し、得られた固形物をろ過し、減圧乾燥し、成分が均一に混合された混合粉末を加えてもよい。
前記生体適合性高分子、界面活性剤及び/又は凝集防止剤は、場合に応じて、脱塩水と一緒に粉末形態で、又は水溶液形態で添加してもよい。
前記工程(1)において、ガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子、及び/又は任意の追加成分を脱塩水と共に添加して物理的に均一に混合する場合には、水の使用量は、特に限定されないが、工程の円滑性と経済性の観点から、水を含む混合物の全重量に対して、40%(w/w)以下(より具体的には、35%(w/w)以下、30%(w/w)以下、25%(w/w)以下、20%(w/w)以下又は15%(w/w)以下)の量の水を使用することが好ましい。工程(2)の製粉工程において、効果的な粉砕を達成するためには、強い剪断力を混合物に伝達しなければならず、この剪断力は混合物内の含水率と密接に関連する。含水率が高いと、剪断力が非常に低くなり、効果的な粉砕が行われず、効果的な粉砕が可能な剪断力になるまで水分量を減らすのに時間がかかるため、経済性が低下することがある。
本発明のナノ粒子製造方法において、前記工程(2)では、前記工程(1)で得られた生成物(即ち、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子、必要に応じて、任意の追加成分を含む混合物)を製粉工程により粉砕する。前記製粉工程は、例えば、二本ロールミル又は三本ロールミルを用いて連続的に行うことができる。
ロールミルは、2つ以上のロール(例えば、二本ロールミル又は三本ロールミルなど)が逆方向に回転し、投入された混合物に圧着及び剪断力を加えて粉砕する装置である。本発明では、前記工程(1)で得られた生成物に圧縮及び剪断力を加えて粉砕できるロールミルであればどのようなものでも使用することができる。
製粉工程中、ローラー間隙は、1mm以下、例えば、500μm以下、200μm以下、好ましくは100μm以下、より一層好ましくは50μm以下、さらに好ましくは30μm以下であってもよい。ローラー間隙が広すぎると、圧縮及び剪断力が低くなり十分な粉砕効果が得られなく、ロール間隙が狭すぎると、投入速度が遅くなるという問題がある。この技術分野の当業者であれば、製造現場において、容易且つ適切に間隙を調整することができる。
製粉工程におけるロールの温度は、用いる潤滑剤、即ち、脂質の融点と使用量、及び生体適合性高分子などの添加時に用いられる水の量等に応じて適宜調整すればよい。一態様において、使用される脂質の量が活性物質1重量部に対して1重量部以上の場合には、ロールの温度を使用する脂質の融点よりも低く維持することが好ましい場合がある。他の態様において、使用される脂質の量が活性物質1重量部に対して1重量部未満の場合には、ロールの温度を使用する脂質の融点付近(融点±5℃)又はそれ以上にすることができる。他の場合、例えば、ラウリルアルコール(融点:22℃)のような室温で液相の脂質を使用する場合には、ロールの温度よりは添加される脂質の量を調整(例えば、活性物質1重量部に対して、0.1〜1重量部、又は0.2〜0.8重量部、又は0.3〜0.5重量部に調整)するほうが製粉工程に有利である。
ガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子及び/又は任意の追加成分を単に添加するか、或いは、脱塩水と共に添加しても製粉工程中に水分の蒸発を促進して1%(w/w)以下の水分条件にして、製粉を行う場合には、潤滑剤として使用される脂質の融点又はそれより低い温度範囲(例えば、脂質の融点よりも0〜20℃低い温度範囲)で活性物質が十分にナノ粒子になるまで行う。このとき、脂質が存在しなければ、活性物質と生体適合性高分子の混合物に高すぎる剪断力が作用し、製粉工程が困難になり、商業的生産が不可能である。
ガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子及び/又は任意の追加成分を、脱塩水と共に、活性物質と脂質との混合物に添加し、水分の減少による剪断力増加を利用して粉砕を行う場合には、ロールは35℃以下、好ましくは25℃以下、より好ましくは20℃以下、さらに好ましくは17℃以下で行うことがナノ粒子の製造に有利である。製粉工程を繰り返し行うと、混合物内の水分の含量は低くなり、水分の含量が20%(w/w)以下、好ましくは15%(w/w)以下、より好ましくは12%(w/w)以下、さらに好ましくは10%(w/w)以下になれば、製粉工程における剪断力が急激に増加し、活性物質のナノ粒子の調製が容易になる。一方、混合水内に存在するガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子のガラス転移温度は、混合物内の水分の含量が低くなるほど急激に上昇し、潤滑剤として使用される脂質がないと、製粉工程中にロールに重い負荷が発生し、経済的な生産が非常に困難になる。
本発明のナノ粒子の製造方法において、前記工程(3)では、超臨界流体を用いて前記工程(2)の生成物から潤滑剤として使用された脂質を除去する。一態様において、前記の脂質除去は、前記工程(2)の生成物含有の反応器に超臨界流体を連続的に投入し、そこから流出させることによって行うことができる。これは、例えば、50気圧以上の圧力条件及び5〜60℃の温度条件下で行うことができる。
本明細書で使用される用語「超臨界流体」は、二酸化炭素又は窒素のような反応性のない不活性な気体又は液体であり、特定温度と特定圧力、即ち、超臨界温度と超臨界圧力の下で、超臨界流体(supercritical fluid)であり得る気体又は液体を意味する。
また、本明細書で使用される用語「超臨界圧力」は、その圧力以上の圧力下では超臨界流体のガスが超臨界流体になり得る特定圧力を意味する。
一態様において、前記工程(2)で得られた固形混合物を高圧反応器に入れ、潤滑剤として使用する脂質が流れ落ちない温度、例えば、5〜60℃、より具体的には10〜40℃で反応器内部を維持しながら、反応器に超臨界流体ガス(例えば、二酸化炭素)を投入し、例えば、50〜400気圧、好ましくは60〜200気圧で反応器内部を加圧した後、超臨界流体投入バルブと排出バルブを調節して、超臨界流体を連続的に反応器内部に投入及び反応器外部に流出させることにより、潤滑剤として使用された脂質を超臨界流体とともに反応器の外部に排出し、除去することになる。このとき、高圧反応器内部の温度が高すぎると、潤滑剤として使用された脂質が活性物質の溶媒として作用し、その結果、ナノ粒子サイズで製造された活性物質の結晶が成長する可能性がある。従って、反応器の温度は、工程(2)で得られた固形混合物内に存在する脂質の流動性をできるだけ低くすることができる範囲、好ましくは、脂質の融点以下の温度を維持することが好ましく、作業性を考慮する場合、10〜40℃に維持することが好ましい。
