JP2005527536A - 建設的な微細化によるミクロ粒子またはナノ粒子の調製プロセスおよび使用。 - Google Patents
建設的な微細化によるミクロ粒子またはナノ粒子の調製プロセスおよび使用。 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005527536A JP2005527536A JP2003577864A JP2003577864A JP2005527536A JP 2005527536 A JP2005527536 A JP 2005527536A JP 2003577864 A JP2003577864 A JP 2003577864A JP 2003577864 A JP2003577864 A JP 2003577864A JP 2005527536 A JP2005527536 A JP 2005527536A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substance
- solvent
- drug
- process according
- microparticles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
本発明は、物質の微粒子および/またはナノ粒子の生成方法に関しており、ここで、粒子は、分子的に分布した物質であり、同時に懸濁液中で安定化した物質から形成される。物質を溶媒系に溶かし、続いて、上記物質に対する非溶媒系を加え、これによって、上記非溶媒は、この物質に対する溶媒系と混合され得る。1つまたは幾つかの結晶成長阻害剤を加え、溶媒および非溶媒の急速な混和が生じる。物質は、マイクロメーターまたはナノメーター範囲のサイズの粒子の分散を形成することによって、沈殿する。
Description
本発明は、溶解および沈殿による建設的な微細化による、固体物質のミクロ粒子およびナノ粒子の調製プロセスならびに、それら微粒子の使用に関する。
薬学において、新薬の開発の枠組みの中で、化学の開発分野により開発された薬物は、極めて水溶性が低いか、または水不溶性でさえあるという問題が、とりわけ近年においてしばしば生じている。このことは、活性成分のバイオアベイラビリティーまたは、薬物調製の活性成分を制限しうる。例えば、この問題は、治療的に有用な薬物が、それらの非常に低いバイオアベイラビリティーのために失敗する運命になった、免疫不全症候群AIDSのための薬物の開発において生じた。結晶サイズを減らすことによって、特定の表面の対応した増大のため、溶解速度は増大し得る。しかし、従来のクラッシングプロセス(破壊的な微細化)の間に、疎水性エッジおよび靜電気的に電荷し、エネルギー豊富な領域が生成される。このことは、物質の操作および処理能力に否定的に影響する不利益につながる。不十分な湿潤性がしばしば伴って、浮遊につながるので、放出速度も、表面の拡大によって予期される程度ほど増大しない。クラッシングプロセスは、しばしば、広い粒子サイズの分布を導き、所望の結晶サイズは、安価なプロセスでない分別によって得られなければならないという結果を伴う。これは、例えば、エア−ジェットミルによって微細化する場合である。この不利益も、薬学の技術教科書に記載されている(R.H.Muller in R.H. Muller, G.E. Hildebrand,Moderne Arzneiformen,WVG 1997,p.274)。グラインディングプロセスを使用する微細化を記載した、別の概観論文では、Parrotは、ガス−ジェット ミルによるクラッシングを、「効果がない」と記載している(Parrot,E.L.,1990.Comminution.In:Swarbrick,J.,Boylan,J.C.(eds.),Encyclopeadia of Pharmaceutical Technology,Vol.3,Marcel Dekker Inc., New York,p.101−121)。
しかし、水溶性の薬物の場合でさえ、建設的な微細化によるミクロ粒子およびナノ粒子の調製プロセスが必要なこともある。本明細書中では、水溶性は、水溶解度が100mlあたり1gよりも大きいことを意味する。
例えば、粉末吸入器で使用するための薬物は、低い集塊傾向、良好な流動性および高いバッチの適合性を示すべきである[York,P.,Powdered raw materials:Characterizing batch uniformity.Proc.Resp.Drug Del.IV(1994)83−91]。この要求は、しばしば、グラインディングによりクラッシングされた物質の性質と矛盾する。大きな粒子をグラインディングするとき、粒子のサイズ、形、表面の性質および静電気的な荷電に影響を与える機会はほとんど無い[Malcolmson,R.and Embleton,J.K.,Dry powder formulations for pulmonary delivery.PSTT 1(1998)394−399]。それゆえ、いかなるグラインディングを必要とせず、微細化の調製の間に直接必要な性質を有する活性成分を提供する、代わりの微細化のプロセスを示す。小さな球状粒子は、溶液を噴霧乾燥することによって、形成されうる。しかし、噴霧乾燥した活性成分は、ほとんど非晶質である。しかし、噴霧乾燥した非晶質のクロモリン二ナトリウム(DSCG)は、不完全な分散能を考慮すると、粒子のサイズ、空気流動および使用された吸入器に依存して、15%(Rotahaler(登録商標))と36%(Dinkihaler(登録商標) 90 l/分)との間の細かい粒子の断片のみを与える。[Chew,N.Y.K.,Bagster,D.F.and Chan,H.K.,Effect of particle size,air flow and inhaler device on the aerolization of disodium cromoglycate powders.Int.J.Pharm.206(2000)75−83)。有機溶媒の必要性は、環境的な毒物学に問題を生じさせ、設備に高い出費を要求するため、この技術は、水溶性の不十分な活性成分に対しては、ほとんど使用されない。染料化学の分野において、結晶のサイズが、同様に、重要な役割を果たす。例えば、粗雑結晶性のβ−カロチンを用いた分散では、染料されない。コロイド系が、着色させるために必要である。
難溶性の薬物のクラッシングによる微細化は、溶解速度を増大させるために、一般的に使用される方法である。種々の形態のミルによるクラッシングは、小さな粒子を調製する幅広く使用される方法である。しかし、エネルギー豊富な親油性のエッジの形成による別の理由で、そのようなプロセスは、所望の最適な生成物に至らない。1つの問題は、活性成分の物質的な溶解を妨げる浮遊が、しばしば生じることである。
例えば、錠剤、糖剤のような薬学的な調製あるいは、カプセル剤、液体の薬物形態(懸濁剤および乳剤)または肺使用のための薬物形態の調製において、製造者、患者によって、ならびに健康業務の費用を負担する人々によって、多数要求されている。
患者による受け入れを容易にし、患者(=患者のコンプライアンス)による容認を増大させるために、錠剤はできるだけ小さくすべきである。これは、最適な錠剤製造が、できるだけ高く、活性成分部分を有するべきであることを意味する。
一方、薬学的調製において、活性成分部分を増大させることで、補助剤の節約により、さらに経済的な調製が可能である。
含有活性成分を、人体に有効的に提供し得るように、調製は、できるだけ高いバイオアベイラビリティーを有するように、考慮されるべきである。これは、錠剤が、胃腸管で敏速に分解し、活性成分を敏速に放出するべきであることを意味する。本明細書中では、特許請求は、放出後、高い溶解速度を有する活性成分に置かれる。これは、溶解速度が、吸収を決定する工程である薬物に対して、特に重要である。肺使用のための薬物形態の場合、有害な薬物効果をもたらす、沈殿による肺外での粒子の損失は、避けられるべきである。適用される活性成分の主な部分は、作用部位または肺の吸収部位に到達すべきである。
ミクロ粒子およびナノ粒子の調製についての論文によって公知のプロセスは、主に、大きな粒子のクラッシングによって微細化を達成するプロセスである。
US−A−5 145 684 には、表面調節剤の存在下で湿潤グラインディングを記載している。
US−A−5 021 242 には、補助剤なしのグラインディング手順によりクラッシングする粒子が述べている。それには、微細化によるバイオアベイラビリティーの増加を記載している。
US−A−5 202 129 では、ミル(「衝突ミル(impaction mill)」および「高速攪拌ミル」)を用いて、糖または糖アルコールの存在下での微細化を記載している。
US−A−5 622 938 では、微細化プロセスの結果として、「予期しないバイオアベイラビリティー」を記載している。ここで、添加剤として、界面活性剤の補助剤(主成分が糖の界面活性剤)を含むグラインディング媒質の存在下での湿潤グラインディングを記載している。
US−A−5 747 001 では、表面の修飾された物質の存在下でのグラインディングプロセスによって調製されるベクロメタゾンの、ナノ粒子を記載している。
US−A−5 091 187 およびUS−A−5 091 188 は、靜脈適用のためのナノ粒子つまり、リン脂質で被包されている粒子の調製について、種々の方法の概観を提供する。リン脂質によるナノ粒子の安定化だけを記載している。粒子サイズを減らすための破壊的なプロセス(超音波、エア−ジェットミル、高圧均質化)ではなく、建設的なプロセスを記載している。建設的なプロセスの場合、薬物およびリン脂質は、共に有機溶媒に溶け、噴霧乾燥により共に沈殿する。「飛行中の(in−flight)結晶化」を、次のように示す:薬物および脂質の溶液を、噴霧乾燥する。溶液を乾燥する間に、沈殿が起こる。前もって、固体の粒子がないとき、粒子サイズは、噴霧乾燥のプロセスにより決定される。記載される別のプロセスは、「溶媒希釈」である。脂質および薬物の有機溶液を水中に置き、その結果として、薬物および脂質が沈殿する。ろ過または沈殿によって、沈殿した結晶が、得られる。上記に挙げた建設的なプロセスの両方が、脂質による水に不溶性な結晶の被包を含む。このプロセスで、脂質の活性成分は、脂質の補助剤と一緒に、有機溶媒に溶解する。すなわち、活性成分および補助剤の両方が、水の添加により沈殿する。
Paceら(Pharmaceutical Technology,1999(3),page 116−134)も、リン脂質存在下での微細化を記載している。均質化技術またはグラインディング技術による、せん断力または衝突を使ったラッシングを記載している。
US−A−5 811 609 およびWO 91/06292 には、ハイドロコロイドの存在下で湿潤グラインディングを記載している。
DE−A−44 40 337 によると、NanoCrystals(登録商標)は、高圧均質化により、またはグラインディングプロセスの方法(パールミル)により調製される。R.H.Mullerは、ナノ懸濁液の調製のための可能性として、ガス−ジェットミルでの乾燥ミル化、パールミルでの湿潤グラインディングならびに高圧均質化を、概観論文で記載している(R.H.Muller,G.E.Hildebrand,Moderne Arzneiformen,WVG 1997,p.273 ff.)。
