JPS6024768B2 - 活性化薬剤の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本願は２発明より成るが、その両発明とも水に雛溶で非
親水性有機溶剤に可溶の固形薬剤より水に再分散性の良
好な活性イＧ薬剤を製造する方法に関する。

本第１発明（前記特許請求の範囲第１項記載の発明）に
使用される水溶性高分子物質及本第２発明（前記特許請
求の範囲第２項記載の発明）に使用される熱ゲル化性水
溶性高分子物質は何れも乳化剤の性質を有し両発明とも
乳化にはその性質を利用している。

これ等両物質は予め水溶液の形で存在してもよいし、非
親水性有機溶剤に予め溶解した形で存在しても良い。或
は又水を固形薬剤を溶解した非親水性有機溶剤と混合し
て乳化させる際に添加されてもよい。要はこれ等の物質
の存在下に受Ｌイヒが行われることである。本第１及び
第２発明の活性化薬剤とは、固体の微粒化された、しか
も水分散性が良く吸収の容易なバイオアベィラビリティ
の優れた薬剤を意味する。

両発明共その目的は消化管において、再分散の良好な、
微粒状の薬剤の優れた新規の製法を提供するにある。水
に簸溶性の薬剤は、その優劣が単に原薬それ自身の薬理
効果で評価されるばかりでなく、製剤工程で賦与される
物理的性質、特に粒度に大きく支配されることが認めら
れ、粒子の微細な薬剤の製法が盛んに研究されるに至っ
た。

又その結果多数の特許が出願された。特にクロラムフェ
ニコールの有機酸塩の徴粉化法に関する特許が数多く開
示されている。例えば特公昭３５一５７餅〆袴公昭４５
一３３６７６、特公昭４６一１５２８６、侍公昭４６−
１７１５３、特公昭４６−２１６７１、特公昭４６−４
２３９蛤等である。初めは固体薬剤の徴粉化は殆んどボ
ールミルやピンミル等による機械的粉砕法で行われてい
たが、新薬製剤が数ミクロン程度以下の超微粒とするこ
とが要求されるにおよんで、これらの機械的な粉砕機に
よってのみ目的を達することが困難となってきた。その
後の方法は再沈澱法、溶媒和化合物法及共晶法等に分類
される。本願は非親水性有機溶剤に可溶の固形薬剤を、
当該非親水性有機溶剤に溶解した溶液を第１発明の場合
は水溶性高分子物質の存在下、第２発明の場合は熱ゲル
化性水漆性高分子物質の存在下水に乳化し、この乳化液
を乾燥するか、又は乳化液を加熱ゲル化させ、同ゲルを
液と分離後乾燥する、水に再分散性の良好な活性化薬剤
の製法である。

従来より例えばクロラムフェニコールの脂肪酸ェステル
の様に低融点薬剤は、加熱溶融し液状となし機械的蝿梓
や繋断により乳化される方法が提案されているが、溶融
薬剤の粘度が高く鱒断力を受けにくい為に微粒化の程度
が不十分であった。即ち、粒子径が１叫程度ないしはそ
れ以上の場合が多い。又乳化の際界面活性剤を用いる方
法も通常行われている。

使用される界面活性剤は、特に医薬品にその使用が認め
られ、且乳化力や可溶化力の強い日本薬局法収載のポリ
ソルベート８０とヒマシ油の水素添加物にエチレンオキ
サィドを付加重合させたＨＣＯ−６０があげられる。こ
れ等の非イオン活性剤は薬剤との相互作用や、味、ニオ
ィも少なく汎用されている。然しながら最近溶皿作用の
問題や、その添加量によっては確かに微粒化しィンピト
ロ試験則ち、溶出試験ではその溶出速度が遠いが、イン
ビボでヒトに投与した際必ずしもバイオアベィラビリテ
ィが高くならず、吸収速度が遅く、血中濃度曲線下面積
（ＡＵＣ）が小さくなる場合さえあることが報告されて
いる。これ等の原因としては界面活性剤のミセルに薬剤
の微粒子がとり込まれて吸収が抑制される事と、脂質に
対する分配率が小さくなる事などが考えられる。特にク
ロラムフェニコールの脂肪酸ェステルや、バルピツール
類、スルフアニルアミド、ステロイド類のコーチゾンア
セテートやメチルプレドニゾロン、リボフラビン、ュビ
デカレノン等には多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）が
あり結晶形やその安定性、結晶の転移などにより吸収率
が変化する問題がある。従ってバイオアベィラビリティ
の高い活性化薬剤を製造するにはこの問題も十分考慮す
る必要がある。本両発明で云う水に灘溶性の固形の薬剤
とは常温で固体のもので前記した様に多形を有するもの
も少くない。本両発明の薬剤には属しないが、常温で液
体の水に簸溶の薬剤則ち、油状薬剤例えばビタミン８ア
セテート、ビタミンＡ／ｆルミテート、クロフイブレー
ト、リノール酸等は有機溶剤を使用せず、水溶性高分子
物質存在の下に直接水に乳化可能であるが、前記した低
融点薬剤の溶融液と同様本発明の方法で製造した活性化
薬剤と比べその粒子が粗大となる欠点がある。