また、脂質を超臨界流体によって除去する時間は、使用された脂質の種類及び量に依存するが、より高純度の活性物質粒子を得るためには、できるだけ十分な時間、脂質を除去して残存脂質の量を最小限に抑えることが好ましい。本発明で好ましく用いられる脂質は、人体に無害であるので、その残存量を特定範囲に限定する必要はないが、得られる活性物質の純度を考慮すると、好ましくは、全重量の1重量%未満である。界面活性剤として用いられるモノ−、ジ−又はトリ−グリセリド系の化合物のなどの脂質を使用する場合には、その残存量が10重量%を越えても問題ない。
前記のような固形混合物粉末から除去された脂質は、別の反応器に回収され、次の製造工程で使用することができる。
以下、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明する。しかし、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
実施例1〜5
活性物質としてニロチニブ(Nilotinib;遊離塩基)1gを、潤滑剤として下記の表1に示された脂質2gと共にビーカーに入れ、へら(spatula)でよく混合した後、そこに、ポリビニルピロリドン(PVP k30)0.3g及びラウリル硫酸ナトリウム(SLS)0.05gを添加し、再びよく混合した後、その生成物に対して、三本ロールミル(TRX−3100S;Intec system社製)を利用して下記の表1に示された条件で連続製粉を行い、ニロチニブと潤滑剤の脂質、PVP k30及びSLSが均一に混合された固体分散体型混合物を得た。
前記得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体の二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ニロチニブ、PVP k30及びSLSが混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ニロチニブ基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定した。実施例1〜5で製造されたナノ粒子の粒度分布図を図1に示した。
実施例1〜3の場合、各脂質の融点よりも10℃(±5℃)ほどの低いローラー温度(R.T)を維持し、製粉が円滑に行われ、製粉中のロールに重い負荷がかからなかった。実施例4及び5の場合、脂質の融点と比較してローラー温度が実施例1〜3よりも低い条件で製粉を行い、ロールに若干の負荷がかかったが、ナノ粒子はよく製造された。
実施例6〜7
活性物質としてニロチニブ(遊離塩基)1gを、潤滑剤としてラウリルアルコール(LA)0.3g、及び0.5gとそれぞれよく混合し、そこに、PVP k30 0.3g、SLS 0.05gを添加し、再びよく混合した後、その生成物に対して、三本ロールミル(TRX−3100S;Intec system社製)を利用して下記の表2に示された条件で連続製粉を行い、ニロチニブ、潤滑剤の脂質、PVPk30及びSLSが均一に混合された固体分散体型混合物を得た。
前記得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体である二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ニロチニブ、PVP k30及びSLSが混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ニロチニブ基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定した。実施例6及び7で製造されたナノ粒子の粒度分布図を図2に示した。
実施例8
活性物質としてエルロチニブ(遊離塩基)10gと潤滑剤としてMA 20g、水混和性溶媒としてDMSO 20gをビーカーに入れ、40℃に加熱して完全に溶解した後、10℃の水500mLに投入し、エルロチニブとMAとがよく混合された固体分散体を製造し、これをろ過した後、減圧乾燥した。この乾燥された固形混合物30gに、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC:ssL)3gとステアリン酸スクロース(s−1670)1gを脱塩蒸溜水15mLと共に添加し、ロールミルを数回行ってよく混合した後、この混合物を、三本ロールミルを利用して、ローラー速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)25〜30℃で40回連続製粉を行った。混合に使用した水は製粉工程中に全て蒸発し、残存水分の含量は1%(w/w)以下であった。
前記得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体の二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、エルロチニブ、HPC ssL及びステアリン酸スクロースが混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(エルロチニブ基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、平均粒径が341.7nmであることを確認した。実施例8で製造されたナノ粒子の粒度分布図を図3に示した。
実施例9
ソラフェニブトシレートIII(Sorafenib tosylate III)を溶媒に溶解して再結晶化した場合、結晶形の変化及びトシル酸塩の喪失により遊離塩基化合物が一部で生成される恐れがあることを確認した。