グラインディングプロセスの方法によるクラッシングのために、しばしば使用されるプロセスは、高圧均質化である。核保有地でのエネルギー濃度に相当する高いエネルギー濃度のために、非結晶性のナノ懸濁液が生じる(Muller,R.H.,Bohm,H.L.,Grau,M.J.,1999.Nanosuspensionen−Formulierungen fur schwerlosliche Arzneistoffe mit geringer Bioverfugbarkeit[Nanosuspensions − formulations for difficultly−soluble drugs with low bioavailability];1.Herstellung und Eigenschaften[Preparation and Properties].Pharm.Ind.61,74−78)。
全てのクラッシングのプロセスにおいて、一般的に、グラインディングボール(非経口適用の場合に、特に重要である)を例とする侵食の危険性ならびに機械の負荷および(特に、乾燥クラッシングプロセスの場合に)基礎となる生成物の熱負荷の危険性に問題がある。その上、エア−ジェットミルでは、分離工程を必要とし、経済的な実行の可能性に疑問がある、広分布の粒子サイズの破壊に至る。
既に述べたように、建設的なプロセスは、論文にも記載される。しかし、公知のプロセスの場合、非常に高い(50%より多く)補助剤部分を、しばしば必要とする結果、プロセスは、より多くの包埋を構成する(包埋は、非結晶構造の細部によっても補充される)。
RuchおよびMatijevic(J.Coll.Interf.Sci229,207−211,2000)は、無機物質の多数の分散があることを確かめているが、有機物質の安定な分散を、うまく記載していなかった。この例外は、ポリマー格子ならびに、すでに述べたカロチノイド分散だけである。別の有機物質の均一な粒子は公知でない。
US−A−4 540 602 のプロセスにおいて、水に混和しない有機溶媒に溶解した、脂質親和性の薬物の細かい乳濁液は、安定剤の存在下、水中で調製される。このプロセスは、標準ミクロ被包化と同様である。
US−A−4 826 689 には、静脈内適用のために、沈殿した物質を用いる目的で、非結晶性の有機物質の沈殿を記載している。
US−A−5 726 642、US−A−5 665 331およびUS−A−5 662 883(全てBagchiら)には、界面活性材料を使用するミクロ沈殿を記載している。しかし、各場合の条件は、苛性アルカリ溶液中の薬物の溶液および、薬物の少なくとも75%に相当する分子構造を有する陰イオン界面活性物質の添加である。沈殿は、酸性領域へのpH値移動によって影響を受ける。
US−A−5 700 471 では、非結晶性の染料または非結晶性の薬物を用いた沈殿の調製を記載している。物質を融解し、得られた融解物を水中で乳化し、噴霧乾燥する。
US−A−5 133 908 では、マトリックス形成を導く沈殿を記載している。タンパクの沈殿を通して、コロイドの調製が形成され、沈殿液体は、タンパクの凝固温度よりも高い温度を有する。これにより、マトリックス系の球状の粒子を形成する。
US−A−5 118 528 では、沈殿によるマトリックス粒子の形成を記載している。薬物およびフィルム形成材料は共に沈殿し、マトリックス系の球状の粒子を再び生じる。
US−A−4 107 288 では、静脈適用での使用のための調製を記載している。ここで、生物学的に活性な物質が、マトリックス(高分子の架橋マトリックス)中に導入される。マトリックスの架橋は、例えば、グルタルアルデヒドにより、影響を受ける。
US−A−5 932 245 では、水溶性の乏しい薬物からのナノ粒子の調製を記載している。しかし、条件は、薬物表面の帯電化である。ゼラチンを補助剤として使用し、薬物を負に帯電し、ゼラチンが正に帯電するようにpH値を設定する。
EP−A−0 410 236およびUS−A−5 364 563 は、微細化したカロチンの調製のための噴霧乾燥を記載している。
カロチンの乳濁液は、噴霧乾燥によって乾燥される。
別の典拠(US−A−4 522 743、US−A−5 968 251(=DE 196 37 517 A1)、D.Horn:Preparation and characterization of microdisperse bioavailable carotenoid hydrosols、Die Angewandte Makromolekulare Chemie 166/167,1989,page 136−153;小冊子情報(「Kolloide[colloids]」、BASF AG により出版、p 50ff.Horn and Rieger in Angewandte Chemie,2001,113,4460−4492)には、細かく分散した粉状のカロチンの、調製プロセスを記載している。主に、安定剤として、ゼラチンが記載され、カロチンとゼラチンの比が、1:2.5のとき、極端に不十分として評価されている。別の必要な補助剤を考慮するならば、12.5重量%だけのカロチンを含む調製を記載している。繰り返すが、それゆえ、この補助剤は、むしろ包埋剤である。カロチンは、非結晶で存在する。補助剤の高配分は、結晶化阻害作用を有する。さらに、特許(US−A−4 726 955)には、使用するアルコール存在下、沈殿剤としてミルクの使用および、その凝集を記載している。
RuchおよびMatijevic(J.Coll.Interf.Sci.229,207−211,2000)は、マイクロメーター領域でのブデゾニド粒子の調製を記載している。ここで、このプロセスは、一部、超音波を使って行われる。本発明によるプロセスと比較すると、得られたブデゾニド粒子は、粒子サイズの増大に反して、充分に安定化しない。粒子サイズが乾燥プロセスの速度に強く依存することは、公知である。沈殿した分散は、分子サイズの増長があり、乾燥生成物も、形やサイズを変えることなく再分散し得ない。粒子サイズの広分布および、粒子の集塊作用を記載する。
Gassmann、ListおよびSucker(Eur.J.Pharm.40(2),1994,p.64−72)ならびにListおよびSucker(US−A−5 389 382)は、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポロキサマー存在下での沈殿、続く凍結乾燥または噴霧乾燥によるヒドロゾル調製を記載している。非結晶性生成物が再び得られる。
US−A−4 826 689 には、沈殿プロセスによる、溶解性の乏しい薬物非結晶性粒子の調製を記載している。一般的に、非結晶性生成物では、安定性が問題である。異なる温度で、またはさらに調製を進めるときでさえ,使用中に結晶化は、起こらない。
さらに、補助剤の高配分が、安定化のために必要である。
さらに、補助剤の高配分が、安定化のために必要である。
Esumiら(Colloids and Surfaces B:Biointerfaces 11,1998,page 223−229)は、細かい水溶性の懸濁液を記載している。薬物CT 112は、安定化の難しい懸濁液だけを形成する。記載される方法には、安定化の方法を記載し、懸濁剤は、薬物に加えて、PVPおよびセルロースを含むアルカリ性溶液に、酸を添加することにより、形成される。ポリマーは、分散剤として作用し、結晶化を阻害する。したがって、懸濁液は、非結晶性の固体相で存在する。
さらに、微細化された物質の建設的な調製の方法は、超臨界ガスによる分散である(Kerc,J.,Srcic,S.,Knez,Z.,Sencar−Bozic,P.,1999.超臨界二酸化炭素を使用する薬物の微細化。Int.J.Pharm.182,33−39;Steckel,H.,Thies,J.,Muller,B.W.,1997.超臨界二酸化炭素による肺伝達のためのステロイドの微細化。Int.J.Pharm.152、99−110)。この技術の不利益は、超臨界ガスを得るのに必要な高圧力のために、装置の費用が高いことである。
本発明の目的は、ミクロメーターおよびナノメーター領域のサイズの粒子を、敏速に、安い費用で、調製し得、低い技術的なexpentitureで、調製し得るプロセスを提供する。同時に、通常の破壊的(クラッシング)プロセスに伴う不利益を避け得る。さらに、細かい粒子サイズの薬物を含む、敏速に溶解する薬物の調製を提供し得る。別の分野での適用も可能であり、細かい粒子の水溶性に乏しい固体を使用するために、望まれる。生じる粉末は、よい特性、例えば、流動性があり、強い凝集力を示さないという特性を有し、このことは、例えば、いかなる粉末吸入器において、肺使用の場合に重要である。
特許請求項1に記載の目的は、物質のマイクロ粒子および/またはナノ粒子の調製により、達成される。このことは、物質を、この物質に対する溶媒系に溶かし、該溶媒系と原則的に混和可能な、非溶媒系を加え、1つ以上の結晶成長の阻害剤を加えて、溶媒と非溶媒を敏速に結合させる結果、物質は、ミクロメーターおよびナノメーター領域のサイズの粒子を有する粒子の分散の形成を伴って沈殿するという点で、特徴づけられる。
好ましい変形は、従属請求項の対象である。
物質は、溶媒中に、一時的な混和性の切れ目を形成し、その結果、最初の結晶化は、2相系で起こる。同様に、調製は、非溶媒系に物質の溶液を加えることによって、または例えば、ミキサーで相互の混合によって可能である。
好ましくは、敏速に生じる懸濁液のため、結晶化を伴う沈殿が起こる。
この沈殿は、「溶媒−変化」プロセス、「温度−変化」プロセスまたは「溶媒蒸発」あるいは、圧力変化によって、達成される。これらのプロセスの幾つかの組み合わせも可能である。
好ましくは、沈殿は、存在する粒子の結晶サイズの増長を減らす、1つ以上の添加剤、例えば、結晶成長阻害剤の存在下で、起こる。
溶媒系は、物質に対して1つ以上の溶媒を含み得る。安定な溶媒は、脂肪族または芳香族のアルコール、ケトン、ニトリルおよびエーテルの群から選択され得、特に、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトンおよびアセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、プロピレングリコール、グリセロールおよびジメチルホルムアミド(DMF)を含み得る。酸性化またはアルカリ化した水溶液もまた、物質のpH依存の溶解度があれば可能である。
プロセスは、使用される非溶媒(沈殿媒体)中で低い溶解度を持つ、全ての物質に適用され得る。沈殿剤が水の場合、プロセスは、全ての水溶性の乏しい(溶解性に乏しい、非常に溶解性に乏しい、実質的に不溶性である;水100mlあたり1gより小さい溶解度、好ましくは、水100mlあたり0.1gより小さい溶解度に相当する)物質に適用され得る。例えば、溶解性の乏しい薬物やビタミンがある。この不十分な溶解度は、オクタノール/水の分配率(好ましくは、1.5より大きい)によっても特徴づけられる。
適切な非溶媒は、当然、各場合の物質に依存しており、例えば、水、ケトン、短鎖アルコール、DMF、THF、ニトリル、グリセロールおよびプロピレングリコールから、1つ以上の溶媒が、選択される。
