JP2009535345A - 制御された析出による6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−アミド化合物の析出および単離のための方法、ならびにこれを含む医薬処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、治療特性を有する化合物の析出および単離のための方法、より詳しくは3−[2−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロブチルメチル−2−オキソ−エチル)−アミドの析出および単離、ならびにこれを含有する顆粒状医薬処方物に関する。
本願のこの節またはいかなる節におけるいかなる刊行物の標記は、該刊行物が本発明の先行技術であるという承認ではない。
先に記載したことに鑑み、必要なのは、式Aの化合物、例えば、3−[2−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロブチルメチル−2−オキソ−エチル)−アミド、つまり式Bの化合物を、固体で、高純度で、析出粒子形態および/または凝集粒状形態で提供する方法であり、該方法により、狭い粒径範囲、例えば、約200nm〜約300nmの粒径、凝集粒状体および析出粒子に関し狭い弦長を有する固体が常に得られ、さらに、含有溶剤の量の制御を所望のレベルにする。これらおよび他の目的および/または利点は、本発明によって提供される。
(i)58重量%までの、好ましくは第一顆粒状物のうちの55.6重量%を提供するのに十分な量の本発明の方法に従って調製された式Bの化合物(API)と、第一顆粒状物のうちの6.0重量%、好ましくは5.6重量%までを提供するのに十分な量の微結晶性セルロースと、第一顆粒状物のうちの18重量%、好ましくは16.6重量%までを提供するのに十分な量のアルファ化デンプンと、第一顆粒状物のうちの4重量%、好ましくは3.3重量%まで提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウムと、第一顆粒状物のうちの16重量%、好ましくは15.6重量%までを提供するのに十分な量のラクトース一水和物とをブレンドし、第一乾式ブレンド混合物を得る工程;と
(ii)SLSの重量と等しい量〜7倍の量の水に溶解した、6.6重量%までの、好ましくは3.3重量%の第一顆粒状物を提供するのに十分な量のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含む造粒流体を使用して、工程「a(i)」からの混合物を造粒する工程;と
(iii)工程「ii」からの顆粒状物の湿式ミリングを行い、顆粒状物の均一な粒径を得る工程;と
(iv)工程(iii)で調製された湿った顆粒状物を、該顆粒状物が2.5重量%未満の乾燥減量(LOD)を示すまで乾燥する工程;と
を含むプロセスによって第一顆粒状物を形成する工程と、
(b)スクリーンによって乾燥第一顆粒状物をミリングし、分級された顆粒状物を得る工程と、
(c)工程「a(iv)」からの分級された顆粒状物を、第二乾式ブレンド混合物のうちの6重量%、好ましくは5.1重量%までを提供するのに十分な量の微結晶性セルロース、および第二乾式ブレンド混合物のうちの6.2重量%、好ましくは3.1重量%までを提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウムとブレンドすることによって、第二乾式ブレンド混合物を形成する工程と、
(d)第二乾式ブレンド混合物を、顆粒状物生成物のうちの3重量%、好ましくは2重量%までを提供するのに十分な量のステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドすることによって、顆粒状物医薬処方物を形成する工程と、
を含む。
b:No.0、青色で不透明な保存剤を含まない、ツーピース硬質ゼラチンカプセル。
c:重量は、析出物が100%活性であると仮定。実際の処方物重量は、より低い活性に合わせて、より多く調整。
式Bの化合物を製造する方法は、米国特許第7,012,066号、Saskenaら(’066特許)に記載されている。’066特許は、特に、式Bの化合物の調製を、第113欄、実施例XXIV(第448〜第451欄)および第1259欄に具体的に記載している。特にこれらの部分および’066特許の全体は、参考として本明細書に援用される。式Bの化合物の合成の改良方法が、米国特許出願第11/598,528号、2006年11月13日出願(’528出願)および国際特許出願第2006/048613号(’613出願)、2006年12月20日出願に記載されている。’528は、第10〜第13ページおよび実施例1〜2に、式Bの化合物の製造に関する’066特許に記載された方法の改良を記載し、これらのページは、’528出願全体とともに、参考として本明細書に援用される。’613出願は、第19〜第39ページに、式Bの化合物の製造に関する’066特許に記載された方法の改良における改良を記載し、これらのページは、’613出願全体とともに、参考として本明細書に援用される。
Re=pUL/μ=UL/v
(式中、
p=流体密度
μ=粘性係数
v=動的粘度
U=特性速度
L=特性長スケール)で規定される無次元パラメーターである。
医薬処方物
本発明のいくつかの実施形態では、前記析出材料を、HCV感染症の治療において有用な医薬を提供するための処方物に導入する。ここで、該析出材料は、式Bの化合物を含むことが好ましい。いくつかの実施形態では、約1.0ミクロン未満の一次粒子径、好ましくは約200nm〜約300nmの一次粒子径;約1ミクロン〜約2.5ミクロンの、好ましくは約1.5ミクロンの析出粒子の中央粒子径(一次粒子の凝集体);約1ミクロン〜約50ミクロンの析出粒子の粒度分布;および約1重量%未満の含有溶剤の濃度を有する式Bの化合物の析出形態から、医薬を製造することが好ましい。いくつかの実施形態では、医薬処方物の提供において、約5m2/g〜約12m2/gのバルク表面積範囲を有する式Bの化合物を含む凝塊粒状体(析出粒子の凝塊)を使用することが好ましい。約7m2/gのバルク表面積中央値および約0.15g/ml〜約0.19g/mlの容積密度を有する凝塊粒状体、例えば、以下で検討するように、約16m2/g〜約33m2/g、好ましくは約25m2/g〜約32.5m2/gのバルク表面積を有する析出粒子を含有する初期析出スラリーを、最初に析出した固体の軟化点未満の温度での濃縮工程に供することにより調製された凝塊粒状体がより好ましい。いくつかの実施形態では、カプセル充填物としての使用に適切な顆粒状形態での式Bの化合物を含む凝塊粒状体材料を提供する医薬処方物を製造することが好ましい。いくつかの実施形態では、処方物は、58重量%までの式Bの化合物APIと、6重量%までの微結晶性セルロースと、18重量%までのアルファ化デンプンと、4重量%までのクロスカルメロースナトリウムと、16重量%までのラクトース一水和物と、6重量%までのラウリル硫酸ナトリウムとを含む顆粒状物を含む。いくつかの実施形態では、顆粒状物の容積密度は、約0.4g/ml〜約0.6g/mlであることが好ましく、より好ましくは、容積密度は約0.468g/mlである。
(a)58重量%までの、好ましくは55.6重量%の顆粒状物を提供するのに十分な量の本発明のプロセスに従って製造した析出粒状体材料(API)と、6.0重量%までの、好ましくは5.6重量%の顆粒状物を提供するのに十分な量の微結晶性セルロースと、18重量%までの、好ましくは16.6重量%の顆粒状物を提供するのに十分な量のアルファ化デンプンと、4重量%までの、好ましくは3.3重量%の顆粒状物を提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウムと、16重量%までの、好ましくは15.6重量%の顆粒状物を提供するのに十分な量のラクトース一水和物とをブレンドすることにより、乾式ブレンド混合物を得る工程と、
(b)6.6重量%までの、好ましくは3.3重量%の顆粒状物を提供するのに十分な量のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)であって、使用されるSLSの重量の約12倍〜約13倍に等しい重量の水に溶解したSLSを含む造粒流体を使用して、工程「a」の乾式ブレンド混合物を造粒する工程と、
(c)工程「b」の顆粒状物の湿式ミリングを行い、均一な顆粒状物サイズを得る工程と、
(d)顆粒状物が2.5重量%未満、好ましくは約1.5重量%〜約2.5重量%の乾燥減量(LOD)を示すまで、工程(b)で製造した湿った顆粒状物を乾燥する工程と、
(e)乾燥させた第一顆粒状物をスクリーンによるミルを行い、分級された顆粒状物を得る工程。
(a)前記造粒プロセスの工程「e」の分級された顆粒状物を、分級された顆粒状物中に存在する微結晶性セルロースの量と同量の微結晶性セルロースおよび分級された顆粒状物中に存在するクロスカルメロースナトリウムの重量と等しい量のクロスカルメロースナトリウムと乾式ブレンドし、均質な顆粒状粉末を得る工程と、
(b)乾式ブレンド工程「a」の均質な顆粒状粉末を、2重量%の乾式ブレンド生成物を提供するのに十分な量のステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドし、顆粒状医薬処方物を得る工程。
b:No.0、青色で不透明な保存剤を含まない、ツーピース硬質ゼラチンカプセル
c:重量は、析出物が100%活性であると仮定。より低い活性を有するAPI原料に合わせて、より多く調整。
代替実施形態
いくつかの実施形態では、APIとして、本明細書に記載する式I〜XXVIIIの化合物から選択される化合物の1種以上を含有する、前記プロセスに従う医薬処方物を提供することが好ましい。そのような処方物は、HCVプロテアーゼおよび/またはカプテシン活性を阻害するのに有用でありえ、式I〜XXVIIIの化合物の吸収を容易にする良好な溶解特性を有する。
式I中、
Yは、以下の部分:アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ただし、Yは、任意に、X11またはX12で置換されてもよく;
X11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ただし、X11は、X12でさらに任意に置換されてもよく;
X12は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、X12から独立して選択される部分でさらに任意に置換されてもよく;
R1は、COR5(ここで、R5はCOR7であり、R7はNHR9であり、R9は、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、[CH(R1’)]pCOOR11、[CH(R1’)]pCONR12R13、[CH(R1’)]pSO2R11、[CH(R1’)]pCOR11、[CH(R1’)]pCH(OH)R11、CH(R1’)CONHCH(R2)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2)R’、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11およびCH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13からなる群から選択され、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R11、R12、R13およびR’は、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される)であり;
