JPS587609B2 - 粉体薬剤のコ−テング法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本願は前記特許請求の範囲第１項の第１発明と同第２項
の第２発明より成るが、両発明共水に難溶の薬剤を粉砕
して水溶性高分子物質でコーテンクする方法に関する。

両発明の要旨は前記特許請求の範囲第１項及同第２項に
記載の通りである。

両発明の構成はその要旨から自明と考えられ殆ど説明の
要がないが、少し説明を加えると、両発明において薬剤
は粉砕されると同時に溶液中の水溶性高分子物質によっ
てゆるく包まれ、更に乾燥されることによってコーテン
クが完了する。

両発明の目的は共に水に再分散性の良好な薬剤の新しい
製造法を提供するにある。

水に難溶の薬剤において、その優劣は単に原薬それ自体
の薬理効果で評価されるばかりでなく、製剤工程で賦与
される物理的性質、特に粒度に大きく支配されることが
認められた。

その結果粒子の微細な薬剤の製法が盛んに研究され多数
の特許、特にクロラムフエニコールの有機酸塩の微細化
法に関するものが多数開示されている。

例えば特公昭３５−５７９８、特公昭４５−３３６７６
、特公昭４６−１５２８６、特公昭４６−１７１５３、
特公昭４６−２１６７１、特公昭４６−４２３９０等で
ある。

初めは粒子の微細化はポールミル等による機械的な粉砕
法が行われていたが、新薬製剤で数ミクロン程度以下の
超微粒子とすることが要求されるに及んで、機械的手段
のみでは困難と言われる様になった。

その後再沈澱法、溶媒和化合物法及共晶法等が開発され
ている。

経口投与された薬剤は胃でも吸収されるが主として小腸
上部で吸収される。

従って内服後薬剤の血中濃度を速かに高める為には、薬
剤を速かに胃を通過せしめ、小腸十部に送達することが
必要となる。

本発明者等は本願等に関した研究を取進めるに当って、
胃内容排出時間（Ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｉｎｇ ｔ
ｉｍｅ）と薬剤の粒子径の関係に着目し、ヒトにＢａＳ
０４の微粒子を水に分散させたヌラリー及ＢａＳＯ４の
種々の大きさの粒状物を経口投与し、胃及腸内における
その移動をＸ線で透視観察したその結果微粒状で水に分
散したＢａＳ０４スラリーは、投与時胃内に食物の有無
にかかわらず速かに腸に移行するが、細粒や顆粒、錠剤
のＢａＳＯ４は胃内の停滞時間が長く、容易に腸に移行
しないことを知った。

経口投与薬剤の吸収、代謝、排泄において、その投与さ
れた薬剤の種々の剤形例えば散剤、細粒顆粒、錠剤、カ
プセル剤等が、投与薬剤の吸収部位に達す名までの時間
が第１の律速段階になると言える。

経口投与されたある形状を有する薬剤は服用時に薬剤と
共に飲まれる水又は消化液中で崩壊し微細な一次粒子に
分散するか又は溶解し小腸上部で吸収されるのかパイオ
アベイラビリテイの点から一般に望ましい。

従って水に難溶性の薬剤のパイオアベイラビリテイを高
める為には、粉砕その他の手段により一次粒子を微細化
すると共に、生成した一次粒子がその後集塊して大きな
二次粒子になったり、又は一次粒子の結晶自身が生長し
て肥大化することを防止することが必要である。

本発明者等は鋭意研究を行った結果、一次粒子を水溶性
高分子物質でコーテンクするととにより、一次粒子の集
塊及生長による粒子の肥大化を防止し且水に再分散性の
良好なものとすることが出来ることを見出し本発明に到
達した○ 水に難溶性の薬剤を微粒化する研究については前記した
が、最近ジェットミルによる粉砕や液体窒素で凍結せし
めて粉砕する新しい技術が開発されている。

しかし前記した通り水に難溶性薬剤の場合、単に一次粒
子を微細にしても、これらの有する物理的特性例えば静
電気、ファンデルワールヌの力等で凝集して、投与後消
化管中で十分分散せず血中濃度が低く、しかし時として
血中濃度が高まり、そのバラツキが大きく一定しないこ
とがある。

その為有効血中濃度と副作用の発限濃度に差の小さな、
所謂劇薬やこれに類する薬剤では、その製剤手法によっ
てはかえって危険とも言える。

しかし本発明の方法によれば、たとえ一次粒子が水溶性
高分子物質をバインダーとしてや＼大きな粒を形成して
も、一旦これが水中又は消化管内に投入されるとバイン
ダーの水溶性高分子物質が速かに水に溶解して薬剤の一
次粒子は水中又は消化管液中に再分散すると同時に速か
に吸収部位である小腸上部に移行される。