全ての有機溶媒は、原則的に、物質が、100mlあたり0.1gより小さい溶解度を有する、水溶性の物質に対しては、非溶媒として、企図され得る。適した非溶媒は、直鎖または分枝鎖のC1〜C10アルコール(例えば、イソプロパノール、メタノールまたはエタノール)、C3〜C10ケトン(例えば、アセトン)、アルデヒド(例えば、アセトアルデヒド)、ニトリル(例えばアセトニトリル)、アミド(例えば、ジメチルホルムアミド)である。
本発明に記載のプロセスは、明らかに50重量%より低い補助剤部分で、微細化した粉末またはコロイド状の粉末の調製を可能にする。しかし、もし望むならば、補助剤の高配分を使用する。しかし、これは、最終生成物の粒子の安定化には必要ない。
最終生成物は、100μm〜10nm、好ましくは、50μm〜20nm、特に30μm〜30nmおよび特に好ましくは、15μm〜100nmの平均粒子サイズによって特徴づけられる。
最終生成物は、粒子サイズの狭い分布を有する(例えば、この分布の粒子は、主に生成物の分画が必要な、粒子サイズの広い分布を有する、エア−ジェットミルによってクラッシュされた粒子と区別する)。
最終生成物は、結晶性または、非結晶性であり、好ましくは、結晶性である。
最終生成物は、カプセル、錠剤または糖剤のような固形の投薬形態として、使用され得る。
最終生成物は、湿潤性のある表面を拡大させることにより、溶解性を加速し、ならびに湿潤性を改善する。
最終生成物は、非経口的に使用され得る。
最終生成物は、半固形系(例えば、治療的、美容、安定化または着色の目的のため)に組み込まれ得る。
最終生成物は、吸入(粉末吸入器または加圧容器による懸濁エアロゾル)によって、投与し得る。
最終生成物は、粒子サイズの増長を起こさない液体調製物の再分配の後に、使用され得る。
機械的にクラッシュされた薬物にしばしば生じるような浮遊は、観察されない。
粒子サイズの明らかな減少に伴い、溶解速度の増加に加えて、飽和溶解度が、増加する(特に、<1μmの粒子サイズの場合)。
高い溶解圧力の結果として、薬物は放出を加速する。次いで、より大きな区画に分布し得るかまたは輸送され得るので、再結晶は生じ得ない。
懸濁液で使用するとき、小さな粒子サイズのために、沈殿作用は、ないか、または極端に遅い。小さい粒子サイズおよび粒子サイズの狭い分布のため、形成される沈殿は、ケーキングを起こすことなく、非常に簡単に分散され得る。
本発明の目的は、また調製した生成物を、薬学的な投薬形態の調製のために使用することである。食品技術、美容、植物保護における、または乾燥技術の分野における同様の使用が、本発明に従って含まれる。液体調製物の使用は、例えば、染色の目的、または治療的な目的に役立ち得る。コロイド状の染料色素(好ましくは、10nm〜500nm)の分散の使用が可能である。例えば、インク−ジェットプリンターでの使用に対してのインクがある。
これらの特性は、例えば、以下に記載したプロセスの工程によって達成される:
用いるプロセスは、非溶媒または、沈殿剤と混和する溶媒系中の沈殿剤に、溶けが乏しいか、または溶けにくい物質の溶解から始める。水に難溶性な物質の場合(実質的な参考は、いかなる場合も制限することなく記載する)、エタノール、メタノール、イソプロパノ−ル、グリセロールおよびプロピレングリコールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、THF、DMFのようなエーテルおよびアセトニトリルのようなニトリルは、例えば、溶媒として考慮される。溶媒と沈殿剤としての両方の疎水性溶媒の使用がまた可能であり、例として、ジクロロメタン、エーテルまたは、ヒドロフルオロアルカンが可能である。分散は、例えば、水のような沈殿剤を添加することで、この溶液から調製される。
用いるプロセスは、非溶媒または、沈殿剤と混和する溶媒系中の沈殿剤に、溶けが乏しいか、または溶けにくい物質の溶解から始める。水に難溶性な物質の場合(実質的な参考は、いかなる場合も制限することなく記載する)、エタノール、メタノール、イソプロパノ−ル、グリセロールおよびプロピレングリコールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、THF、DMFのようなエーテルおよびアセトニトリルのようなニトリルは、例えば、溶媒として考慮される。溶媒と沈殿剤としての両方の疎水性溶媒の使用がまた可能であり、例として、ジクロロメタン、エーテルまたは、ヒドロフルオロアルカンが可能である。分散は、例えば、水のような沈殿剤を添加することで、この溶液から調製される。
プロセスを、逆に行うことも可能である。すなわち、物質溶液を沈殿剤に加えることも可能である。ここに記載される本発明によるプロセスにおいて、水に難溶性の物質が顕著であるとしても、逆のプロセス、すなわち、有機沈殿剤を用いた水溶性物質の沈殿が、同様に可能である。
結晶の場合に、さらに結晶の成長を減らすために、結晶成長阻害剤または安定剤を、任意に加える。
分散は、乾燥(例えば、噴霧乾燥、溶媒蒸発または凍結乾燥)、ろ過工程または幾つかのこれらのプロセスの組み合わせによって、粉末に変換され得る。
本発明によるプロセスは、非継続的に実行され(すなわち、分散を、最初にバッチで調製し、その後乾燥粉末に変換される)、または継続的に実行される(すなわち、溶液および沈殿剤を、適切な割合で同時に加え、例えば、静置ミキサーで混合する。沈殿および形成した分散の直後の乾燥は、ミキサー中で、すなわち、噴霧タワーの噴霧ノズルの直前で、起こる)。噴霧プロセスのいずれの間も、粒子サイズの変化は、起こらない。
結晶成長阻害剤または分散安定剤のための補助剤として、沈殿剤が水の場合の補助剤は、好ましくは、水溶性であり、例えば、以下が適している:
ポリビニルアルコール、PVA
例えば、ヒドロキシプロピル セルロース(HPC)、ヒドロキシエチル セルロース(HEC)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、メチルヒドロキシ エチルセルロース(MHEC)のような、セルロースエーテル
カゼイン塩(例えば、カゼインカルシウム)またはカゼイン
アルギン酸ナトリウム
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(例えば、Kollicoat(登録商標)IR)
ポリビニルピロリドン、ポビドン、PVP
ヒドロキシエチルデンプン、HES(例えば、HES 130、400)
ポリアクリレート/ポリメタアクリレート(例えば、Eudragit(登録商標)L)
キトサン(pH値の任意の設定により、帯電するキトサンになる)
寒天
ペクチン
トレハトースのような糖
デキストラン(例えば、Dextran 20、60、200)
ゼラチンA、ゼラチンB(pH値の任意の設定により、帯電するゼラチンになる)
アラビアゴム
界面活性剤(例えば、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−ブロックポリマー(ポロキサマー)、(ミセル形成のないものが好ましい)
ポリエチレングリコール(20)ソルビタン モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート、モノオレート;ポリエチレングリコール(20)ソルビタントリステアレートおよびトリオリュート;ポリオキシエチレン(5)ソルビタン モノオレート;ポリオキシエチレン(4)ソルビタン モノラウレート(いわゆるポリソルベート)のようなポリオキシエチレン ソルビタンの部分的な脂肪酸エステル
ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル(例えば、ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル(いわゆる、マクロゴル脂肪酸エーテル))
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレン ステアレート)
ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステルのような、エトキシレート化されたトリグリセリド(例えば、ポリオキシエチレングリセロールモノイソステアレート)
糖エステル(例えば、サッカロース モノラウレート、サッカロース モノパルミテート、サッカロース モノステアレート、サッカロース モノミリステート、サッカロース モノオレエート)
糖エーテル
アルカリ石けん(脂肪酸塩)(例えば、ナトリウムラウレート、パルミテート、ステアレート、オレエート)
イオン性および両性イオン性界面活性剤(例えば、ココベタインのようなベタイン)
リン脂質
さらなる補助剤(例えば、可塑剤)の使用も可能である。安定剤は、別の機能に関して(例えば、酸化過敏な物質を使用するとき)、含まれ得る。
ポリビニルアルコール、PVA
例えば、ヒドロキシプロピル セルロース(HPC)、ヒドロキシエチル セルロース(HEC)、ヒドロキシプロピル メチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、メチルヒドロキシ エチルセルロース(MHEC)のような、セルロースエーテル
カゼイン塩(例えば、カゼインカルシウム)またはカゼイン
アルギン酸ナトリウム
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(例えば、Kollicoat(登録商標)IR)
ポリビニルピロリドン、ポビドン、PVP
ヒドロキシエチルデンプン、HES(例えば、HES 130、400)
ポリアクリレート/ポリメタアクリレート(例えば、Eudragit(登録商標)L)
キトサン(pH値の任意の設定により、帯電するキトサンになる)
寒天
ペクチン
トレハトースのような糖
デキストラン(例えば、Dextran 20、60、200)
ゼラチンA、ゼラチンB(pH値の任意の設定により、帯電するゼラチンになる)
アラビアゴム
界面活性剤(例えば、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−ブロックポリマー(ポロキサマー)、(ミセル形成のないものが好ましい)
ポリエチレングリコール(20)ソルビタン モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレート、モノオレート;ポリエチレングリコール(20)ソルビタントリステアレートおよびトリオリュート;ポリオキシエチレン(5)ソルビタン モノオレート;ポリオキシエチレン(4)ソルビタン モノラウレート(いわゆるポリソルベート)のようなポリオキシエチレン ソルビタンの部分的な脂肪酸エステル
ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル(例えば、ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル(いわゆる、マクロゴル脂肪酸エーテル))
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレン ステアレート)
ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステルのような、エトキシレート化されたトリグリセリド(例えば、ポリオキシエチレングリセロールモノイソステアレート)
糖エステル(例えば、サッカロース モノラウレート、サッカロース モノパルミテート、サッカロース モノステアレート、サッカロース モノミリステート、サッカロース モノオレエート)
糖エーテル
アルカリ石けん(脂肪酸塩)(例えば、ナトリウムラウレート、パルミテート、ステアレート、オレエート)
イオン性および両性イオン性界面活性剤(例えば、ココベタインのようなベタイン)
リン脂質
さらなる補助剤(例えば、可塑剤)の使用も可能である。安定剤は、別の機能に関して(例えば、酸化過敏な物質を使用するとき)、含まれ得る。
好ましくは、添加剤は、沈殿剤に溶解するが、溶媒または非溶媒中でも溶解または懸濁し得る。
結晶成長阻害剤の濃度は、沈殿させる物質に関し、標準的には0.01〜50重量%であり、好ましくは0.1〜30重量%および好ましくは0.5〜20重量%の範囲である。
好ましいバージョンでは、本発明は、明らかに減少した結晶サイズを持つ、結晶の形成のためのプロセスを提供する。結晶は、微細化されたものからコロイド状のものまでに分類され得る。プロセスは、機械による大きな結晶のクラッシングを避け、むしろ適切な測定によって、結晶サイズの増長を制限する。それゆえ、このプロセスは、建設的なプロセスである。例えば、生じる結晶は、100μm〜10nmの結晶サイズ、好ましくは、50μm〜20nmの結晶サイズ、特に、30μm〜30nmの結晶サイズ、特に好ましくは、15μm〜100nmの結晶サイズを示す。
調製した結晶は、加速化された溶解性を示し、その結果、薬分野において、溶解速度が、バイオアベイラビリティーを制限する工程である場合の薬物に対して使用されるとき、血漿への最初の吸収を加速し、ならびにバイオアベイラビリティーが増加する。
さらに、調製した結晶は、破壊的なクラッシングプロセスに比べて、低い凝集作用を示す。さらに、結晶は、静電気的に帯電しない。これによって、すぐに分散する粉末を必要とする領域において(例えば、肺使用の場合の薬物において)、これらの結晶の使用を可能にする。
滅菌ろ過は、400nmより小さい、好ましくは、200nmより小さい粒子サイズで、可能である。これによって、滅菌ろ過が、熱殺菌に取って代わるので、非経口または眼適用のために調製される、易熱性の活性成分の調製を可能にする。
イトラコナゾール、ケトコナゾール、イブプロフェン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンならびに、不十分な溶解性という点で、上記に記載した判定基準を満たす薬物は、溶解性に乏しい、または難溶解性の薬物として、企図され得る。それらの薬物の混合物も使用され得る。
例えば、適切な、溶解性に乏しいまたは難溶解性の物質は、βカロチン、リコペン、ルティン、カンタキサンチン、アスタキサンチンまたはゼアキサンチンのような、カロチノイドである。
調製された粒子(特に結晶)は、コロイド状の溶液(例えば、難溶性染料の染料水溶液)の使用に適している。
本発明によるプロセスの調製工程の典型的な計画を、以下に説明する。
母液中の溶解
必要に応じて、安定剤の存在下での、非溶媒中の沈殿
任意の乾燥(噴霧乾燥、凍結乾燥、溶媒蒸発)
ろ過技術または逆浸透による生成物の任意の取得、および
任意の再分散
粒子サイズは、粒子の沈殿中に、および分散の調製中に、直接決定される。噴霧乾燥は、個々の粒子サイズに影響を与えない。存在する分散は、単に乾燥される。粒子サイズおよび粒子サイズの分布は、噴霧乾燥プロセスによって決定されないので、噴霧乾燥プロセスは、共並流プロセスで、実行され得る。これは、特に易熱性の物質の場合に好ましい。逆のプロセスによる噴霧タワー操作も、当然使用され得る。追加の処理補助剤(例えば、ラクトースまたはマンニトール)も使用され得る。しかし、原則として、さらに補助剤を添加することなく、分散の噴霧乾燥が可能である。
必要に応じて、安定剤の存在下での、非溶媒中の沈殿
任意の乾燥(噴霧乾燥、凍結乾燥、溶媒蒸発)
ろ過技術または逆浸透による生成物の任意の取得、および
任意の再分散
粒子サイズは、粒子の沈殿中に、および分散の調製中に、直接決定される。噴霧乾燥は、個々の粒子サイズに影響を与えない。存在する分散は、単に乾燥される。粒子サイズおよび粒子サイズの分布は、噴霧乾燥プロセスによって決定されないので、噴霧乾燥プロセスは、共並流プロセスで、実行され得る。これは、特に易熱性の物質の場合に好ましい。逆のプロセスによる噴霧タワー操作も、当然使用され得る。追加の処理補助剤(例えば、ラクトースまたはマンニトール)も使用され得る。しかし、原則として、さらに補助剤を添加することなく、分散の噴霧乾燥が可能である。
さらに適切な乾燥プロセスは、凍結乾燥または溶媒蒸発法または、幾つかのプロセスの組み合わせである。しかし、別の乾燥プロセスも使用され得る。ろ過技術による生成物の取得も、適している。
本発明によるプロセスは、最終生成物が高い経費(charge)のレベルになる、ほとんどどこの技術においても、極端に少ない出費で、非常に簡単に使用され得るプロセスである。好ましくは、生成物が、結晶性である場合、とりわけ論文に記載される非結晶性の生成物に比べると、安定性を確実にする。粉砕プロセス中のように、熱の負荷は起こらない。
本発明によるプロセスの利益は、50重量%(m/m)を越える(薬物)物質部分を有する、微細化した薬物の調製(または物質の調製)である。通例の破壊的プロセスと比較すると、本発明によるプロセスは、クラッシングするために、機械的なエネルギーを必要としないという利点を有する。結果的に、全ての結晶表面は、天然由来であり、変化するエネルギー領域(機械的なクラッシングの結果として)は、存在しない。機械的なクラッシングにより、原則として、非極性の端を生じる。
溶解速度を増加させるために、しばしば使用される別のプロセスは、シクロデキストリン中の難溶性薬物の被包である。しかし、シクロデキストリン含有物質は、原則として、明かに50重量%(m/m)より少ない、非常に低い薬物含有量のみを有する。シクロデキストリンの助けを用いた複合体のさらなる不利益は、薬物のシクロデキストリンへの親和性が必要とされるとき、このプロセスは、普遍的に使用され得ないということである。このために、特定の分子形状が第一に必要である。効果的な被法は、例えば、大きな置換基によって妨げられ得る。原則的に、複合体形成する傾向と薬物の物理化学的な特性の間には、関係はない。対照的に、ここに記載される本発明によるプロセスの使用は、薬物の物理化学的な特性に関係する(例えば、溶媒中の溶解性および沈殿剤中の非溶解性)。例えば、水中の非溶解性は、低い溶解速度(および低いバイオアベイラビリティ)の問題および問題となる溶液の両方を表す。本発明によるプロセスは、薬物の物理化学的な特性に適応しており、結果的に、はっきりした、扱いにくい物理化学的な特性を有する全ての(薬物)物質に対して、普遍的に使用され得る。
薬学的な分野による、幾つかの実施形態は、詳細に、しかし、いずれの場合も制限することなく、本発明によるプロセスを説明するために、以下に挙げられる。本プロセスは、固体の溶解速度をラジカル的に増加させ、ほとんど変化した(薬物)物質を用いて、使用され得ることを示す。別の実施例は、肺使用において、低い凝集力の容易に分散する粉末の適合性を説明し、肺への侵入可能な部分におけるラジカルの増加が、観察される。好ましくは、活性成分は、作用部位に到達し、望ましくない粒子の沈殿(例えば、咽喉領域で)は、ほとんど生じない。
(実施例)
(実施例1): イトラコナゾール
0.75gのイトラコナゾールを、500mlのアセトンに溶かす。沈殿させるため、HFMC4000の0.005重量%溶液(4000ml)を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。生じる分散の粒子サイズの分布を、レーザー回折によって決定する。
(実施例1): イトラコナゾール
0.75gのイトラコナゾールを、500mlのアセトンに溶かす。沈殿させるため、HFMC4000の0.005重量%溶液(4000ml)を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。生じる分散の粒子サイズの分布を、レーザー回折によって決定する。
図1より、効果的な安定化が達成されたことは、明らかである:沈殿が生じて24時間後の粒子サイズの分布を示す。
もし、補助剤無しで、水だけで沈殿が行われるならば、粒子サイズの増長と比べて、コロイド状態の安定化は、特に明らかである(図2)。
分散を、噴霧乾燥する(沈殿直後に可能ならば;粒子サイズの分布が示すように、すぐの貯蔵も可能である)。噴霧乾燥生成物(薬物含有量=78.95重量%)は、SEMイメージ(図3)から明らかなように、分散の粒子サイズに相当する粒子サイズの分布を有する。
結果的に粒子サイズを、分散の調製中に、すでに決定する。噴霧乾燥は、粒子サイズに影響を与えない。存在する分散のみを、乾燥する。加速化した溶解速度を、図4に示す。
(実施例2):ケトコナゾール
0.5gのケトコナゾールを、100mlのアセトンに溶かす。沈殿させるため、HPMC4000の0.025重量%溶液(8000ml)を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。生じる分散の粒子サイズの分布を、レーザー回折によって決定する。図5より、効果的な安定化が達成されたことは、明らかである:沈殿が生じて60分後に粒子サイズの分布を示す。分散を、噴霧乾燥する(沈殿直後に可能ならば;粒子サイズの分布が示すように、すぐの貯蔵も可能である)。噴霧乾燥生成物(薬物含有量=71.4重量%)は、SEMイメージ(図6)から明らかなように、分散の粒子サイズに相当する粒子サイズの分布を有する。水中の再分配後、分散は、安定性を強調する、噴霧乾燥した生成物に対応する(図7)粒子サイズの分布を得る。粒子サイズの増長はみられない。粉末溶解の測定時に、放出速度の明らかな増加が見られる(図8)。
0.5gのケトコナゾールを、100mlのアセトンに溶かす。沈殿させるため、HPMC4000の0.025重量%溶液(8000ml)を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。生じる分散の粒子サイズの分布を、レーザー回折によって決定する。図5より、効果的な安定化が達成されたことは、明らかである:沈殿が生じて60分後に粒子サイズの分布を示す。分散を、噴霧乾燥する(沈殿直後に可能ならば;粒子サイズの分布が示すように、すぐの貯蔵も可能である)。噴霧乾燥生成物(薬物含有量=71.4重量%)は、SEMイメージ(図6)から明らかなように、分散の粒子サイズに相当する粒子サイズの分布を有する。水中の再分配後、分散は、安定性を強調する、噴霧乾燥した生成物に対応する(図7)粒子サイズの分布を得る。粒子サイズの増長はみられない。粉末溶解の測定時に、放出速度の明らかな増加が見られる(図8)。
(実施例3): イブプロフェン
2.5gのイブプロフェンを、50mlのイソプロピルアルコールに溶かす。沈殿させるため、HPMC15の0.1重量%溶液(200ml)を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。