Zは、O、N、CHおよびCRから選択され;
Wは、存在してもしなくてもよく、Wが存在する場合は、Wは、C=O、C=S、C(=N−CN)またはSO2から選択され;
Qは、存在してもしなくてもよく、Qが存在する場合は、Qは、CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、O、NR、S、またはSO2であり;Qが存在しない場合は、Mは存在してもしなくてもよく;QおよびMが存在しない場合は、Aは直接Lに結合し;
Aは、O、CH2、(CHR)p、(CHR−CHR’)p、(CRR’)p、NR、S、SO2または結合手であり;
Eは、CH、N、CRまたはA、LまたはGへの二重結合であり;
Gは、存在してもしなくてもよく、Gが存在する場合は、Gは、(CH2)p、(CHR)pまたは(CRR’)p’であり;Gが存在しない場合、Jが存在し、Eは、Gが結合するように、式I中の炭素原子に直接結合し;
Jは、存在してもしなくてもよく、Jが存在する場合、Jは、(CH2)p、(CHR)pまたは(CRR’)p、SO2、NH、NRまたはOであり;Jが存在しない場合、Gが存在し、Eは、Jに結合するように、式Iに示されるNに直接結合し;
Lは、存在してもしなくてもよく、Lが存在する場合、LはCH、CR、O、SまたはNRであり;Lが存在しない場合、Mは、存在してもしなくてもよく;Mが存在し、Lが存在しない場合、Mは、独立して、Eに直接結合し、Jは、独立して、Eに直接結合し;
Mは、存在してもしなくてもよく、Mが存在する場合は、Mは、O、NR、S、SO2、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;
pは、0〜6の数字であり;
R、R’、R2、R3およびR4は、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン;(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アルキル(ここで、前記シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子および0〜6個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、アルキルは、1〜6個の炭素原子で構成される);アリール;ヘテロアリール;アルキル−アリール;およびアルキル−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から選択される1個以上の部分で、化学的に適切に置換(ここで、用語「置換される」は、任意の化学的に適切な置換をいう)されてもよく;
さらに、前記単位:N−C−G−E−L−J−Nは、5員または6員環構造を表わし、ただし、前記単位:N−C−G−E−L−J−Nが、5員環構造を表わす場合、またはN、C、G、E、L、J、N、A、QおよびMを含む式I中の二環式構造が、5員環構造を表わす場合は、前記5員環構造は、環構造の部分としてカルボニル基を欠いている。
式II中、
ZはNHであり;
Xは、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、ただし、Xは、R12またはR13でさらに任意に置換されてもよく;
X1は、H;C1−C4直鎖アルキル;C1−C4分枝状アルキル;またはCH2−アリール(置換されたまた非置換)であり;
R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、ただし、R12は、R13でさらに任意に置換されてもよく;
R13は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、ただし該アルキル、アルコキシおよびアリールは、任意に、さらに、R13から独立して選択される部分で置換されてもよく;
P1a、P1b、P2、P3、P4、P5およびP6は、独立して、H;C1−C10直鎖状または分枝状アルキル;C2−C10直鎖状または分枝状アルケニル;C3−C8シクロアルキル、C3−C8複素環;(シクロアルキル)アルキルまたは(ヘテロシクリル)アルキル(ここで、シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子、および0〜6個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、アルキルは1〜6個の炭素原子で構成される);アリール−ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル(ここで、前記アルキルは1〜6個の炭素原子で構成される)であり;
ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクリル)アルキル部分は、任意に、R13で置換されてもよく、さらに前記P1aおよびP1bは、任意に、互いに結合し、スピロ環またはスピロ複素環を形成してもよく、前記スピロ環またはスピロ複素環は、0〜6個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子を含有し、任意に、R13でさらに置換されてもよく;
P1’は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり;ただし、前記P1’は、R13でさらに任意に置換されてもよい。
式III中、
Gは、カルボニルであり;
JおよびYは、同じでも異なってもよく、独立して、部分:H、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ただし、Yは、任意に、X11またはX12でさらに置換されてもよく;
X11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分からなる群から選択され、ただし、X11は、任意に、X12でさらに置換されてもよく;
X12は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、任意に、X12から独立して選択された部分でさらに置換されてもよく;
R1は、COR5またはC(OR)2であり、ここで、R5は、H、OH、OR8、NR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、R6およびCOR7からなる群から選択され、R7は、H、OH、OR8、CHR9R10およびNR9R10からなる群から選択され、ここで、R6、R8、R9およびR10は、同じでも異なってもよく、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、CH(R1’)COOR11、CH(R1’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)R’、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)COOR11、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONR12R13、CH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)COOR11およびCH(R1’)CONHCH(R2’)CONHCH(R3’)CONHCH(R4’)CONHCH(R5’)CONR12R13からなる群から選択され、ここで、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R11、R12、R13およびR’は、同じでも異なってもよく、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアラルキルから成る群から選択され;
Zは、O、NまたはCHから選択され;
Wは、存在してもしなくてもよく、Wが存在する場合は、Wは、C=O、C=SまたはSO2から選択され;
R、R’、R2、R3およびR4は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ;酸素、窒素、イオウまたはリン原子(前記酸素、窒素、イオウまたはリン原子の数は、0〜6個);(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アルキル(ここで、シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子および0〜6個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、前記アルキルは、1〜6個の炭素原子で構成される);アリール;ヘテロアリール;アルキル−アリール;およびアルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から選択される1個以上の部分で、置換(ここで、前記用語「置換される」は、任意の化学的に適切な置換をいう)
されてもよい。
式IV中、
Yは、以下の部分:アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ただし、Yは、任意に、X11またはX12で置換されてもよく;
X11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただし、X11は、X12でさらに任意に置換されてもよく;
X12は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし、アルキル、アルコキシおよびアリールは、任意に、X12から独立して選択される部分でさらに置換されてもよく;
R1は、以下の構造:
Zは、O、N、CHまたはCRから選択され;
Wは、存在してもしなくてもよく、Wが存在する場合は、Wは、C=O、C=S、C(=N−CN)およびS(O2)から選択され;
Qは、存在してもしなくてもよく、Qが存在する場合は、Qは、CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、O、N(R)、SまたはS(O2)であり;Qが存在しない場合は、Mは、存在してもしなくてもよく;QおよびMが存在しない場合は、Aは、Lに直接結合し;
Aは、O、CH2、(CHR)p、(CHR−CHR’)p、(CRR’)p、N(R)、S、S(O2)または結合であり;
Eは、CH、N、CR、あるいはA、LまたはGへの二重結合であり;
Gは、存在してもしなくてもよく、Gが存在する場合は、Gは、(CH2)p、(CHR)pまたは(CRR’)pであり;Gが存在しない場合は、Jが存在し、Eが、Gが結合するように、式Iの炭素原子に直接結合し;
Jは、存在してもしなくてもよく、Jが存在する場合は、Jは、(CH2)p、(CHR)pまたは(CRR’)p、S(O2)、NH、N(R)またはOであり;Jが存在しない場合は、Gが存在し、Eが、Jが結合するように、式Iに示されるNに直接結合し;Lは、存在してもしなくてもよく、Lが存在する場合は、Lは、CH、C(R)、O、SまたはN(R)であり;Lが存在しない場合は、Mは存在してもしなくてもよく;Mが存在し、Lが存在しない場合は、Mは、独立して、Eに直接結合し、Jは、独立して、Eに直接結合し;
Mは、存在してもしなくてもよく、Mが存在する場合、Mは、O、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;