一般に薬剤の粒子径を小さくすれば、その表面積が増加
し溶解性がよくバイオアベィラビリテイが高く、その吸
収速度も大なることが知られている。しかし水に難熔性
の薬剤の場合は単に薬剤の一次粒子を機械的に微細にし
ても、これを紬粒、額粒、カプセル、錠剤に製剤化する
と、一次粒子が凝集し投与時消化管内で再分散せず、大
粒子としての挙動を示すことが多い。従って、その結果
容易に生体に吸収されない場合がある。本発明者等は本
願に関した研究を取進めるに当って、胃内容排出時間（
Ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｉ増ｔｉｍｅ）と薬剤の粒子
径の関係に着目し、ヒトに母Ｓ０４の微粒子を水に分散
させたスラリ‐及母Ｓ０４の種々の大きさの粒状物を経
口投与し、胃及腸内におけるその移動をＸ線で透視観察
した。

その結果微粒状で水に分散した斑Ｓ０４スラリーは、投
与時胃内に食物の有無にかかわらず速やかに腸に移行す
るが、形成された紬粒や顎粒、錠剤の母Ｓ０４は胃内の
停滞時間が長く、容易に陽に移行しないことを知った。
薬剤の吸収は一部官内で行われるが、その大半が吸収面
積の最も大きい小腸上部ないし小腸で行われるため、経
口投与後いかに速やかに胃を通過せしめ小腸に薬剤を移
行させるかが極めて重要となる。従って経口薬にあって
は、胃内容食物の有無の影響を受けず最も表面積の大き
い吸収部である小腸へ移行させる時間が、バイオアベィ
ラピリティを高める最初の律速段階となる。前記した様
に吸収部位に達した薬剤は粘膜透過に際しその薬剤各々
の薬理上の物理化学特性によって異るが、受動輸送され
るものが多く、又能動輸送されるものも小くない。何れ
にせよすべての水に難溶性の薬剤に望まれる点は吸収部
位で微粒状に分散し、その各々の粒子の性質が分配率に
ついて油性であることである。固形薬剤の微粒化に関す
る研究も多く報告されているが、数十ミクロンでの比較
の報告が多い。

本発明者等の実験によれば、胃内容食物の有無に関係な
く、胃内を遠かに通過し小腸に達するためには大きくて
も１叫以下がよく、望ましくは５山以下がよい。水に雛
熔性の薬剤にあっては、多くは小腸粘膜のリポイドルー
トから吸収されると考えられ、０．坪以下の超微粒子、
所謂コロイド粒子に分散するのが最も好ましい。本発明
の方法を用い、大半の水に難熔性の固形薬剤は、非親水
性有機溶剤の選択と溶解濃度を検討することにより、又
水溶性高分子物質の再分散性により、消化管内での分散
粒子を０．５山内外（電子顕微鏡により測定）にするこ
とが出釆る事が確められた。