2.5gのイブプロフェンを、50mlのイソプロピルアルコールに溶かす。沈殿させるため、HPMC15の0.1重量%溶液(200ml)を水中に、導入する。溶液は、すぐに結合する。
生じる分散の粒子サイズの分布は、レーザー回折により決定される。図9、図10および図11から、効果的な安定化が達成されたことは、明らかである:沈殿が生じた後の粒子サイズの分布は、1800nmの平均粒子サイズが存在することを示されている(図9)。調製後、分散を、直接噴霧乾燥する。SEMイメージ(図10)から明らかなように、噴霧乾燥した生成物(薬物含有量=92.6重量%)は、分散による分布に相当する粒子サイズの分布を有する。水中の再分散後、分散は、安定性を強調する、噴霧乾燥した生成物に対応する粒子サイズの分布を得る。粒子サイズの増長は見られない。溶解速度の増加を、図12で説明する。
(実施例4): イブプロフェン、継続するプロセス
25gのイブプロフェンを、500mlのイソプロピルアルコールに溶かす。沈殿させるため、HPMC15の0.1重量%溶液(2000ml)を水中に、導入する。2つの溶液を、当業者に慣例のホースポンプを使って移し、当業者に慣例の磁気的混合器(例えば、らせん回転式混合器、Kenics)へ、1+4の比で入れた。ここで、磁気的混合器を、噴霧タワーの噴霧ノズル直前に置く。その結果、ここで形成した分散は、形成後ただちに、乾燥される。形成した生成物の特性は、実施例3の特性に対応する。
25gのイブプロフェンを、500mlのイソプロピルアルコールに溶かす。沈殿させるため、HPMC15の0.1重量%溶液(2000ml)を水中に、導入する。2つの溶液を、当業者に慣例のホースポンプを使って移し、当業者に慣例の磁気的混合器(例えば、らせん回転式混合器、Kenics)へ、1+4の比で入れた。ここで、磁気的混合器を、噴霧タワーの噴霧ノズル直前に置く。その結果、ここで形成した分散は、形成後ただちに、乾燥される。形成した生成物の特性は、実施例3の特性に対応する。
(実施例5):βカロチン
2.4gのβカロチン、0.4gのジ−α−トコフェノールおよび0.75gのパルミチン酸アスコルビルを、10mlのイソプロピルアルコールで懸濁する。25mlのイソプロピルアルコールを加え、175℃まで温め、混合行為を0.4秒間で行い、溶液を生じた。沈殿は、0.1重量%のHPMCを含む200mlの水溶液を用いて、すぐに実行される。これは、9.1:90.9のHPMCとカロチンの比に相当する。安定剤を考慮すると、62.6重量%のカロチン部分をもつ最終生成物を生成する。乾燥は、噴霧タワーで起こる。コロイド状の粉末が生じる。
2.4gのβカロチン、0.4gのジ−α−トコフェノールおよび0.75gのパルミチン酸アスコルビルを、10mlのイソプロピルアルコールで懸濁する。25mlのイソプロピルアルコールを加え、175℃まで温め、混合行為を0.4秒間で行い、溶液を生じた。沈殿は、0.1重量%のHPMCを含む200mlの水溶液を用いて、すぐに実行される。これは、9.1:90.9のHPMCとカロチンの比に相当する。安定剤を考慮すると、62.6重量%のカロチン部分をもつ最終生成物を生成する。乾燥は、噴霧タワーで起こる。コロイド状の粉末が生じる。
(実施例6):βカロチン
2.4gのβカロチン、0.4gのジ−α−トコフェノールおよび0.75gのパルミチン酸アスコルビンを、10mlのイソプロピルアルコールで懸濁する。25mlのイソプロピルアルコールを加え、175℃まで温め、混合行為を、0.4秒間で行い、溶液を生じた。沈殿は、0.2重量%のHPMCを含む220mlの水溶液を用いて、すぐに実行される。これは、15.5:84.5のHPMCとカロチンの比に相当する。安定剤を考慮すると、59.3重量%のカロチン部分をもつ最終生成物を生成する。乾燥は、噴霧タワーで起こる。コロイド状の粉末が生じる。
2.4gのβカロチン、0.4gのジ−α−トコフェノールおよび0.75gのパルミチン酸アスコルビンを、10mlのイソプロピルアルコールで懸濁する。25mlのイソプロピルアルコールを加え、175℃まで温め、混合行為を、0.4秒間で行い、溶液を生じた。沈殿は、0.2重量%のHPMCを含む220mlの水溶液を用いて、すぐに実行される。これは、15.5:84.5のHPMCとカロチンの比に相当する。安定剤を考慮すると、59.3重量%のカロチン部分をもつ最終生成物を生成する。乾燥は、噴霧タワーで起こる。コロイド状の粉末が生じる。
(実施例7):ジプロピオン酸ベクロメタゾン
粉末吸入器(DPI)の使用による適用の場合の、肺の薬物調製のために、本発明によるプロセスの適合性を、以下の実施例で説明する。
粉末吸入器(DPI)の使用による適用の場合の、肺の薬物調製のために、本発明によるプロセスの適合性を、以下の実施例で説明する。
1gのジプロピオン酸ベクロメタゾンを、25mlのアセトンに溶かす。沈殿させるため、HPMC50の0.01重量%溶液(400ml)を水に導入する。溶液を、すぐに組み合わせる。形成した分散物は、噴霧乾燥される。噴霧乾燥した生成物は、同質な、狭い分子サイズの分布を示す。粉末は、非常に低い凝集傾向、非常に低い粘着性のみを示し、静電気的に帯電していない。建設的に微細化した薬物を、ジェットミルを使用して微細化した薬物と比較する。ここで強い凝集が、静電気的帯電と同様に見られ、これは、微細化プロセスの間で問題となる。建設的に微細化した薬物および、ジェットミルを使用して微細化した薬物の両方を、多段階液体インピンジャー(MSLI)(さらに補助剤を添加せずに)を使用して分析し、呼吸に適した分画を決定した。劇的な違いをここに示す:ジェットミルを使用して微細化した生成物は、細かい粒子分画(アプリケーターで利用可能な薬物量に関して)、14.4重量%のFPFを有し;薬物の36重量%がアプリケーション補助器に残り、さらに22重量%が咽喉領域に堆積し(消化管への到達は、副作用を起こし得る!)、23%が気道に残る。14.4重量%のみが、作用標的部位に到達する。しかし、これは、建設的に微細化した薬物と全く異なる:アプリケーターに置いた薬物の84.4重量%が、肺の作用部位に到達する。FPFは、84.4重量%である。薬物の0.8重量%だけが、アプリケーション補助器に残る。薬物の4.8重量%だけが、咽喉領域に残る。薬物の分布を、図13および図14で説明する。
(実施例8): ジプロピオン酸ベクロメタゾンについての継続したプロセス
粉末吸入器(DPI)の使用による肺適用の場合の、薬物調製のための継続したプロセスの適用を、以下の実施例で説明する。
粉末吸入器(DPI)の使用による肺適用の場合の、薬物調製のための継続したプロセスの適用を、以下の実施例で説明する。
100gのジプロピオン酸ベクロメタゾンを、2500mlのアセトンに溶かす。沈殿させるため、HPMC50の0.01重量%溶液(400ml)を水に導入する。これらの溶液を、1+16の比で、静置混合器(らせん回転式混合器)で、混合し、このとき、薬物の沈殿および細かい粒子の分散が起こる。これを、噴霧タワーに入れる。生じる微細化物は、実施例7に記載されるものと同様の特性を示す。
(実施例9): 懸濁液エアロゾル中のジプロピオン酸ベクロメタゾン
懸濁液エアロゾルを使用する肺適用の場合の、薬物製造のためのプロセスの適用(加圧容器での調整)を、以下の実施例で説明する:
1gのジプロピオン酸ベクロメタゾンを、25mlのアセトンに溶かす。沈殿させるため、HPMC50の0.01重量%溶液(400ml)を水に導入する。分散を、噴霧乾燥する。生じる粉末を、懸濁液エアロゾル(噴霧剤:FKW:HFA227)中で処理する。均一な懸濁液が生じる。ここで、高い吸引可能な分画および高い含有物の均一性が観察される。
懸濁液エアロゾルを使用する肺適用の場合の、薬物製造のためのプロセスの適用(加圧容器での調整)を、以下の実施例で説明する:
1gのジプロピオン酸ベクロメタゾンを、25mlのアセトンに溶かす。沈殿させるため、HPMC50の0.01重量%溶液(400ml)を水に導入する。分散を、噴霧乾燥する。生じる粉末を、懸濁液エアロゾル(噴霧剤:FKW:HFA227)中で処理する。均一な懸濁液が生じる。ここで、高い吸引可能な分画および高い含有物の均一性が観察される。
(実施例10):
実施例1由来のイトラコナゾール粉末を、水に再分散させる。均一な分散が生じ、この状態は、60日後でも変わらない。再分散の60日後に測定した粒子サイズの分布を、図15に示す。
実施例1由来のイトラコナゾール粉末を、水に再分散させる。均一な分散が生じ、この状態は、60日後でも変わらない。再分散の60日後に測定した粒子サイズの分布を、図15に示す。
(実施例11): クロモリン二ナトリウム(DSCG)
微細化された水溶性薬物の調製のために(この実施例において、粉末吸入器(DPI)を使用する肺適用のために)、本発明によるプロセスの適合性を以下の実施例で説明する。
微細化された水溶性薬物の調製のために(この実施例において、粉末吸入器(DPI)を使用する肺適用のために)、本発明によるプロセスの適合性を以下の実施例で説明する。
4gのクロモリン二ナトリウムを、100mlのHPMCの1%水溶液に溶かす。イソプロパノールを用いると1:8の比ですぐに組み合わせて、沈殿が生じる。
形成した分散物を噴霧乾燥する。噴霧乾燥した生成物は、均一で同質の、狭い粒子サイズの分布を示す。粉末は、非常に小さな凝集傾向、非常に低い粘着性のみを示し、静電気的に帯電していない。
破壊的に微細化した薬物を、ガス−ジェットミルを使って微細化した薬物と比較する。ここで、顕著な凝集を示し、静電気的な帯電がある(これは、微細化プロセス中に問題となる)。破壊的に微細化した薬物およびジェットミルを使って微細化した薬物の両方を、多段階液体インピンジャー(MSLI)(さらに補助剤を添加せずに)を使用して分析し、呼吸に適した分画を決定した。劇的な違いをここに示す:ジェットミルを使用して微細化した生成物は、細かい粒子分画(アプリケーターで入手可能な薬物量に関して)、7.3重量%のFPFを有する。しかし、インサイチュで微細化された薬物とは全く異なる:ここで、アプリケーターに置いた薬物の74.2重量%が、肺の作用部位に到達する。FPFは、74.2重量%である。薬物の分布を、図16で説明する。
Claims (23)
- 物質のミクロ粒子および/またはナノ粒子の調製のためのプロセスであり、分子的に分布した物質は、粒子と関連しており、同時に懸濁液で安定し、物質を、この物質に対する溶媒系に溶解し、物質に対する非溶媒系(物質に対する溶媒系と混和する)を後で加え、1つ以上の結晶成長阻害剤を加え、溶媒系と非溶媒系を速く組み合わせ、その結果、ミクロメーターまたはナノメーター領域のサイズを有する粒子の分散物の形成を伴って沈殿させる点で特徴づけられる、プロセス。
- 前記溶媒系は、物質に対して1つ以上の溶媒を含むという点で特徴づけられる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記溶媒系は、脂肪族または芳香族アルコール、ケトン、ニトリル、特に、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンおよび/またはアセトニトリルから選択される1つ以上の溶媒を含むという点で特徴づけられる、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記物質に対する非溶媒中の物質は、1g/100mlより少ない溶解度、特に、0.1g/100mlより少ない溶解度を有するという点で特徴づけられる、請求項1〜3のいずれか一項に記載のプロセス。