pは、0〜6の数字であり;
R、R’、R2、R3およびR4は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C3−C8シクロアルキル;C3−C8ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、(シクロアルキル)アルキルおよび(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(ここで、前記シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子および0〜6個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、前記アルキルは1〜6個の炭素原子で構成される);アリール;ヘテロアリール;アルキル−アリール;およびアルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され;
ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール−ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、任意に、1個以上の部分であって、これらは同じまたは異なってもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立して選択される部分で、置換(ここで用語「置換された」は、置換をいう)されてもよく;
さらに、前記単位:N−C−G−E−L−J−Nは、5員環構造または6員環構造を表わし、ただし、前記単位:N−C−G−E−L−J−Nが5員環構造を表わす場合、またはN、C、G、E、L、J、N、A、QおよびMを含む式I中の二環構造が5員環構造を表わす場合は、前記5員環構造は、5員環の部分としてカルボニル基を欠いている。
式V中、
(1)R1は、−C(O)R5または−B(OR)2であり;
(2)R5は、H、−OH、−OR8、−NR9R10、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−CF3、−C2F5、C3F7、−CF2R6、−R6、−C(O)R7またはNR7SO2R8であり;
(3)R7は、H、−OH、−OR8または−CHR9R10であり;
(4)R6、R8、R9およびR10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、R14、−CH(R1’)CH(R1’)C(O)OR11、[CH(R1’)]pC(O)OR11、−[CH(R1’)]pC(O)NR12R13、−[CH(R1’)]pS(O2)R11、−[CH(R1’)]pC(O)R11、−[CH(R1’)]pS(O2)NR12R13、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)(R’)、CH(R1’)CH(R1’)C(O)NR12R13、−CH(R1’)CH(R1’)S(O2)R11、−CH(R1’)CH(R1’)S(O2)NR12R13、−CH(R1’)CH(R1’)C(O)R11、−[CH(R1’)]pCH(OH)R11、−CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)OR11、C(O)N(H)CH(R2’)C(O)OR11、−C(O)N(H)CH(R2’)C(O)R11、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)NR12R13、−CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)R’、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)OR11、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)CH(R3’)NR12R13、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)NR12R13、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)OR11、H(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)NR12R13、CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)N(H)CH(R5’)C(O)OR11、およびCH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)N(H)CH(R5’)C(O)NR12R13からなる群から選択され、
ここで、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R11、R12およびR13は、同じでも異なってもよく、それぞれ、独立して、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは
R12およびR13は、一緒に結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、
R14は、存在しあるいは存在せず、存在する場合は、H、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
(5)RおよびR’は、存在しあるいは存在せず、存在する場合は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、(アリール)アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、(シクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(アルキル)アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび(ヘテロシクロアルキル)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子および0〜6個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、前記アルキルは、1〜6個の炭素原子で構成され;
(6)L’は、H、OH、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
(7)M’は、H、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であり;または
L’およびM’が一緒に結合し、構造式1:
(式2中、
Eは、存在しまたは存在せず、存在する場合は、C、CH、NまたはC(R)であり;
Jは、存在しまたは存在せず、Jが存在する場合は、Jは、(CH2)p、(CHR−CHR’)p、(CHR)p、(CRR’)p、S(O2)、N(H)、N(R)またはOであり;Jが存在せず、Gが存在する場合は、Lは、2位の印がある窒素原子に直接結合し;
pは、0〜6の数字であり;
Lは、存在しまたは存在せず、Lが存在する場合は、Lは、C(H)またはC(R)であり;Lが存在しない場合は、Mは、存在しまたは存在せず;Mが存在し、Lが存在しない場合は、Mは、独立して直接Eに結合し、Jは、Eに独立して直接結合し;
Gは、存在しまたは存在せず、Gが存在する場合、Gは、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;Gが存在しない場合は、Jは存在し、Eは、1位の印がある炭素原子に直接結合し;
Qは、存在しまたは存在せず、Qが存在する場合は、Qは、NR、PR、(CR=CR)、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、(CHR−CHR’)p、O、NR、S、SOまたはSO2であり;Qが存在しない場合は、Mは、(i)Aに直接結合し、あるいは(ii)L上の独立した置換基であり、該独立した置換基は、−OR、−CH(R)(R’)、S(O)0−2Rまたは−NRR’から選択され、あるいは(iii)存在せず;QおよびMが両方存在しない場合は、Aは、Lに直接結合し、あるいはE上の独立した置換基であり、該独立した置換基は、−OR、−CH(R)(R’)、S(O)0−2Rまたは−NRR’から選択され、あるいはAは存在せず;
Aは、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Aは、O、O(R)、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)p、(CRR’)p、N(R)、NRR’、S、S(O2)、−OR、CH(R)(R’)またはNRR’であり;あるいはAは、Mに結合し、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式架橋を形成し;
Mは、存在しまたは存在せず、Mが存在する場合、Mは、ハロゲン、O、OR、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;あるいはMはAに結合し、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式架橋を形成する);
(8)Z’は、構造式3:
(式3中、
Yは、H、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、Yは、非置換、または任意に、同じまたは異なり、X11またはX12から独立して選択される1または2個の置換基で置換され;
X11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、X11は、非置換、または任意に、同じまたは異なり、独立して選択される1個以上のX12部分で置換され;
X12は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニルウレア、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択される1個以上の部分で置換され;
Zは、O、N、C(H)またはC(R)であり;
R31は、H、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、R31は、非置換、または任意に、同じまたは異なり、X13またはX14から独立して選択される1または2個の置換基で置換され;
X13は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、X13は、非置換、または任意に、同じまたは異なり、独立して選択される1個以上のX14部分で置換され;
X14は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なり、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択される1個以上の部分で置換され;
Wは、存在してもしなくてもよく、Wが存在する場合は、Wは、C(=O)、C(=S)、C(=N−CN)またはS(O2)である);
(9)Xは、構造式4:
(式4中、
aは、2、3、4、5、6、7、8または9であり;
b、c、d、eおよびfは、0、1、2、3、4または5であり;
Aは、C、N、SまたはOであり;