従って、ソラフェニブトシレートIII粉末3gを潤滑剤のMA粉末9gとよく混合した後、そこに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC;5cp)0.75g、PVP(k30)0.3g及びポロキサマー(Poloxamer、407)0.09gを脱塩蒸溜水2.25mLと共に添加し、ロールミルを数回行い、よく混合した。この混合物に、ローラー速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)15〜19℃で三本ロールミルを用いて8回連続製粉を行った。この時、残存水分の含量は9%(w/w)(カール・フィッシャー法で測定)であり、室温(25℃)で減圧乾燥した。得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体の二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ソラフェニブ、HPMC、PVP及びポロキサマーが混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ソラフェニブ基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、平均粒径が496.8nmであることを確認した。
実施例10
ソラフェニブトシレートIII粉末3gを潤滑剤のMA粉末4.5gとよく混合した後、そこに、HPC(ssL)0.3g、ポリオキシエチレン40ステアレート(PS)0.3g、PVP(k30)0.3g、ステアリン酸スクロース(SS;s−1670)0.3g及びポロキサマー(407)0.9gを脱塩蒸溜水4.5mLと共に添加し、よく混合した後、この混合物をローラー速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)15〜19℃で三本ロールミルを用いて40回連続製粉を行った。このとき、残存水分の含量は5%(w/w)(カール・フィッシャー法で測定)であり、室温(25℃)で減圧乾燥した。得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体の二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ソラフェニブ、HPC、PVP、PS、SS及びポロキサマーが混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ソラフェニブ基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、平均粒径が446.0nmであることを確認した。また、pXRD分析によりソラフェニブトシレートIIIの結晶形が維持されることが確認された。実施例10で製造されたナノ粒子のpXRD分析結果を図4に示した。
比較例
潤滑剤であるMAを添加しなかったことを除いて、全ての賦形剤の添加率及び製粉の工程条件は実施例10と同様にした。潤滑剤である脂質が添加されていなく、非常に重い負荷がかかっていたので、製粉工程に多大な時間が要された。また、潤滑剤を添加していないため、二酸化炭素を用いて潤滑剤を除去する工程は行わなかった。製粉のみを行った後、混合物を減圧乾燥した。得られたソラフェニブ、HPC、PVP、PS、SS及びポロキサマーが混合された粉末を1mg/mLの濃度(ソラフェニブ基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、平均粒径が786.0nmであることを確認した。pXRD分析によりソラフェニブトシレートの結晶形を分析した結果、結晶形がI型に変化することが確認された。実施例10と比較例でそれぞれ製造されたナノ粒子のpXRD分析結果を図5に示した。
実施例11
ソラフェニブ(遊離塩基)50gと潤滑剤としてMA 100gをDMF 100mLに入れ、40℃に加熱して、完全に溶解させた後、この溶液を20℃の冷たい水に投入して固化し、その生成物を室温で3時間撹拌した後、ろ過及び減圧乾燥して、ソラフェニブとMAの混合物を得た。この混合物9gに、HPC 0.3g、PVP(k30)0.45g及びポロキサマー(407)0.45gを脱塩水3mLと共に添加し、ロールミルを数回行い、よく混合した後、この混合物を三本ロールミルを利用して、ローラー速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)27〜30℃で50回連続製粉を行った。混合に使用された水は製粉工程中に全て蒸発し、残存水分の含量は1%(w/w)以下であった。得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体である二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ソラフェニブ、HPC、PVP(k30)及びポロキサマー(407)が混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ソラフェニブ基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、平均粒径が196.5nmであることを確認した。実施例11で製造されたナノ粒子の粒度分布図を図6に示した。
実施例12
活性物質として抗真菌剤であるポサコナゾール(Posaconazole)40gと潤滑剤としてのMA 80gをDMSO 120mLに入れ、40℃で完全に溶解し、この溶液を30℃の水に投入して固化した後、その生成物を3時間撹拌した後、ろ過及び減圧乾燥して、ポサコナゾールと脂質との混合物を得た。この混合物15gにHPC 1.5g、ポロキサマー(407)0.5g及びPVP(k30)0.5gを脱塩水5mLと共に添加し、20℃以下の温度でロールミルを数回行い、均一に混合した。このとき、残存水分の含量は21%(w/w)(カール・フィッシャー法で測定)であり、室温(25℃)で減圧乾燥した。得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体である二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ポサコナゾール、HPC、PVP(k30)及びポロキサマー(407)が混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ポサコナゾール基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、平均粒径が286.5nmであることを確認した。実施例12で製造されたナノ粒子の粒度分布図を図7に示した。