- 非溶媒が、水、メタノールのような親水性を有する有機溶媒から選択される、1つ以上の非溶媒を含むという点で特徴づけられる、請求項1〜4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記物質は、水溶性物質であり、非溶媒または幾つかの非溶媒の混合物は、該物質に対して非溶媒の有機溶媒であるという点で特徴づけられる、請求項1〜5のわずか一項に記載のプロセス。
- 前記1つ以上の非溶媒の非溶媒系は、脂肪族または芳香族アルコール、ケトン、ニトリル、アルデヒドまたはアミドから選択され、特に、直鎖または分枝鎖C1〜C10アルコール、好ましくは、イソプロパノール、メタノールまたはエタノール、C3〜C10ケトン、好ましくはアセトン、アセトアルデヒド、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドから選択されるという点で特徴づけられる、請求項6に記載のプロセス。
- 前記結晶成長阻害剤は、ポリビニルアルコール、セルロースエーテル、セルロースエステル、カゼイネート、カゼイン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポビドン、PVP、ヒドロキシエチルデンプン、HES、ポリアクリレート/メタクリレート、キトサン、寒天、ペクチン、糖、デキストラン、ゼラチンA、ゼラチンB、アラビアゴム、ポロキサマー、エトキシル化トリグリセリド、糖エステル、糖エーテル、アルカリ石けん(脂肪酸塩)、イオン性および両性イオン性界面活性剤、ポリソルベート、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ホスホリドまたは、これらの幾つかの混合物から選択され、特に、親水性のポリマーの群から選択される阻害剤という点で特徴づけられる、請求項1〜7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記結晶成長阻害剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびメチルヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択されるセルロースエーテルであるという点で特徴づけられる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 結晶成長阻害剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるという点で特徴づけられる、請求項1〜9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 沈殿させる物質に関する結晶成長阻害剤の濃度は、0.01〜50重量%の範囲内、好ましくは、0.1〜30重量%、および好ましくは、0.5〜20重量%の範囲内であるという点で特徴づけられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記粒子は、結晶形態または非結晶形で存在するという点で特徴づけられる、請求項1〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記粒子は、結晶形態または非結晶形態で存在し、100μm〜10nmのサイズを有し、好ましくは、50μm〜20nm、特に30μm〜30nm、および特に好ましくは、15μm〜100nmのサイズを有するという点で特徴づけられる、請求項1〜12のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記物質は、活性成分であるという点で特徴づけられる、請求項1〜13のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記物質は、薬学的に活性な成分であるという点で特徴づけられる、請求項1〜14のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記分散物を、噴霧乾燥または凍結乾燥または溶媒蒸発による乾燥をするという点で、あるいは、ろ過技術により粉末を得るという点で、あるいは、これらの種々のプロセスの組み合わせが使用されるという点で特徴づけられる、請求項1〜15のいずれか一項に記載のプロセス。
- このプロセスにより微細化した物質は、低い粘着性、低い接着性、ほんの極めて低い静電気的帯電を有する物質または薬物であるという点で特徴づけられる、請求項1〜16のいずれか一項に記載のプロセス。
- コロイド状の分散物の作製のために、請求項1〜17のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および/またはナノ粒子の使用。
- 固形、半固形、液体または空気中で分散する薬物、調合剤または投薬形の調製のために、請求項1〜17のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および/またはナノ粒子の使用。
- 薬物中の活性成分の溶解速度を増加させ、それにより溶活性成分のバイオアベイラビリティーを増加させるために、請求項1〜17のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および/またはナノ粒子の使用。
- 非経口使用の薬物において、請求項1〜17のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および/またはナノ粒子の使用。
- さらなる補助剤または保持剤を用いる、あるいは用いない、粉末吸入器での肺使用のための薬物において、請求項1〜17のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および/またはナノ粒子の使用。
- 懸濁液エアロゾル(加圧容器内で調製)、肺使用のための薬物において、請求項1〜17のいずれか一項に記載のプロセスに従って調製されるミクロ粒子および/またはナノ粒子の使用であって、好ましくは、噴霧剤または噴霧剤の混合物を加えたて、さらなる補助剤を使用しない使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10214031A DE10214031A1 (de) | 2002-03-27 | 2002-03-27 | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation |
PCT/EP2003/002984 WO2003080034A2 (de) | 2002-03-27 | 2003-03-21 | Verfahren zur herstellung und anwendung von mikro- und nanoteilchen durch aufbauende mikronisation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005527536A true JP2005527536A (ja) | 2005-09-15 |
Family
ID=28050958
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003577864A Pending JP2005527536A (ja) | 2002-03-27 | 2003-03-21 | 建設的な微細化によるミクロ粒子またはナノ粒子の調製プロセスおよび使用。 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050139144A1 (ja) |
EP (1) | EP1487415A2 (ja) |
JP (1) | JP2005527536A (ja) |
AU (1) | AU2003227540A1 (ja) |
DE (1) | DE10214031A1 (ja) |
WO (1) | WO2003080034A2 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009518306A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-05-07 | ノバルティス アーゲー | 免疫原性組成物で使用するためのナノ粒子 |
JP2009535345A (ja) * | 2006-04-28 | 2009-10-01 | シェーリング コーポレイション | 制御された析出による6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−アミド化合物の析出および単離のための方法、ならびにこれを含む医薬処方物 |
JP2011513258A (ja) * | 2008-02-29 | 2011-04-28 | シュリフトハール ライナー | 改善された不純物プロファイル及び安全性を有し、吸入により投与される抗真菌薬を有するナノ懸濁液 |
JP2012507574A (ja) * | 2008-11-04 | 2012-03-29 | シプラ・リミテッド | 医薬エアロゾル組成物 |
JP2012214466A (ja) * | 2011-03-30 | 2012-11-08 | Kowa Co | カフェイン含有液状組成物及び該組成物を充填したカプセル剤 |
KR101466908B1 (ko) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 한국표준과학연구원 | 유리지방산 입자 분산액 및 유리지방산 입자 분산액의 제조방법 |
JP2015500268A (ja) * | 2011-12-09 | 2015-01-05 | ラボラトワール・エスエムベ・ソシエテ・アノニム | アゾール誘導体の吸入用乾燥粉末製剤 |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
GB0300427D0 (en) * | 2003-01-09 | 2003-02-05 | Univ Strathclyde | Pharmaceutical composition |
AU2004269903B2 (en) | 2003-09-09 | 2010-09-02 | Biogen International Gmbh | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
DE10355400A1 (de) | 2003-11-25 | 2005-07-07 | Noack, Andreas, Dr. | Multikomponenten Mineralstoffpräparate und Verfahren zur Herstellung von Multikomponenten-Mineralstoffpräparaten |