従ってその薬剤の有効血中濃度に達する時間が早く、こ
れが本発明の大きな特徴である。

本発明渚等は酸及アルカリに溶解する薬剤につきその一
次微粒子を水溶性高分子物質でコーテンクする方法を発
明した。

その発明はすでに特願昭５４−４４２６１として出願さ
れている。

この発明は所謂再沈殿法によって一次粒子を微細化する
方法であるが、水溶性高分子物質で一次粒子をコーテン
クする思想か入っている点が本発明と類似している。

然し同発明は所謂再沈殿法であって機誠的手段で水に難
溶性の常温固体の薬剤を粉砕する本第１及第２発明とは
異る発明である。

なお本発明は酸又はアルカリ等を使用する必要なく、水
溶性高分子物質の溶液中で機械的に、水に難溶性の薬剤
を粉睦し、あと乾燥する、極めて簡単な方法であって、
機械的粉砕技術が最近高度に発達した今田こおいては、
工業化するに非常に適じ且広範囲の薬剤に応用し得る画
期的な発明である。

本願第１発明は前記特許請求の範囲第１項に記載の通り
、水に難溶の薬剤を水溶性高分子物質溶液中で粉砕した
後、乾燥することを特徴とする粉体薬剤のコーテンク法
である。

なお乾燥は溶媒を取除くことが出来ればよく、真空乾燥
法、凍結乾燥法又はエアロジール吸着乾燥と熱風乾燥の
組合せ乾燥法を用いても、十分効果を有する薬剤が得ら
れる。

然し噴霧して乾燥すれば速かに乾燥が出来、一次粒子を
そのまＳ確実に水溶性高分子物質でコーテンク出来るの
で好ましい。

この発明に使用される水溶性高分子物質とはヒドロキシ
プ口ピルセルローヌ、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロ
−７、ヒト口キシプ口ピルエチルセルロ一ヌ、カルポキ
シメチルセルロースナトリウム塩等のセルロース誘導体
及アラビアゴム、トラカントゴム、ゼラチン、澱粉とそ
の誘導体、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロ
リドン等である。

又水溶性高分子物質の溶液としては水溶液が好ましい。

この水溶性高分子物質の水溶液には、水溶性高分子物質
が析出しない限り、必要に応じ親水性有機溶剤を添加し
てもよい。

通常メタノール、エタノール、インブロビルアルコール
、アセトン等が用いられる。

これらの添加により乾燥を迅速にする効果と、薬剤によ
っては粉砕時の微粒化を助長する効果がある。

勿論水溶性高分子物質かこれらの有機溶剤に溶解する場
合は該有機溶剤溶液中で水に難溶性薬剤を微粒化しても
よい。

但し選択された有機溶剤に、水に難溶性薬剤が水に対す
ると同様に溶け難いものでなければならないＯ 溶液中の粉砕に使用される粉砕機は、各種のポールミル
、振動ミル、アトライター及ヌイフ国キネマチカ社製の
ポリトロン■等の湿式粉砕機であればよい。

これ等の湿式粉砕機を使用して薬剤を溶液中で粉砕する
ことにより十分微細な粉体が得られる。

これらの湿式粉砕機は乾式の粉砕機に比べ、微細化する
作用が強力である。

勿論薬剤を湿式粉砕機にかける前にあらかじめ粉砕し粉
末化するのが好ましく、この様な予備微粒化工程を経た
原科を使用すると、粉砕が円滑に行われ有利である。

本第１発明及本第２発明における粉砕の程度は粒径が大
きくても１０μ以下、望ましくは５μ以下である。

本第１発明における好ましい乾燥法である前記の噴霧し
て乾燥する方法は、その文言通り噴霧して乾燥する方法
を意味し、所謂噴霧乾燥でもよいし、又流動層造粒機で
乳糖、澱粉、微細セルローヌ、軽質無水ケイ酸等の賦形
剤に噴霧して乾燥してもよい。

この様に噴霧して乾燥すれば瞬間的に乾燥されるので薬
剤の一次粒子は集塊したり生長して大きくなることなく
、そのまま確実に水溶性高分子物質によりコーテンクさ
れて乾燥される。

本発明によって得られる製品はそのままの粉体では勿論
のこと、この粉体より各種の固形薬剤を製剤しても、水
中又は胃液中において再分散性が極めて良好である。

その結果本発明によって得られる薬剤は内服後速かに小
腸に達して吸収され優れたパイオアベイラビリテイを示
す。

本第２発明は前記特許請求の範囲第２項に記載の通り、
水に難溶の薬剤を熱ゲル化性水溶性高分子物質溶液中で
粉砕した後、得られる懸濁液を加熱して上記熱ゲル化性
水溶性高分子物質をゲル化し、（この場合水溶性高分子
物質は薬剤の粒子を包んでゲルとして析出する）これを
薬剤と共に分離し乾燥することを特徴さする粉体薬剤の
コーテンク法である。