R29およびR29’は、独立して、存在しまたは存在せず、存在する場合は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシル、C(O)O−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−およびY1Y2NSO2−(ここで、Y1およびY2は、同じまたは異なってもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される)からなる群から独立して選択される1個または2個の置換基であり;あるいは
R29およびR29’は、0〜6個の炭素の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖を形成するように、一緒に結合し、
R30は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基である);
(10)Dは、構造式5:
(式5中、
R32、R33およびR34は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、独立して、H、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、カルボキシル、-C(O)O−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−およびY1Y2NSO2−(式中、Y1およびY2は、同じまたは異なってもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される)からなる群から独立して選択される1個または2個の置換基であり;あるいは
R32およびR34は、シクロアルキル基の一部を形成するように、一緒に結合し;
gは、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり;
h、i、j、k、lおよびmは、0、1、2、3、4または5であり;
AはC、N、SまたはOである);
(11)ただし、構造式2:
除外条件(i):Z’は、-NH−R36(式中、R36はH、C6または10アリール、ヘテロアリール、−C(O)−R37、−C(O)−OR37または−C(O)−NHR37であり、ここで、R37は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである)でない;
除外条件(ii):R1は、-C(O)OH、−C(O)OHの医薬的に許容しうる塩、−C(O)OHのエステル、または−C(O)NHR38(式中、R38は、C1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、C6〜10アリール、またはC7−16アラルキルからなる群から選択される)ではない。
式VI中、
「Cap」は、H、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、ここで、前記アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なってもよく、X1およびX2から独立して選択される、1個または2個の置換基で置換されてもよく、
P’は、−NHRであり;
X1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、X1は、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なってもよく、独立して選択される1個以上のX2部分で置換されてもよく;
X2は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なってもよく、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される1個以上の部分で置換されてもよく;
Wは、存在してもしなくてもよく、Wが存在する場合は、Wは、C(=O)、C(=S)、C(=NH)、C(=N−OH)、C(=N−CN)、S(O)またはS(O2)であり;
Qは、存在してもしなくてもよく、Qが存在する場合は、Qは、N(R)、P(R)、CR=CR’、(CH2)p、(CHR)p、(CRR’)p、(CHR−CHR’)p、O、S、S(O)またはS(O2)であり;Qが存在しない場合は、Mは、(i)Aに直接結合し、あるいは(ii)Mは、L上の独立した置換基であり、AはE上の独立した置換基であり、該独立した置換基は、−OR、−CH(R’)、S(O)0−2Rまたは−NRR’から選択され;QおよびMの両方が存在しない場合、Aは、Lに直接結合し、あるいはAは、−OR、CH(R)(R’)、−S(O)0−2Rまたは−NRR’から選択される、E上の独立した置換基であり;
Aは、存在しまたは存在せず、存在する場合Aは、−O−、−O(R)CH2−、−(CHR)p−、−(CHR−CHR’)p−、(CRR’)p、N(R)、NRR’、SまたはS(O2)であり、Qが存在しない場合は、Aは、−OR、−CH(R)(R’)または−NRR’であり;Aが存在しない場合は、QおよびEのいずれかが結合手によって結合し、またはQはM上の独立した置換基であり;
Eは、存在しまたは存在せず、存在する場合Eは、CH、N、C(R)であり;
Gは、存在してもしなくてもよく、Gが存在する場合、Gは、(CH2)p、(CHR)pまたは(CRR’)pであり;Gが存在しない場合は、Jは存在し、Eは、1位の印がある炭素原子に直接結合し;
Jは、存在してもしなくてもよく、Jが存在する場合は、Jは、(CH2)p、(CHR−CHR’)p、(CHR)p、(CRR’)p、S(O2)、N(H)、N(R)またはOであり;Jが存在せず、Gが存在する場合は、Lは、2位の印のある窒素原子に直接結合し;
Lは、存在してもしなくてもよく、Lが存在する場合は、Lは、CH、NまたはCRであり;Lが存在しない場合は、Mは、存在しまたは存在せず;Mが存在し、Lが存在しない場合は、Mは、独立してEに直接結合し、Jは、独立してEに直接結合し;
Mは、存在してもしなくてもよく、Mが存在する場合は、Mは、O、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p、(CHR−CHR’)pまたは(CRR’)pであり;
pは、0〜6の数字であり;
R、R’およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、(シクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび(ヘテロシクリル)アルキルからなる群から選択され;
(CRR’)中のRおよびR’は、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように、互いに結合することができ;
R1は、カルボニルである。
R4およびR5は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され;あるいはR4およびR5は互いに結合し、部分
(ここで、pは1〜2であり、qは1〜3であり、P2は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノである)からなる群から選択される)で表わされるように、環状5〜7員環の一部を形成し;
R3は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
式VIII中、
Mは、O、N(H)またはCH2であり;
R1は、−C(O)NHR6(ここで、R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノまたはアルキルアミノである)であり;
P1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルハロアルキルからなる群から選択され;
P3は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールで縮合されたシクロアルキルからなる群から選択され;
R4およびR5は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され;あるいは、R4およびR5は一緒になって、部分
R3は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
R4およびR5は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され;あるいはR4およびR5が一緒になって、部分
R3は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
式X中、
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである)であり;
AおよびMは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、R、OR、NHR、NRR’、SR、SO2Rおよびハロから選択され;あるいはAおよびMが、式Iで先に示す部分:
Eは、C(H)またはC(R)であり;
Lは、C(H)、C(R)、CH2C(R)またはC(R)CH2であり;
R、R’、R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、(シクロアルキル)アルキル−、(ヘテロシクリル)アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され;あるいはNRR’中のRおよびR’は、NRR’が4〜8員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し;
Yは、以下の部分:
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式XI中、
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである)であり;
AおよびMは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、R、NR9R10、SR、SO2Rおよびハロから選択され;あるいはAおよびMは、式I中で先に示す部分:
Eは、C(H)またはC(R)であり;
Lは、C(H)、C(R)、CH2C(R)またはC(R)CH2であり;
R、R’、R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、(シクロアルキル)アルキル−、(ヘテロシクリル)アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され;あるいは、NRR’中のRおよびR’は、NR9R10が4〜8員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し;
Yは、以下の部分:
Xは、O、NR15、NC(O)R16、S、S(O)およびSO2から選択され;
Gは、NHまたはOであり;
R15、R16、R17、R18、R19、T1、T2、T3およびT4は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいはR17およびR18は、互いに結合し、3〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式XII中、