US20140099364A2 (en) | 2004-10-08 | 2014-04-10 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
GB0501835D0 (en) * | 2005-01-28 | 2005-03-09 | Unilever Plc | Improvements relating to spray dried compositions |
WO2006121170A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Fujifilm Corporation | Method of concentrating nanoparticles and method of deaggregating aggregated nanoparticles |
JP4870383B2 (ja) * | 2005-05-06 | 2012-02-08 | 富士フイルム株式会社 | ナノ粒子の濃縮方法 |
DE102005027333B4 (de) | 2005-06-13 | 2017-04-13 | Terra Nano Ltd. | Nanoskalische Reaktivdesorption - ein Verfahren zur Herstellung kolloidalisierter Wirkstoff- oder Vitalstoffspezies, insbesondere entsprechender Wirkstoff- oder Vitalstoffkonzentraten sowie Vorrichtungen zur Durchführung derselben |
ATE455783T1 (de) | 2005-07-07 | 2010-02-15 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
JP5243247B2 (ja) * | 2005-07-28 | 2013-07-24 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | スプレー乾燥された粉体及び粒状化された材料の特性の改良方法、並びにそれによって製造した製品 |
EP1782797A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-09 | Pharmatex Italia Srl | Process for the preparation of sterile powdered pharmaceutical compounds. |
DE102005053862A1 (de) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pharmasol Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel |
US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
EP1978933A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-15 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
EP2011472A4 (en) * | 2006-03-29 | 2013-01-23 | Fujifilm Corp | CASEIN-NANOPARTICLES |
US8420122B2 (en) | 2006-04-28 | 2013-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same |
US20080085315A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | John Alfred Doney | Amorphous ezetimibe and the production thereof |
US20080098900A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-01 | Babatunde Aremu | Beverage manufacture using a static mixer |
WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
US8613946B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
EP2125938A2 (en) * | 2007-01-26 | 2009-12-02 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
US20080181961A1 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments, Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
GB0707938D0 (en) * | 2007-04-25 | 2007-05-30 | Univ Strathclyde | Precipitation stabilising compositions |
GB0724498D0 (en) * | 2007-12-15 | 2008-01-30 | Univ Strathclyde | Slow release compositions |
GB0806873D0 (en) * | 2008-04-16 | 2008-05-21 | Breath Ltd | Steroid nebuliser formulation |
DE102008037025C5 (de) | 2008-08-08 | 2016-07-07 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform |
PT2379063E (pt) | 2009-01-09 | 2013-05-03 | Forward Pharma As | Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão |
JP2012514623A (ja) | 2009-01-09 | 2012-06-28 | フォーワード・ファルマ・アクティーゼルスカブ | 1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 |
DE102009008478A1 (de) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | PHAST Gesellschaft für pharmazeutische Qualitätsstandards mbH | Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel in Mikroreaktoren |
US8834965B2 (en) * | 2009-02-12 | 2014-09-16 | Xerox Corporation | Organoamine stabilized silver nanoparticles and process for producing same |
GB0914231D0 (en) * | 2009-08-14 | 2009-09-30 | Breath Ltd | Dry powder inhaler formulations |
CN102883798B (zh) | 2010-03-22 | 2016-02-24 | 英斯迪罗有限公司 | 用于制备微粒和纳米粒的方法和设备 |
US8835363B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-09-16 | Saudi Arabian Oil Company | Drilling, drill-in and completion fluids containing nanoparticles for use in oil and gas field applications and methods related thereto |
EP2782561A1 (en) | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
CN114146080A (zh) | 2012-02-07 | 2022-03-08 | 比奥根玛公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
US9763965B2 (en) | 2012-04-13 | 2017-09-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles |
JP5827178B2 (ja) * | 2012-06-05 | 2015-12-02 | 北越紀州製紙株式会社 | セルロース多孔質体及びその製造方法 |
DE102012221219B4 (de) * | 2012-11-20 | 2014-05-28 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Vergrößerung der Partikelgröße kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel |
PT108368B (pt) * | 2015-03-31 | 2018-11-05 | Hovione Farm S A | Produção contínua de partículas |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
DE4327063A1 (de) * | 1993-08-12 | 1995-02-16 | Kirsten Dr Westesen | Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften |
DE4342625A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Max Planck Gesellschaft | Pulverförmige Meliazeen-Extrakte |
DE69509210T2 (de) * | 1995-01-31 | 1999-09-16 | Mitsubishi Chem Corp | Verfahren zur Herstellung von pulverisiertem carboxylgruppenhaltigem Polymerisat |
SE9501384D0 (sv) * | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