この様な超微粒子状の薬剤は粘膜の小孔の径より考えて
も水の相を経由しないで直接小腸粘膜のリポィドルート
から吸収される可能性があると考えられる。

本両発明で製造された水に鎌溶性の薬剤は速かに小腸に
達し、微細に分散する為容易に吸収され皿中に入り速や
かに血中濃度を高める。上記の事実は本第１及第２発明
によって得られる、水に再分散性の良い微細な薬剤が投
与後速やかに血中濃度をあげる為に極めて好ましいもの
であることを十分裏付けている。本発明で用いる非親水
性有機溶剤は水と混合した際別の相を形成するものであ
ればよく、その中でクロロホルム、メチレンクロライド
、トリクロルヱチレン、トリクロルェタン、四塩化炭素
、ベンゼン、ベンジン、ノルマルヘキサン、トルエン、
キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メ
チルエチルケトン、酢酸エチル等の低沸点有機溶剤が乾
燥時に除去されるので有利である。

又溶解性を助ける目的や、乳化を助ける目的で親水性低
沸点有機溶剤例えばエタノール、インプロピルアルコー
ル、アセトン等を添加してもよい。

本第１及第２発明に使用される非親水性有機溶剤として
乾燥後も残存する脂肪酸グリセリンェステル、流動パラ
フィン、スクアラン、スクワレン、レシチン、プリスタ
ンや低ＨＬＢのソルビタン脂肪酸ェステル、藤糖脂肪酸
ェステル等の無害で経口投与出来る油状物質も用いられ
る。

一般に無定形の薬物は結晶状態のものよりも溶けやすく
吸収され易いことが知られている。特に本両発明に用い
られる水に繁溶性薬剤で多形があるものでは、上記の油
状物質を非親水性有機溶剤として用いるか、又は前記の
低沸点非親水性有機溶剤に添加する事により無定形の非
晶質の薬剤を容易に得る事が出来る事も本両発明の特長
の一つである。多形の存在しない薬剤にあってもこの様
な方法によりその分配率を変えバイオアベィラビリティ
を高める事が出来る。次に本両発明の製法を説明する。

本第１発明は水に鎚港で非親水性有機溶剤に可溶の固形
薬剤を該非親水性有機溶剤に溶解し、同溶液を水溶性高
分子物質の存在下で水に乳化し、次にこの乳化液を乾燥
することを特徴とする水に再分散性の良好なる活性化薬
剤の製法である。本第１発明において乳化液の乾燥は如
何なる乾燥法を用いても良い。然し出来るだけ迅速な乾
燥法例えば贋霧乾燥法、流動層造粒法が好ましい。これ
等の乾燥法は乾燥が瞬間的に行われるため、乾燥によっ
て得られる薬剤の微粉末は、生成直後に水溶性高分子物
質によって包まれる。その結果生成した微粉末は水溶性
高分子物質に護られて、その後集塊したり生長し粗大粒
子となることがないばかりか、一旦水中に投入すれば水
溶性高分子物質が水に溶ける為、極めて容易に水に再分
散する。本第２発明は水に雛藩で、非親水性有機溶剤に
可溶の固形薬剤を、該非親水性有機溶剤に溶解しその溶
液を熱ゲル化性水溶性高分子物質の存在下水に乳化した
後加熱してゲル化せしめ、該ゲルを液層と分離し乾燥す
ることを特徴とする水に再分散性の良好な活性化薬剤の
製法である。

なお非親水性有機溶剤に前記の低沸点非親水性有機溶剤
を使用した場合、本工程の乳化後薬剤は微粒化された同
溶剤中に溶解した状態で存在し、次に加熱によりゲル化
した熱ゲル化性水綾性高分子物質に包まれ、低沸点非親
水性有機溶剤が弾発するにつれて固形状に析出するが熱
ゲル化性水溶性分子物質に譲られて結晶の生長は阻止さ
れると考えられる。本第２発明において乳化液の加熱温
度は、用いられる熱ゲル化性水溶性高分子物質のゲル化
温度により変えることが出釆るが、通常８０℃以上加熱
すれば確実にゲル化が起るので好ましい。

乳イＱ夜を加熱して水溶性高分子物質をゲル化させると
、この物質はコロイド状有機溶剤と共に沈降又は浮上し
て分離（液層は猿過等の方法で除去することが出来る）
するのでこれを乾燥して製品とする。分離したゲルの乾
燥法としてはゲル化温度を保つたまま真空乾燥すること
も出来るし、又常温迄冷却し頃露して乾燥することも出
来る。何れの場合も水と非親水性有機溶剤溶液の乳イけ
氏態は維持されたま）乾燥が開始される。この第２発明
の場合も第１発明の場合と同様前記した通り、薬剤の微
粉末は生成直後に水溶性高分子物質によって包まれる。