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである)であり;
AおよびMは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、R、OR、NHR、NRR’、SR、SO2Rおよびハロから選択され;またはAおよびMは、式Iで先に示す部分:
Eは、C(H)またはC(R)であり;
Lは、C(H)、C(R)、CH2C(R)またはC(R)CH2であり;
R、R’、R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、(シクロアルキル)アルキル−、(ヘテロシクリル)アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され;あるいはNRR’中のRおよびR’は、NRR’が4〜8員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し;
Yは、以下の部分:
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式XIII中、
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである)であり;
AおよびMは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、R、OR、NHR、NRR’、SR、SO2Rおよびハロから選択され;またはAおよびMは、式I中で先に示す部分:
Eは、C(H)またはC(R)であり;
Lは、C(H)、C(R)、CH2C(R)またはC(R)CH2であり;
R、R’、R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、(シクロアルキル)アルキル−、(ヘテロシクリル)アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され;あるいはNRR’中のRおよびR’は、NRR’が4〜8員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し;
Yは、以下の部分:
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式XIV中、
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである)であり;
AおよびMは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、R、OR、NHR、NRR’、SR、SO2Rおよびハロから選択され;またはAおよびMは、式I中で先に示す部分:
Eは、C(H)またはC=であり;
Lは、C(H)、C=、CH2C=またはC=CH2であり;
R、R’、R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいはNRR’中のRおよびR’は、NRR’が4〜8員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し;
Yは、以下の部分:
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式XV中、
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである)であり;
EおよびJは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、R、OR、NHR、NRR7、SR、ハロおよびS(O2)Rからなる群から選択され、またはEおよびJは、互いに直接結合して、3〜8員シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクリル部分を形成することができ;
Zは、N(H)、
Gは、存在してもしなくてもよく、Gが存在する場合、Gは、C(=O)またはS(O2)であり、Gが存在しない場合、ZはYに直接結合し;
Yは、
R、R7、R2、R3、R4およびR5は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、(シクロアルキル)アルキル−、(ヘテロシクリル)アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ独立して、1〜6個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子を持つ);
ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分は、それぞれ、非置換、または任意に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式XVI中、
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである)であり;
R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
Yは、以下の部分:
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式XVII中、
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである)であり;
AおよびMは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、R、OR、NHR、NRR’、SR、SO2Rおよびハロから選択され;またはAおよびMは、式I中で先に示す部分:
Eは、C(H)またはC=であり;
Lは、C(H)、C=、CH2C=またはC=CH2であり;
R、R’、R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、(シクロアルキル)アルキル−、(ヘテロシクリル)アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され;あるいはNRR’中のRおよびR’は、NRR’が4〜8員ヘテロシクリルを形成するように互いに結合し;
Yは、以下の部分:
Xは、O、NR15、NC(O)R16、S、S(O)およびSO2から選択され;
Gは、NHまたはOであり;
R15、R16、R17、R18、R19、T1、T2およびT3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいはR17およびR18は、互いに結合して3〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式VIII中、
R8は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され;
R9は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され;
AおよびMは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、R、OR、N(H)R、N(RR’)、SR、S(O2)Rおよびハロからなる群から選択され;またはAおよびMは、式I中で先に示す部分:
Eは、C(H)またはC(R)であり;
Lは、C(H)、C(R)、CH2C(R)またはC(R)CH2であり;
RおよびR’は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、(シクロアルキル)アルキル−、(ヘテロシクリル)アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され;あるいはN(RR’)中のRおよびR’は、N(RR’)が4〜8員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し;
R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
Yは、以下の部分:
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されうる。
式XIX中、
Zは、ヘテロシクリル部分、N(H)(アルキル)、−N(アルキル)2、−N(H)(シクロアルキル)、−N(シクロアルキル)2、−N(H)(アリール、−N(アリール)2、−N(H)(ヘテロシクリル)、−N(ヘテロシクリル)2、−N(H)(ヘテロアリール)および−N(ヘテロアリール)2からなる群から選択され;
R1は、NHR9(式中、R9は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキル)であり;
R2およびR3は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
Yは、以下の部分:
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1個以上の部分で置換されてもよい。
式XX中、
aは0または1であり;bは0または1であり;YはHまたはC1−6アルキルであり;
Bは、H、式:R7−C(O)−のアシル誘導体または式:R7−SO2のスルホニル
(ここで、
R7は、(i)任意にカルボキシルで置換されたC1−10アルキル、C1−6アルカノイルオキシまたはC1−6アルコキシ;
(ii)任意にカルボキシルで置換されたC3−7シクロアルキル、(C1−6アルコキシ)カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニル;
(iii)任意にC1−6アルキルで置換されたC6またはC10アリールまたはC7−16アラルキル、ヒドロキシ、または任意にC1−6アルキルで置換されたアミノ;または
(iv)任意にC1−6アルキルで置換されたHet、ヒドロキシ、任意にC1−6アルキルで置換されたアミノ、または任意にC1−6アルキルで置換されたアミドである)であり;
存在する場合、R6は、カルボキシルで置換されたC1−6アルキルであり;
存在する場合、R5は、任意にカルボキシルで置換されたC1−6アルキルであり;
R4は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキルまたはC4−10(アルキルシクロアルキル)であり;
R3は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキルまたはC4−10(アルキルシクロアルキル)であり;
R2は、CH2−R20、NH−R20、0−R20またはS−R20
(式中、R20は、飽和または不飽和C3−7シクロアルキルまたはC4−10(アルキルシクロアルキル)であって、これらは任意にR21で1、2または3置換され、またはR20は、C6またはC10アリールあるいはC7−16アラルキルであって、これらは任意にはR21で1、2または3置換され、または
R20は、Hetまたは(低級アルキル)−Hetであって、これらは任意にR21で1、2または3置換され、
ここで、各R21は、独立して、C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;任意にC1−6アルキルで1、または2置換されたアミノ;スルホニル;NO2;OH;SH;ハロ;ハロアルキル;任意にC1−6アルキル、C6またはC10アリール、C7−16アラルキル、Hetまたは(低級アルキル)−Hetで1置換されたアミド;カルボキシル;カルボキシ(低級アルキル);C6またはC10アリール、C7−16アラルキルまたはHetであって、前記アリール、アラルキルまたはHetは、任意に、R22で置換され;