熱ゲル化性水溶性高分子物質とは、例えばヒドロキシブ
ロピルセルローヌ、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロー
ヌ、ヒドロキシブロピルプルラン、ヒドロキシブ口ピル
アミローヌ、ヒドロキシブ口ピルエチルセルローヌ等の
如く常温では水等に溶解するが加熱するとゲル化して析
出する高分子物質をいう。

熱ゲル化性水溶性高分子物質溶液とは同高分子物質の水
溶液又はメタノール、エタノール及プロパノール等の親
水性有機溶剤溶液も包含する。

本第２発明における粉砕は前記の第１発明の粉砕と同様
に行われる。

本第２発明の加熱は溶媒中の熱ゲル化性水溶性尚分子物
質のゲル化が十分起れば足りる。

一般的には８０〜９０℃に加熱すればよい。

使用される熱ゲル化性水溶性高分子物質のゲル化温度以
上に溶液を加熱することにより該高分子物質はケル化し
粉砕された粉体薬剤を包んで析出する。

この析出物を乾燥すると熱ゲル化性水溶性高分子物質に
よってコーテンクされた粉体薬剤が得られる。

熱ゲル化性水溶性高分子物質のケル化温度は大体４０〜
９０℃に分布している０土記の析出物を乾燥する為には
予め液と十分分離することにより乾燥に要する熱量を節
約することが出来る。

その為に濾過等の分離工程中析出物の温度をケル化温度
以上に保つことが望ましい。

この様にケル化温度以上に保って濾過するとこのゲルが
所謂濾過助剤の作用をして薬剤の微粉末による濾材の目
づまりを防止して濾過が容易に行われる。

又濾過等の析出物と液の分離工程に引続き乾燥中も析出
物の温度を該高分子物質のケル化温度以上に保持すると
薬剤の一次粒子は該高分子物質に包まれて自由度が失わ
れその結果生長して肥大したり、又相互に集塊しないの
で好ましい。

若し析出物の温度をゲル化温度以上に保つことが出来な
い場合は、薬剤の一次粒子の生長や集塊を防止する為に
噴霧して瞬間的に乾燥するのが好ましい。

本第１発明及第２発明は倒れも本質的に界面活性剤を用
いない方法ではあるが、予め水溶性高分子物質溶液に微
量の界面活性剤を加えて水に濡れの良い製品をつくるこ
とが出来る。

第２発明の場合は微量の界面活性剤を水溶性高分子物質
の溶液に加えずに、析出物を分離する工程で、例えば析
出物を濾過する際に、界面活性剤を微量含む液で析出物
を洗浄することにより、水に濡れの良い製品をつくるこ
とが出来て有利である。

この様な目的のためには所謂ミセルをつくり難いジオク
チルヌルホサクシネートナトリウム塩の如き界面活性剤
を使用するのが好ましい。

但し界面活性剤を多量にすると、水に難溶性の薬剤の水
に対する分散性を良くすることが出来ても、薬剤のパイ
オアベイラビリテイを悪化させる場合があるので注意し
なければならない。

本発明で得られる水溶性高分子物質でコーテンクされた
水に難溶性薬剤の粉末は勿論そのまま薬剤として使用す
ることが出来るか、前述の通り又細粒、顆粒、錠剤、カ
プセル剤に使用しても粉末の場合と同様高いバイオアベ
イラビリテイを発揮する。

以下実施例及試験例をあげ本発明とその効果を具体的に
説明する。

実施例１ フエニトイン７２ｇ、ヒドロキシプ口ピルセルローヌ（
日本曹達社製ＨＰＣ−Ｌ）８ｇ、水１００ｙｄを振動ミ
ル（横山製作所製、ヌテンレヌ製ポット直径１３ｃｍ×
長さ１０ｃｍ）のポットに仕込み、同ミルを６０分間振
動させてフエニトインを湿式粉砕した後、得られた分散
液をビーカーに移し、８０〜９０℃に加熱し、ヒドロキ
シプ口ピルセルロースをゲル化析出せしめ、該温度を保
ったまま濾過し該析出物を液より分離し、予め１０５℃
に加温しておいた熱風乾燥機に入れ乾燥した。

乾燥品をアトマイザー（不ニパウダル製）で粉砕した。

この粉末は水に極めてよく再分散し、再分散時の粒径は
電子顕微鏡で観察した結果０．５〜５μであった。

試験例１ 実施例１で得られた、水溶性高分子物質でコーテンクさ
れたフエニトインの粉末と、市販のフエニトイン結晶末
を成人男子６人にフエニトインとして４■／Ｋ２（体重
）経口投与した。

投与は一週間間隔のクロヌオニバーで行った。

結果を第１図に示した。

第１図は横軸が投与後の経過時間（Ｈｒｓ）、縦軸はフ
ェニトインの血中濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）である。