その結果生成した微粉末は水溶性高分子物質に譲られて
、その後集塊したり生長したりすることがない。もっと
も第２発明の場合乾燥法として贋霧乾燥又は流動層造粒
乾燥法〆外の手段をとった場合、ブロック状の乾燥品と
なる場合があるが、微粉末が水落性高分子物質により軽
く結合したものであるから機械的破砕により、実質的に
暖霧し乾燥したと同機の製品となる。

第２発明の場合は工程の途中で液層を容易に分離するこ
とが出来るので第１発明に比べ乾燥する為の熱量を節約
することが出釆て有利である。

第１発明に使用される水溶性高分子物質を例示すれば澱
粉（Ｑ化）、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシ
メチルスターチ、ブルラン、ゼラチン、アラビアゴム、
トラガントゴム、力ルボキシメチルセルローズ、メチル
セルロース・、ヒドロキシエチルセルローズ、ヒドロキ
シプロピルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセル
ローズ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン
等である。これ等は単独又は組合せて使用することが出
釆る。第２発明に使用される熱ゲル化性水落性高分子物
質を例示すれば、ヒドロキシプロピルセルローズ、ヒド
ロキシプロピルメチルセルローズ、メチルセルローズ、
ヒドロキシプロピルアミローズ、ヒドロキシプロピルプ
ルラン等であり、これらは単独又は組合せて使用しても
よい。

水に雛溶性の薬剤に対する第１及第２発明における水溶
性高分子物質の量は少なくとも５重量％以上が好ましく
、投与の剤型、一回の服用量等を考慮して、必要に応じ
澱粉、乳糖、マンニット、セルローズ末、二酸化ケイ素
等の賦形薬を加えても良い。非親水性有機溶剤の量は水
に磯溶性の薬剤が溶解又は均一にコロイド状に分散する
量以上あればよい。

低沸点有機溶剤で乾燥工程で除去されるものの場合は数
倍乃至数十倍に希釈した方が乾燥後の水に分散した時の
粒子径が小さくなるので好ましい。通常水に鱗溶性の薬
剤と同重量以上、好ましくは５〜２Ｍ音（重量）に溶解
する事によりｌｒ以下の微粒子にすることが出来る。本
両発明は実質的に界面活性剤を添加しない方法であるが
、消化管内での橋れと分散を助ける目的で少量添加する
ことも出来る。溶血作用のないジオクチルスルホサクシ
ネートナトリウム（ＤＯＳＳ）や藤糖脂肪酸ェステル等
が用いられる。本発明でいう水に簸溶で非親水性有機溶
剤に可溶の固形薬剤を例示すれば、アジマリン、ィソプ
ロピルアンチピリン、エチル硫酸キニーネ、ェブンザミ
ド、エリスロマイシン、エリスロマイシン脂肪酸ェステ
ル、キタサマィシン、クロルプロパミド、クロルメサゾ
ン、酢酸コルチゾン、ジアゼパム、ジキトキシン、シク
ロホスフオアミド、スピロノラクトン、ナリジクス酸、
アモバルビタール、インドメタシン、ジヨサマイシン、
ニフエジピン、ユビデカレノン、クロラムフエニコール
／ぐルミチン酸ェステル等である。

本両発明の考えは油状のビタミンＥアセテート、ビタミ
ンＥニコチネート、ビタミンＡ、クロフィピレート等に
応用することも出来る。

本発明で得られた粉末は必要に応じ、賦形薬を加え紬粒
、額粒、カプセル、錠剤として用いられる。

この際最終製剤が消化管内で速やかに再分散する様に調
製しなければならない。以下に実施例及試験例をあげ本
両発明及その効果を具体的に説明する。

実施例 １ ステアリン酸ェリスロマイシン６０夕とグリセリンの中
鎖脂肪酸ェステルであるミグリオール８１２（西独ダイ
ナマイトノーベル社製）１５夕をクロロホルム２００泌
に溶解した溶液をアラビアゴム３５夕を溶解た水１００
の【中に加え、乳化機の一種であるポリトロン■（スイ
ス キネマチカ社製ＴｙｐｅＲＴ−４５）を用い乳化し
、この乳化液を曙霧乾燥機（フロィント産業株式会社製
ＦＳ型）で頃霧乾燥した。