R22は、C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;任意にC1−6アルキルで1または2置換されたアミノ;スルホニル;NO2;OH;SH;ハロ;ハロアルキル;カルボキシル;アミドまたは(低級アルキル)アミドである)であり;
R1は、C1−6アルキル、または任意にハロゲンで置換されたC2−6アルケニルであり;
Wは、ヒドロキシまたはN−置換アミノである。
式XXI中、
Bは、H、C6またはC10アリール、C7−16アラルキル;Hetまたは(低級アルキル)−Het、これらは全て、任意に、C1−6アルキルで置換され;C1−6アルコキシ;C1−6アルカノイル;ヒドロキシ;ヒドロキシアルキル;ハロ;ハロアルキル;ニトロ;シアノ;シアノアルキル;任意にC1−6アルキルで置換されたアミノ;アミド;または(低級アルキル)アミドであり;あるいは
Bは、式:R4−C(O)−のアシル誘導体;式:R4−O−C(O)−のカルボキシル;式:R4−N(R5)−C(O)−のアミド;式:R4−N(R5)−C(S)−のチオアミド;または式:R4−SO2のスルホニル(ここで、
R4は、(i)任意にカルボキシルで置換されたC1−10アルキル、C1−6アルカノイル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、任意にC1−6アルキルで1または2置換されたアミノ、アミドまたは(低級アルキル)アミド;
(ii)C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルコキシまたはC4−10アルキルシクロアルキルであって、これらは全て、任意に、ヒドロキシ、カルボキシル、(C1−6アルコキシ)カルボニル、任意にC1−6アルキルで1または2置換されたアミノ、アミドまたは(低級アルキル)アミドで置換され;
(iii)任意に、C1−6アルキルで1または2置換されたアミノ;アミド;または(低級アルキル)アミド;
(iv)C6またはC10アリールまたはC7−16アラルキルであって、これらは全て、任意に、C1−6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または任意にC1−6アルキルで1または2置換されたアミノで置換され;または
(v)Hetまたは(低級アルキル)−Het、両方とも、任意に、C1−6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、または任意にC1−6アルキルで1または2置換されたアミノで置換されている)であり;
R5は、HまたはC1−6アルキルであり;
(ただし、R4がアミドまたはチオアミドの場合、R4は、(ii)シクロアルコキシではない)である)であり;
Yは、HまたはC1−6アルキルであり;
R3は、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキルまたはC4−10アルキルシクロアルキルであり、これらは全て、任意に、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、C6またはC10アリール、あるいはC7−16アラルキルで置換され;
R2は、CH2−R20、NH−R20、O−R20またはS−R20(式中、R20は、飽和または不飽和C3−7シクロアルキルまたはC4−10(アルキルシクロアルキル)であり、これらは全て、任意に、R21で1、2または3置換され、またはR20は、C6またはC10アリール、あるいはC7−14アラルキルであり、これらは全て、任意に、R21で1、2または3置換され、あるいは
R20は、Hetまたは(低級アルキル)−Hetであり、これらは両方とも、任意に、R21で1、2または3置換され、
ここで、各R21は、独立して、C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;低級チオアルキル;スルホニル;NO2;OH;SH;ハロ;ハロアルキル;任意にC1−6アルキル、C6またはC10アリール、C7−14アラルキル、Hetまたは(低級アルキル)−Hetで1または2置換されたアミノ;任意にC1−6アルキル、C6またはC10アリール、C7−14アラルキル、Hetまたは(低級アルキル)−Hetで1置換されたアミド;カルボキシル;カルボキシ(低級アルキル);C6またはC10アリール、C7−14アラルキルまたはHetであって、前記アリール、アラルキルまたはHetは、任意に、R22で置換され;
R22は、C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;C1−6アルコキシ;任意にC1−6アルキルで1または2置換されたアミノ;スルホニル;(低級アルキル)スルホニル;NO2;OH;SH;ハロ;ハロアルキル;カルボキシル;アミド;(低級アルキル)アミド;または任意にC1−6アルキルで置換されたHetである)であり;
R1は、H;C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、これらは全て任意にハロゲンで置換される。
式XXII中、
Wは、CHまたはNであり、
R21は、H、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、ヒドロキシまたはN(R23)2(式中、各R23は、独立して、H、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである)であり;
R22は、H、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6チオアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C2−7アルコキシアルキル、C3−6シクロアルキル、C6または10アリールまたはHet(ここで、Hetは、窒素、酸素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5、6、または7員飽和または不飽和ヘテロ環である)であって;
前記シクロアルキル、アリールまたはHetは、R24(ここで、R24は、H、ハロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、NO2、N(R25)2、NH−C(O)−R25またはNH−C(O)−NH−R25(式中、各R25は独立して、H、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである)であり;またはR24は、NH−C(O)−OR26(式中、R26は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである)である)で置換され;
R3は、ヒドロキシ、NH2、または式:−NH−R31(式中、R31は、C6または10アリール、ヘテロアリール、−C(O)−R32、−C(O)−NHR32または−C(O)−OR32(式中、R32は、C1−6アルキルまたはC3―6シクロアルキルである)である)であり;
Dは、任意に、O、SまたはN−R41(式中、R41はH、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは−C(O)−R42(式中、R42は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC6または10アリールである)である)から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10原子飽和または不飽和アルキレン鎖であり;
R4は、Hまたは前記鎖Dの任意の炭素原子における1〜3個の置換基であって、前記置換基は、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびC1−6チオアルキルからなる群から選択され;
Aは、式:−C(O)−NH−R5(式中、R5は、C1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、C6または10アリールおよびC7−16アラルキルからなる群から選択される)のアミド;またはAはカルボン酸である。
式XXIII中、
R0は、結合手またはジフルオロメチレンであり;
R1は、水素であり;
R2およびR9は、それぞれ独立して、任意に置換された脂肪族基、任意に置換された環状基、または任意に置換された芳香族基であり;
R3、R5およびR7は、それぞれ独立して、
任意に置換された(1,1−または1,2−)シクロアルキレン;または
任意に置換された(1,1−または1,2−)ヘテロシクリレン;または
メチレンまたはエチレン)であって、任意に置換された脂肪族基、任意に置換された環状基または任意に置換された芳香族基からなる群から選択される1個の置換基で置換され、ここで、前記メチレンまたはエチレンは、さらに、任意に、脂肪族基置換基で置換され;または
R4、R6、R8およびR10は、それぞれ独立して、水素または任意に置換された脂肪族基であり;
ただし、
mは0または1であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;ここで、任意のR2炭素原子は、任意に、Jで置換され;
Jは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニルまたはスルホンアミドであり、任意に1〜3個のJ1基で置換され;
J1は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニルまたはスルホンアミドであり;
Lは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、任意の水素は、任意に、ハロゲンで置換され、任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、任意に、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され;
A1は、結合手であり;
R4は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、任意に、1〜3個のJ基で置換され;
R5およびR6は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、任意に、1〜3個のJ基で置換され;
Xは、結合手、−C(H)(R7)−、−0−、−S−または−N(R8)−であり;
R7は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、任意に、1〜3個のJ基で置換され;
R8は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−C(O)R14、−SO2R14またはカルボキサミドであり、任意に、1〜3個のJ基で置換され;またはR8およびZは、これらが結合する原子と一緒になって、任意に1〜3個のJ基で置換された窒素含有単環または二環構造対を形成し;
R14は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり;
Yは、結合手、−CH2−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)(NR7)−であり、ここで、R7は先に規定した通りであり;