実施例13
実施例12で製造されたポサコナゾールと潤滑剤であるMAとの混合物15gにHPC(ssL)1.5g、ポロキサマー(407)0.5g及びPVP(k30)0.5gを脱塩水5mLと共に添加し、20℃以下の温度でロールミルを数回行い、均一に混合した。この混合物に対して、三本ロールミルを利用してロール速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)13〜17℃で20回連続製粉を行った。このとき、残存水分の含量は8.9%(w/w)(カール・フィッシャー法で測定)であり、室温(25℃)で減圧乾燥した。得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体である二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ポサコナゾール、HPC、PVP(k30)及びポロキサマー(407)が混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ポサコナゾール基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、平均粒径が185.9nmであることを確認した。実施例13で製造されたナノ粒子の粒度分布図を図7に示した。
実施例14
二本ロールミルを利用したことを除いて、実施例13の方法が、活性物質に対する全ての賦形剤の割合が同じで、同じ製粉工程温度条件及び同じ製粉回数をもちいて実施され、ポサコナゾール、HPC、PVP(k30)及びポロキサマー(407)が混合された粉末を得た。実施例13と同じ方法で潤滑剤である脂質を除去して平均粒径が199.2nmであるナノ粒子を製造した。
実施例15〜16
活性物質としてポサコナゾール1重量部と潤滑剤としてMA 0.5重量部又は1重量部をDMSO 2重量部に入れ、45℃で加熱して完全に溶解し、この溶液を25℃の脱塩水に投入して固化した。3時間撹拌後、ろ過及び減圧乾燥して、ポサコナゾール:MAがそれぞれ1:0.5及び1:1の固形混合物を得た。
この混合物それぞれに、ポサコナゾール1重量部に対してHPC 0.3重量部、ポロキサマー(407)0.1重量部及びPVP(k90)0.1重量部を脱塩水1重量部と共に添加し、20℃以下の温度でロールミルを数回行い、均一に混合した。この混合物に対して、三本ロールミルを利用して、ロール速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)15〜17℃でそれぞれ45回及び60回連続製粉を行った。このとき、残存水分の含量はそれぞれ8.04及び7.61%(w/w)(カール・フィッシャー法で測定)であり、室温(25℃)で減圧乾燥した。得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体である二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ポサコナゾール、HPC、PVP(k90)及びポロキサマー(407)が混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ポサコナゾール基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、その平均粒径を下記の表3に示した。実施例15及び16で製造されたナノ粒子の粒度分布図を図8に示した。
実施例17〜19
活性物質としてポサコナゾール6gと潤滑剤としてMA 12g及びHPC(ssL)1.8gを脱塩水6mLと共に混合し、この混合物に対して、三本ロールミルを利用して、ロール速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)27〜30℃でそれぞれ30回、50回及び70回連続製粉を行った。混合に使用された水は製粉工程中に全部蒸発し、残存水分の含量は1%(w/w)以下であった。得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体である二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ポサコナゾール及びHPC(ssL)が混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ポサコナゾール基準)の脱塩蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、その平均粒径を下記の表4に示した。実施例17〜19で製造されたナノ粒子の粒度分布図を図9に示した。
実施例20
活性物質としてポサコナゾール6gと潤滑剤としてMA 12g及びHPC(ssL)1.8gを脱塩水6mLと共に混合し、この混合物に対して、三本ロールミルを利用して、ロール速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)27〜30℃で60回連続製粉を行った。混合に使用された水は製粉工程中に全て蒸発し、残存水分の含量は1%(w/w)以下であった。得られた固体分散体にポロキサマー(407)0.6g及びPVP(k30)0.6gを脱塩水6mLと共に添加し、20℃以下の温度でロールミルを数回行い、均一に混合した。この混合物に対して、三本ロールミルを利用して、ロール速度(R.S)60rpm、ローラー温度(R.T)13〜15℃で24回連続製粉を行った。このとき、残存水分の含量は8.48%(w/w)(カール・フィッシャー法で測定)であり、室温(25℃)で減圧乾燥した。得られた固体分散体型混合物を高圧反応器に入れ、15〜25℃、70〜100気圧で超臨界流体である二酸化炭素を連続的に添加し、潤滑剤として使用された脂質を除去し、ポサコナゾール、HPC、PVP(k30)及びポロキサマー(407)が混合された粉末を得た。
得られた粉末を1mg/mLの濃度(ポサコナゾール基準)で脱塩された蒸溜水に分散した後、大塚電子株式会社製のELSZ−1000を使用してDLS(Dynamic light scattering)法により粒度を測定し、その平均粒径が254.4nmであることを確認した。