実施例２ フエナセチン３２ｇ、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロ
ース８Ｉ１水２００ｍｌを３００ｍｌの通常の形状のビ
ーカーに入れ、これに２〜５ｍｍ（直径）の硬質力ラヌ
ビーズを２００ｇ加えた。

この槽にビーカー底面から３ｃｍの高さに直径５ｃｍ厚
さ３ｍｍのヌテンレヌ円板を入れ同円板の中心の上方垂
直に軸（３ｍｍφ）を付し、この円板をモーターを使用
して４００ｒｐｍで９０分間回転せしめフエナセチンを
湿式粉砕し微粒化した。

得られた分散液を３０メッシュ篩にてガラヌビーズと分
別し、分散液にエアロジール（日本アエロジール社製）
４０Ｉを加え、攪拌し、水を吸着せしめて、パサパサの
未乾燥顆粒状物を得た。

この顆粒状物を８０〜９０℃の熱風乾燥機で６０分間乾
燥後３０メッシュ篩を手圧で押出し整粒した。

試験例２ 実施例２で得られた水溶性高分子物質によりコーテンク
された微粒化フエナセチン粉末の顆粒ＩＩ（フエナセチ
ンとして５００■）を米国薬局法溶出試験器（富山化学
産業製バヌケット法）で溶出速度を測定した。

対照の市販のフエナセチン結晶５００ｍグについて同様
に溶出速度を測定し、両者の結果を第２図に示した。

第２図の横軸は溶出の経過時間（ｍｉｎ）であり同縦軸
は溶出率（％）である。

実施例３ クロラムフエニコールパルミテート１６０ｇ、ヒドロキ
シプ口ピルセルロース（日本曹達社製）４０ｙ１ジオク
チルヌルホサクシネートナトリウム０．１６Ｉ，エチル
アルコール１０００ｍｌをビーカーに入れ、ポリトロン
■（ヌイヌ国キネマチカ社製）を使用して３０分間湿式
粉砕した後、得られた懸濁液を噴霧乾燥機（フロイント
産業社製ＦＳ−２０型）を用い噴霧乾燥した。

得られた乾燥粉末の水に対する再分散性は極めて良好で
あった。

試験例３ 実施例３によって得られた、水溶性高分子物質によって
コーテンクされたクロラムフエニコール・パルミテート
の粉末と市販のクロラムフエニコール・パルミテート結
晶を、各々クロラムフエニコールとして５００■力価成
人男子６人に経口投与した。

投与は一週間間隔のクロヌオーバーで行った。

結果を第３図に示した。第３図は横軸か投与後の経過時
間（Ｈｒｓ）であり、縦軸かクロラムフエニコールの血
中濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）である。

実施例４ クリセオフルビン５０ｇ１ポリエチレンクリコール６０
００ ５″，メチルセルローヌ５Ｉ１水１００ｍｌを実
施例１に従い振動ミルで８時間湿式粉砕した。

粉砕後実施例１と同様に加熱しメナルセルロースをゲル
化せしめ、温度を保ったまま濾過しゲルを液より分離し
、予め１０５℃に加温しておいた熱風乾燥機に入れ乾燥
した。

乾燥品をアトマイザ−（不二パウダル製）で粉砕した。

この粉末は水にも、人工胃液及人工腸液にも極めて再分
散の良好なものであった。

分散液のクリセオフルビンの粒子を電子顕微鏡で観察し
たところほとんどが粒径０．５μ以下の粒子であった。

実施例５ 酢酸ヒドロコルチゾン３０ｇ１ プルロニツクＦ６８（エチレンオキサイドプロピレンオ
キサイドブロック共重合体）１ｏｇ，水１００ｍｅ、エ
タノール５０ｍｌ を実施例３に従いポリトロン■で３０分間湿式粉砕した
後、得られた懸濁液を噴霧乾燥機（フロイント産業社製
ＦＳ−２０型）を用い噴霧乾燥した。

得られた粉末は３７℃の水、人工胃液、人工腸液に極め
て迅速に再分散した。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１のフエニトイン経口投与後の血中濃度
の消長を示す。 第２図は試験例２のフエナセチンに関する溶出試験結果
を示す図である。 第３図は試験例３のクロラムフエニコール・パルミテー
ト経口投与後のクロラムフエニコールの血中濃度の消長
を示す図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水に難溶の薬剤を水溶性高分子物質溶液中で粉砕し
   た後乾燥することを特徴とする粉体薬剤のコーテング法
   。 ２ 水に難溶の薬剤を熱ゲル化性水溶性高分子溶液中で
   粉砕した後、得られる懸濁液を加熱して上記熱ゲル化性
   水溶性高分子物質をゲル化し、これを薬剤と共に分離し
   、乾燥することを特徴とする粉体薬剤のコーテング法。