Zは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR2または−N(R2)2であり、ここで、任意の炭素原子は、任意に、Jで置換され、R2は、先に規定した通りであり;
A2は、結合手または
R9は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、任意に、1〜3個のJ基で置換され;
Mは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、任意に、1〜3個のJ基で置換され、ここで、任意のアルキル炭素原子は、ヘテロ原子によって置き換えられてもよく;
Vは、結合手、−CH2−、−C(H)(R11)−、−0−、−S−または−N(R11)−であり;
R11は、水素またはC1−3アルキルであり;
Kは、結合手、−0−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−または−S(O)(NR11)−(式中、R11は、先に規定した通りである)であり;
Tは、−R12、−アルキル−R12、−アルケニル−R12、−アルキニル−R12、−OR12、−N(R12)2、−C(O)R12、−C(=NOアルキル)R12、または
R12は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニルまたはヘテロシクロアルキリデニルであり、任意に、1〜3個のJ基で置換され、または第一R12および第二R12は、これらが結合する窒素と一緒になって、任意に1〜3個のJ基で置換された単環または二環構造を形成し;
R10は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、任意に、1〜3個の水素J基で置換され;
R15は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、任意に、1〜3個のJ基で置換され;
R16は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
式XXV中、
Eは、CHOまたはB(OH)2を表わし;
R1は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表わし;
R2は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表わし;
R3は、水素または低級アルキルを表わし;あるいは
R2およびR3は、一緒になって、任意にヒドロキシで置換されたジまたはトリメチレンを表わし;
R4は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表わし;
R5は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表わし;
R6は、水素または低級アルキルを表わし;
R7は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表わし;
R8は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表わし;
R9は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表わす。
式XXVI中、
Bは、式:R11−C(O)−(式中、R11は、任意にカルボキシルで置換されたC1−10アルキル;またはR11は、任意にC1−6アルキルで置換されたC6またはC10アリール、またはC7−16アラルキルである)のアシル誘導体であり;
aは、0または1であり;
存在する場合、R6は、カルボキシ(低級)アルキルであり;
bは、0または1であり;
存在する場合、R5は、C1−6アルキルまたはカルボキシ(低級)アルキルであり;
Yは、HまたはC1−6アルキルであり;
R4は、C1−10アルキル;C3−10シクロアルキルであり;
R3は、C1−10アルキル;C3−10シクロアルキルであり;
Wは、
式:
R2’は、Xと一緒になり、5または6員環を形成するC3−4アルキレンであり、前記環は、任意に、OH;SH;NH2;カルボキシル;R12;OR12、SR12、NHR12またはNR12R12’(式中、R12およびR12’は、独立して、環状C3−16アルキルまたは非環状C1−16アルキルまたは環状C3−16アルケニルまたは非環状C2−16アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、任意に、NH2、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換され;前記アルキルまたはアルケニルは、任意に、O、SおよびNから成る群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み;あるいは
R12およびR12 ’は、独立して、任意に、C1−6アルキル、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置換されたC6またはC10アリール、あるいはC7−16アラルキルであり、前記アリールまたはアラルキルは、任意に、O、SおよびNからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する)で置換され;
前記環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは、任意に、第二の5、6または7員環と縮合し、環状構造またはヘテロ環を形成し、前記第二の環は、任意に、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキル;C6またはC10アリール、あるいはヘテロ環で置換され;前記第二の環は、任意に、O、SおよびNからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する)の基であり;
Qは、式:
Xは、OまたはSであり;
R1は、H、C1−6アルキルまたはC1−6アルケニルであり、両方とも、任意に、チオまたはハロで置換され;および
R13は、CO−NH−R14(式中、R14は、水素、環状C3−10アルキルまたは非環状C1−10アルキル、あるいは環状C3−10アルケニルまたは非環状C2−10アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、任意に、NH2、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換され;前記アルキルまたはアルケニルは、任意に、O、SおよびNからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する)であり;または
R14は、任意に、C1−6アルキル、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置換され、あるいはさらにC3−7シクロアルキル、C6またはC10アリール、あるいはヘテロ環で置換されたC6またはC10アリール、あるいはC7−16アラルキルであり;前記アリールまたはアラルキルは、任意に、O、SおよびNからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する)の基であり;
前記環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは、任意に、第二の5、6または7員環と縮合し、環構造またはヘテロ環を形成し、該第二の環は、任意に、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置換され、またはさらに、C3−7シクロアルキル、C6またはC10アリールまたはヘテロ環で置換され;前記第二の環は、任意に、O、SおよびNからなる群から独立して選択された少なくとも1種のヘテロ原子を含有し;
ただし、ZがCHの場合、R13は、α−アミノ酸でもそのエステルでもなく;
Qは、式:
混合T字管を、3/8インチのラン脚部であってそこに圧縮継手を持つラン脚部と1/4インチNPTねじ状分枝脚部とを備えるステンレス鋼製のT字管から構成し、圧力計(Cole Parmer社から入手した機械式計器)および流量計量制御弁(1.5ガロン/分、最大、水、R.S.Crum & Companyから入手)を接続する1/2インチの長さの鋼管を、前記T字管のラン脚部の1つに固定することによって、抗溶剤用の入り口とした。3/8インチの静圧管ミキサー(Cole Parmer社製、Koflo社)を、T字管の他のラン脚部に固定し、出口とした。T字管の分枝脚部に、スチール製の1/4インチNPT X1/8インチ圧縮継手アダプター(市販品)を装着し、式Bの溶液用の入り口ラインとした。機械式圧力計(Cole/Parmer)および流量調節計測弁(1.1ガロン/分、最大、水、R.S.Crum & Companyから入手)を装着した1/8インチ316Lステンレス鋼ラインを、T字管の分枝脚部に取り付けられた圧縮アダプターに接続した。
それぞれの脚部が1/2インチ圧縮継手で止められた、公称ODランが1/2インチの配管T字管と、実施例1で記載したより小さな混合T字管で利用された流量計および圧力計と同じタイプの配置を利用する3/16インチの分枝脚部とを利用して、より大きなスケールの混合T字管を作製した。混合T字管の出口を、外径が1/2インチの静止ミキサーに接続した。5℃の温度に保たれたn−ヘプタン(したがって、レイノルズ数は9700)2,900ml/分と、5℃の温度に保たれた0.41Mの式Bの化合物のMTBE溶液(したがってレイノルズ数は2700)を含む溶液716ml/分とを使用して、スラリーを製造した。混合T字管からの産出物を、攪拌貯蔵タンクに集めた。攪拌器を作動させ、タンク内の内容物を約30〜50トルの真空(室内真空)下に置き、スラリーの上澄み液を、約12℃〜約17℃の温度で、貯蔵タンクから、真空蒸留させた。真空蒸留を利用し、スラリーの体積を最初の約40%、約600Lに減少させた。析出材料を、遠心分離ろ過によって回収した。ろ過ケーキを240Lのn−ヘプタンで洗浄した。湿ったろ過ケーキを室内真空(約30〜50トル)下、25℃で4時間、次いで35℃で10時間、それから45℃でさらに12時間真空乾燥した。
それぞれの脚部が1インチの圧縮継手で止められた、公称ODランが1インチの配管T字管と、1/4インチの分枝脚部を使用して、混合チャンバを作製した。実施例1において先に記載した装置で利用した流量計および圧力計と同じ構成をこの実施例でも使用した。−20℃の温度に保たれたn−ヘプタン(したがって、レイノルズ数は23,650)20,000ml/分と、0℃に保たれた0.32Mの式Bの化合物のMTBE溶液(したがって、レイノルズ数は10,650)を含む溶液5,000ml/分とを使用して、スラリーを製造した。混合T字管からの産出物を、約5.5時間かけて温度制御ジャケット、真空ラインおよび攪拌翼を備える攪拌貯蔵タンクに集めた。容器を密閉すると、15℃の温度でジャケットを作動させることにより、スラリーを集められた温度から暖めた。スラリーの温度が12.1℃になった場合、圧力が−0.800バーゲージ(barg)になるまで、容器を排気し、そして蒸留が始まった。以下の表に示される、蒸留の間の圧力とジャケット温度は、スラリーの体積が、初期に集められたスラリー体積の33.33%と成るまで、維持した。スラリーから単離された析出物の分析により、これは、バルク表面積が7.2m2/gであり、容積密度が0.18g/cm3であり、中央粒径が1.46ミクロンであり、粒状体の粒径範囲が0.25ミクロン〜18ミクロンであることが示された。