Claims (18)

  1. (1)活性物質、潤滑剤としての脂質、及びガラス転移温度(glass transition temperature)が80℃以上の生体適合性高分子を含む混合物を提供する工程;
    (2)製粉工程を介して前記工程(1)の生成物を粉砕する工程;及び
    (3)超臨界流体を用いて前記工程(2)の生成物から脂質を除去する工程;
    を含む、活性物質のナノ粒子の製造方法。
  2. 前記工程(1)が、活性物質、潤滑剤としての脂質、及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  3. 前記工程(1)が、活性物質と潤滑剤としての脂質とを混合し、この混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を脱塩水と共に添加した後、その生成物を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  4. 前記工程(1)が、活性物質、潤滑剤としての脂質、ガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子、並びにガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  5. 前記工程(1)が、活性物質と潤滑剤としての脂質とを混合し、この混合物にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子並びにガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加した後、その生成物を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  6. 前記工程(1)が、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合粉末にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  7. 前記工程(1)が、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合粉末にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  8. 前記工程(1)が、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合粉末にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子並びにガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  9. 前記工程(1)が、活性物質及び潤滑剤としての脂質を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合粉末にガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子並びにガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  10. 前記工程(1)が、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  11. 前記工程(1)が活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合粉末にガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  12. 前記工程(1)が、活性物質、潤滑剤としての脂質及びガラス転移温度が80℃以上の生体適合性高分子を水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水に投入して固化した後、これをろ過し、乾燥し、得られた混合粉末にガラス転移温度が80℃未満の生体適合性高分子、界面活性剤及び凝集防止剤から選ばれる一つ以上の追加成分を脱塩水と共に添加し、その生成物を物理的に均一に混合する工程である、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  13. 前記工程(2)における製粉工程が、逆方向に回転するロールを用いて連続的に行われる、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  14. 前記工程(3)における脂質除去が、前記工程(2)の生成物を含有する反応器に超臨界流体を連続的に投入及び流出することによって行われる、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  15. 前記工程(3)において、超臨界流体を用いた脂質除去が、50気圧以上の圧力条件及び5〜60℃の温度条件下で行われる、請求項1に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  16. 前記活性物質が、有機化合物、有機金属化合物、天然抽出物、タンパク質及びこれらの組み合わせから選ばれる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  17. 前記脂質が、炭素数10〜22の飽和脂肪酸、炭素数10〜22の飽和脂肪酸エステル、炭素数10〜22の飽和脂肪アルコール、炭素数10〜22の飽和脂肪酸性基を有するモノ−、ジ−又はトリ−グリセリド、炭素数14以上の炭化水素及びこれらの組み合わせから選ばれる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
  18. 前記ガラス転移温度(Tg)が80℃以上の生体適合性高分子が、Tgが80℃以上のセルロース系の生体適合性高分子、Tgが80℃以上のポリビニルピロリドン、Tgが80℃以上のポリビニルアルコール及びTgが80℃以上のオイドラギット系の生体適合性高分子から選ばれる1種以上である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の活性物質のナノ粒子の製造方法。
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