得られた粉末は水に極めてよく再分散し再分散時の粒径
を走査式電子顕微鏡（日立製ＭＳＭ−１０１型）にて測
定したところ０．１〜３．妙であった。（以下の実施例
において粒径の測定には上記の走査式電子顕微鏡を用い
た）試験例 １ 実施例１で得られたステアリン酸ェリスロマイシンの粉
末とステアリン酸ェリスロマィシンを含有する市販薬Ａ
を成人男子６人にステアリン酸ヱリスロマイシンとして
４雌／ｋ９経口投与してェリスロマイシンの血中濃度の
経時変化を測定した。

投与は一週間間隔のクロスオーバーで行った。結果を第
１図に示す。実施例 ２ アジマリソ５夕と大豆油２夕をクロロホルム２０の‘に
溶解した溶液をトラガントゴム５夕を溶解した水２０の
‘中に加え実施例１と同様に処理して乳化した後実施例
１と同様に贋霧乾燥して粉末を得た。

この粉末は水に極めてよく再分散し再分散時の粒径は電
子顕微鏡で検鏡した結果也．５〜２．坪であつた。実施
例 ３ インドメタシン１０夕を塩化メチレン５０奴に溶解した
溶液にヒドロキシブロピルセルローズ（日本曹達株式会
社製）５夕を溶解した５０％エタノール水溶液を加え実
施例１と同様にポリトロンを用いて乳化し、得られた乳
化液を実施例１と同様燈霧乾燥して粉末を得た。

この粉末は極めて水再分散性にすぐれ再分散時の粒径を
測定したところ０．１〜１．坪であった。実施例 ４ キタサマィシン２０夕を四塩化炭素２５０地に溶解した
溶液をアラビアゴム１０夕、Ｑ澱粉１０夕を溶解した水
３００の‘に加え実施例１と同様に処理して粉末を得た
。

この粉末は水に対する再分散性が良好で再分散時の粒径
は０．８〜３．坪であった。実施例 ５ニフエジピン２
夕、スクワラン０．５夕をクロロホルム１０Ｍに溶解し
、この溶液にアラビアゴム０．５タ及ゼラチン０．５夕
を水１３０の‘に溶解した液を加え実施例１と同様に処
理して粉末を得た。

この粉末は水に再分散性が優れ、再分散時の粒径を測定
したところ０．１〜３．帆であった。試験例 ２ 実施例５において得られた粉末とニフェジピンの市販薬
の液状カプセルをそれぞれニフェジピンとして３ｍ９′
ｋ９ラット（オス）４匹に１週間間隔のクロスオーバー
で経口投与しニフェジピンの血中濃度を測定した。

その結果を第２図に示す。実施例 ６フルフェナム酸１
０夕をクロロホルム１００の‘に溶解し、この溶液をヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズ（信越化学製ＴＣ−
５）１０夕を水１００の‘に加えた液に混合し、実施例
１と同様に乳化し更に乾燥して粉末を得た。

この粉末は水に対して再分散性が良好で水に再分散時の
粒径は０．４〜１．＆であつた。実施例 ７ クロラムフヱニコールパルミテート２０タ及ミグリオー
ル８１２（西独ダイナマイトノーベル社製）１０夕をク
ロロホルム１００の【に溶解し、これにエタノール３０
の【及ヒドロキシプロピルセルローズ１５夕を加え、更
に水２５０の【を加えて実施例１と同様に乳化し、又実
施例１と同様に乾燥して粉末を得た。

この粉末は水に対して再分散性がよく、再分散したとき
の粒径は０．１〜１．かであった。比較例 １非親水性
有機溶剤を用いないで乳化し、その乳イＱ夜を頃霧乾燥
して得た粉末の水に対する再分散性及び水に再分散した
粒子の粒径を測定して比較例とした。