US20030148024A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-08-07 | Kodas Toivo T. | Low viscosity precursor compositons and methods for the depositon of conductive electronic features |
GB9919693D0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-10-20 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Process |
WO2003032951A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-04-24 | Dow Global Technologies Inc. | A process for preparing crystalline drug particles by means of precipitation |
-
2002
- 2002-03-27 DE DE10214031A patent/DE10214031A1/de not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-21 JP JP2003577864A patent/JP2005527536A/ja active Pending
- 2003-03-21 EP EP03724926A patent/EP1487415A2/de not_active Withdrawn
- 2003-03-21 US US10/508,998 patent/US20050139144A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-21 WO PCT/EP2003/002984 patent/WO2003080034A2/de active Application Filing
- 2003-03-21 AU AU2003227540A patent/AU2003227540A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5004012794, RUCH F et al., JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE, 20000901, Vol.229, N0.1, pp.207−211, US * |
JPN5004012795, GASSMANN P et al., EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, 19940401, Vol.40, No.2, pp.64−72, NL, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V. * |
JPN5004012796, STECKEL H et al., INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 1997, Vol.152, No.1, pp.99−110, NL * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009518306A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-05-07 | ノバルティス アーゲー | 免疫原性組成物で使用するためのナノ粒子 |
JP2009535345A (ja) * | 2006-04-28 | 2009-10-01 | シェーリング コーポレイション | 制御された析出による6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−アミド化合物の析出および単離のための方法、ならびにこれを含む医薬処方物 |
JP2011513258A (ja) * | 2008-02-29 | 2011-04-28 | シュリフトハール ライナー | 改善された不純物プロファイル及び安全性を有し、吸入により投与される抗真菌薬を有するナノ懸濁液 |
JP2012507574A (ja) * | 2008-11-04 | 2012-03-29 | シプラ・リミテッド | 医薬エアロゾル組成物 |
JP2012214466A (ja) * | 2011-03-30 | 2012-11-08 | Kowa Co | カフェイン含有液状組成物及び該組成物を充填したカプセル剤 |
JP2015500268A (ja) * | 2011-12-09 | 2015-01-05 | ラボラトワール・エスエムベ・ソシエテ・アノニム | アゾール誘導体の吸入用乾燥粉末製剤 |
KR101466908B1 (ko) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 한국표준과학연구원 | 유리지방산 입자 분산액 및 유리지방산 입자 분산액의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1487415A2 (de) | 2004-12-22 |
AU2003227540A1 (en) | 2003-10-08 |
DE10214031A1 (de) | 2004-02-19 |
WO2003080034A3 (de) | 2003-11-27 |
AU2003227540A8 (en) | 2003-10-08 |
US20050139144A1 (en) | 2005-06-30 |
WO2003080034A2 (de) | 2003-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005527536A (ja) | 建設的な微細化によるミクロ粒子またはナノ粒子の調製プロセスおよび使用。 | |
Zhang et al. | Nanosuspension drug delivery system: preparation, characterization, postproduction processing, dosage form, and application | |
ES2240222T3 (es) | Procedimiento para producir particulas nanometricas mediante secado por pulverizacion en lecho fluidizado. | |
CN104968332B (zh) | 药用芯-壳复合粉末及其制备方法 | |
US7687071B1 (en) | Nanoparticulate core shell systems and the use thereof in pharmaceutical and cosmetic preparation | |
US20120231093A1 (en) | Method for preparing nano-scale or amorphous particle using solid fat as a solvent | |
Kaialy et al. | Recent advances in the engineering of nanosized active pharmaceutical ingredients: promises and challenges | |
EP1806129A1 (en) | Composition containing fine particles and process for producing the same | |
HUE028529T2 (en) | A method for producing granules of a powdered organic compound | |
US20130005643A1 (en) | Method for preparing nano-particles | |
EP2013138B1 (en) | Method for preparing nano-scale particle of active material | |
WO2006073154A1 (ja) | 医薬組成物及びその製造方法 | |
Wang et al. | Ginkgolides-loaded soybean phospholipid-stabilized nanosuspension with improved storage stability and in vivo bioavailability | |
Scholz et al. | Nanocrystals: from raw material to the final formulated oral dosage form-a review | |
KR101342119B1 (ko) | 디올 화합물을 이용한 나노수준의 활성물질 입자 제조 방법 | |
Khanuja et al. | Nanosuspensions-An Update on Recent Patents, Methods of Preparation, and Evaluation Parameters | |
Agarwal et al. | Nanosuspension technology for poorly soluble drugs: recent researches, advances and patents | |
KR101342121B1 (ko) | 저온 및 저압 하에서 초임계유체를 이용한 나노수준의활성물질 입자 제조방법 | |
CN106890337B (zh) | 蛋白仿生伊曲康唑药物体系及其制备方法 | |
Mireskandari et al. | Development and Characterization of a Novel Spray-Dried Powder for Inhalation of Cinacalcet HCl Nanoparticles | |
Elsebay et al. | Nanosuspension: A Formulation Technology for Tackling the Poor Aqueous Solubility and Bioavailability of Poorly Soluble Drugs | |
Pawar et al. | SOLUBILITY ENHANCEMENT OF POORLY WATER SOLUBLE DRUG BY USING VARIOUS SOLUBILITY ENHANCEMENT TECHNIQUES | |
AU2013206706A1 (en) | Method for preparing nano-scale particle of active material |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091026 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100318 |