クロラムフエニコールパルミテート２０夕にヒドロキシ
ェチルセルローズ（米国ハーキュレス社製）５タ水２８
０の‘を加え、９６０に加溢しクロラムフェニルパルミ
テートを溶融せしめ液状をなし、前記のポリトロンを用
い２０００比ｐｍｌｏ分間で乳化した。

得られた乳化液をフロィント産業株式会社製ＦＳ型頃霧
乾燥機で暖霧乾燥した。得られた粉末を水に分散したと
ころ再分散性が悪く可成り激しく燈拝してやっと分散し
た。この分散した粒子の粒径は１か以上であった。試験
例 ３ 実施例７の粉末（クロラムフェニコールパルミテート）
と市販のクロラムフェニコールパルミテートをラット（
オス）４匹を用い、クロラムフェニコールとして２５０
（力価）ｎタ′ｋ９１回経口投与を行ないそのあとク。

ラムフェニコールの血中濃度を測定した。結果は第３図
に示す通りである。実施例 ８１−イソプロピルー７−
メチル一４ーフエニルー２（ＩＨ）ーキナゾリン（ＩＭ
ＰＱ）１００タ及前記ミグリオール８１２ ３夕をクロ
ロホルム２５０のｏに溶解し、この溶液にエタノール５
０似、メチルセルローズ（信越化学製ＳＨ−２５）４０
タ及水４００泌を加え実施例１と同様に乳化し、曙霧乾
燥して粉末を得た。

この粉末は水に対する再分散性が優れ、分散粒子の粒径
はｌｒ以下であった。試験例 ４ 実施例８のＩＭＰＱを主薬とする粉末及対照として購入
したＩＭＰＱを成人男子（平均体重６１ｋ９）を７人づ
つ２つのグループに分け経口投与した。

投与量はＩＭＰＱとして２００雌。これを一週間間隔の
クロスオーバーで経口投与を行い、ＩＭＰＱの血中濃度
を測定した。結果は第４図の通りであった。実施例 ９
ユビデカレ／ン４夕をクロロホルム５０の上とエチルア
ルコール５０の‘の混合溶媒に溶解し、この溶液にヒド
ロキシプロピルセルローズ（日本曹達製Ｌタイプ）２夕
を加え、さらに水１００の‘を加えソニフアィャー（米
国プランソン社製）超音波ホモジナイザーのモデル２０
０を用い１５分間乳化し、この乳イＱ夜を流動層造粒機
フローコーターミニ（フロィント産業株式会社製）を用
い乳糖８０のこ噴霧し造粒した。

この造粒した薬剤は水に対する再分散性が良好で再分散
粒子の粒径は０．１〜０．坪であった。実施例 １０ インドメタシン１０夕を塩化メチレン５０のこ溶解しこ
の液に、ヒドロキシプロピルセルローズ（日本曹達株式
会社製Ｌタイプ）５夕を水１００の【にとかした液を加
え前記のポリト。

ンを用い乳化し、乳化液を加熱し塩化メチレンを除去し
っ）８０午０迄加溢しゲル化する。ＩＱ分後ゲル化部を
液層から分離しこれを予め１０５ｑ０に加熱したオーブ
ンにて乾燥した。この乾燥した薬剤は水に対して再分散
性が良好で、再分散した粒子を電子顕微鏡で検鏡した結
果その粒径は０．１〜０．別であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１の薬剤経口投与後の血中濃度の消長を
示す。 第２図は試験例２の薬剤経口投与後の皿中濃度の消長を
示す。第３図は試験例３の薬剤経口投与後の血中濃度の
消長を示す。第４図は試験例４の薬剤経口投与後の血中
濃度の消長を示す。多ー図 多２図 多３図 舞り図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水に難溶で非親水性有機溶剤に可溶の固形薬剤を該
   非親水性有機溶剤に溶解し、この溶液を水溶性高分子物
   質の存在下で水に乳化せしめ、該乳化液を乾燥すること
   を特徴とする水に再分散性の良好なる活性化薬剤の製法
   。 ２ 水に難溶で非親水性有機溶剤に可溶の固形薬剤を、
   該親水性有機溶剤に溶解し、その溶液を熱ゲル化性水溶
   性高分子物質の存在下で水に乳化した後、加熱して生ず
   るゲルを分離し、これを乾燥することを特徴とする水に
   再分散性の良好なる活性化薬剤の製法。