図8に示すグラフは、実施例2で生成された析出物(抗溶剤のレイノルズ数=9700、溶液のレイノルズ数=2700)と実施例3で生成された析出物(抗溶剤のレイノルズ数=23,650、溶液のレイノルズ数=10,650)との弦長分布の比較を示す。粒子数の増大により立証されるように、より高いレイノルズ数を生産した実施例3で使用された条件により、より高い核成長速度を得る結果となり、かつ狭い弦長分布が得られたことが、図8からわかる。
−20℃に維持されたn−ヘプタン、1780mlを含有する、90mmのリトリート曲線羽根を供えた3L攪拌皿底バッチ反応器を利用して、比較例の式Bの化合物の析出物を製造した。溶液1ミリリットル当たり132mgの式Bの化合物を含有するMTBE溶液330ml体積を、攪拌(550rpm)しながら、29分の時間をかけ、抗溶剤に導入した。得られたスラリーを、室内真空(30〜60トル)下、蒸留させ、体積1600mlとした。析出物を加圧ろ過で集め、400mlのヘプタンで洗浄し、攪拌フィルター乾燥機で、全真空下、ジャケット温度35℃で、15.5時間、次いで50℃で7.3時間乾燥した。ろ液は、約5重量%のMTBEを含有していた。集められた材料の容積密度は0.16g/mlであり、BET表面積が1.76m2/gしかなかったことは、大きな一次粒子径であったことを示した。粒状体のSEM試験は、粒子が融着(溶融)していたことを示した。湿ったケーキの軟化点を測定すると、約30℃未満であった。
医薬処方物
実験室的規模の装置(3kg規模)を用い、低せん断ミキサーで造粒することを含み、オーブンで乾燥し、タンブルブレンダーでブレンドし、手動でカプセルに充填するか、またはCollette高せん断造粒機、Glatt流動床乾燥機、Bohleビンブレンダー、Quadro Comilスクリーンミル(湿式および乾式ミルの両方)を備える工業的規模の装置(40kg以上)およびBoschカプセル充填機を用いて、以下に記載する実施例の医薬処方物を製造した。全ての実施例において、スクリーン分け、造粒、ミル、流動床乾燥および粉末混合を含む操作は、GMP標準処方物処理プロセスおよび業界基準に従って行った。
本発明の顆粒状医薬処方物を、以下の手順を使用して、40kgバッチ規模で製造した。ミキサーブレードおよびチョッパーブレードを備えるCollette造粒機/高速ミキサー中に、2.000kgの微結晶性セルロース(Avicel PH102,FMC)、1.200kgのクロスカルメロースナトリウム(NF級)、6.000kgのアルファ化デンプン1500(Colorcon)、4.586kgのラクトース一水和物(NF,微細級,Foremost Farms)、およびバルク表面積中央値が8.14m2/g、容積密度が0.23g/cm3であり、中央粒径が1.57ミクロンを有する先の実施例2に従って製造した式Bの化合物21.014kgを充填した。使用したAPIの重量は、理論的20kgからAPIの活性を補うような質量の調整を反映している。したがって、使用した21.014kgのAPIは、100%の活性も持つ理論的な材料20kgと同等の活性を持つ。ミキサー中にあるAPIおよび賦形剤を、高せん断ミキサーを15.7フィート/秒で2分間作動することによって乾式ブレンドし、均質な粉末を得た。該粉末を、17kgの精製水に溶解した1.200kgのラウリル硫酸ナトリウム(NF/USP,Stepan)を含む溶液を用いて湿式造粒した。造粒は、18.9フィート/秒で作動するミキサーブレードと2500RPMで作動するチョッパーブレードとを備えるミキサー/造粒機で、均質な粉末上に毎分3kgの溶液を噴霧することにより行った。造粒流体全てを噴霧した場合、造粒流体を含有していたタンクおよび造粒流体を噴霧装置に供給するラインを、8.10kgの精製水を造粒機/ミキサーにさらに噴霧することにより濯いだ。その後、ミキサー所要電力が11.1kWに上がるまで、造粒機ジャケットに冷却水を流して顆粒状物を30℃未満の温度に保ちながら、造粒機を作動させた。造粒時間の最後で、このようにして製造した湿った顆粒状物を、0.375インチの角穴スクリーンと丸棒羽根とを備えるQuadro Comilに流出させた。湿った顆粒状物の全量が、該ミルを通り抜けた。ミルされ、湿った顆粒状物を、Glatt WSG60流動床処理装置に移し、サンプルが2.2重量%の水分重量の乾燥減量を示すまで、55℃、1000CFM空気流で乾燥した。
顆粒状医薬処方物のPK結果
上記のように製造した顆粒状医薬処方物の0.400g部分(平均)を、200mgの活性材料/カプセルに相当する、19mm投薬ディスクを備えるBoschカプセル充填器を用い、サイズ0のカプセルに充填した。
顆粒状医薬処方物の追加のバッチを、実施例4に記載のプロセスを使用して製造したが、以下の表に示すように、より大きな(250kg)およびより小さな(3kg)バッチサイズ用に適正な規模の装置を利用した。以下の表に、各バッチで使用した構成成分に重量を報告する(報告されたクロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースの半分を、顆粒内材料として、顆粒状医薬処方物生成物中に存在させ、半分は、実施例4に記載されたプロセスに従って、処方物製造において顆粒状材料とブレンドした、すなわち顆粒外材料である。)
b:半分は顆粒内であり、半分は顆粒外である。
カプセル溶解特性
上記のようにして製造した顆粒状医薬処方物のそれぞれのアリコートを、カプセルに充填し、以下のプロセスに従って溶解特性に関して試験した。使用した溶解試験装置は、pH6.8のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝化した0.5%ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる900mLの溶解媒体を満たした、USPII装置パドル攪拌器であった。溶解試験は、37℃で行った。試験は、50RPMに設定されたパドルで、溶解媒体を試験温度に安定化させることによって行った。試験カプセルを、作動させたパドルで、溶解媒体に落とした。定期的に溶解媒体のアリコートサンプルを引き出し、HPLCで活性内容物を分析した。溶解媒体中に存在する活性分の総量を、HPLC測定に基づいて計算し、溶解媒体に溶解した活性分を、カプセル中に最初に含有された活性成分の総量の割合として報告する。各バッチサイズで調製されたカプセルから取ったそれぞれの代表的なサンプルに関する結果を、6カプセルの平均として、以下の表に示す。
3kgバッチでの上記のような処方物、および同じプロセスで製造したが、実験室規模で、造粒流体中にラウリル硫酸ナトリウムを使用しないで製造した処方物を使用して製造したカプセルを、12人の健康なヒト志願者に投与した。すなわち、各試験対象は、単一投与で200mgのAPIを含有するカプセルを2個受けた。血液サンプルを、投与前(時間0)、および投与から0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12および24時間後に、各志願者から集め、APIを受けたこれらの対象平均濃度の値を、四角のデータポイントとして表わされたトレースとして図6にグラフで示した。活性薬物を受けた志願者の血漿薬物濃度を、以下に表形式で報告する。該表は、3%SLS処方物およびSLSなしの処方物のそれぞれに関する結果を示す1欄を含有する。この実験の薬物動態(PK)データーは、造粒流体中にラウリル硫酸ナトリウムを含んで調製された投薬形態に関し、1回投与後の平均最大血漿濃度(Cmax)は、平均で864ng/mlであり、最大濃度に達した時間(時間)の中央値(Tmax)は1.71時間であり、AUC24(投与から24時間後の血漿濃度時間曲線下の面積はng.時間/mLで)は2540であることを示した。
前記析出プロセスを使用して、式Iの構造(本明細書に例示されている式Bの化合物以外)および本明細書に記載の式II〜XXVIIIの構造の他の化合物に関して、APIを製造する。析出粒状体材料を、前記実施例4および5における顆粒状医薬処方物の製造に関し先に記載したプロセスにおけるAPIをこれに代えて、医薬処方物に導入する。
Claims (39)
- 約200nm〜約300nmの粒径範囲を持つ、式Aの化合物の粒子を析出させる方法であって、該方法は、式Aの化合物の溶液の流れを、式Aの化合物についての抗溶剤の流れに導入する工程を含み、該抗溶剤の流れは、少なくとも約9,000のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、該溶液は、少なくとも約2,000のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、かつ該流れは、実質的にいかなる並流成分も衝突成分も存在せずに導入される、方法。
- 前記抗溶剤が、約9,000〜約25,000のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、請求項1に記載の方法。
- 前記式Aの化合物を含有する溶液が、少なくとも約10,000のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、請求項2に記載の方法。
- 式Aの化合物が、3−[2−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロブチルメチル−2−オキソ−エチル)−アミド(式Bの化合物)であり、前記抗溶剤が、少なくとも約23,000のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、請求項3に記載の方法。
- 式Aの化合物が、3−[2−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロブチルメチル−2−オキソ−エチル)−アミド(式Bの化合物)であり、前記式Bの化合物を含有する溶液が、5,500以上のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、かつ、該式Bの溶液の流れの前記抗溶剤の流れに対する体積比が、約1:15の溶液:抗溶剤〜約1:3の溶液:抗溶剤の比で維持される、請求項1に記載の方法。
- 合わせた流れの比が、約1:4の溶液:抗溶剤で維持される、請求項5に記載の方法。
- 前記式Bの化合物の溶液が、該溶液中に溶解された約80mg/ml〜約250mg/mlの式Bの化合物を有するメチル−第三級ブチルエーテル(MTBE)溶剤を含み、前記抗溶剤が、約5個〜約12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカン類から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記抗溶剤がヘプタンである、請求項7に記載の方法。
- 前記溶液が、約80mg/ml〜約200mg/mlの量の式Bの化合物を含有する、請求項8に記載の方法。
- 前記溶液および抗溶剤が、保持され、約−20℃〜約+25℃の温度で合わせられる、請求項8に記載の方法。
- 混合する時点まで、前記溶液が約0℃の温度に維持され、前記抗溶剤が約−20℃の温度に維持される、請求項10に記載の方法。
- 前記溶液が、約166mg/mlの式Bの化合物を含む、請求項11に記載の方法。
- 溶液濃度、導入する際の前記溶液および抗溶剤の温度、ならびに該溶液および抗溶剤のレイノルズ数を生じる条件は、一次粒子径が約1.0ミクロン未満であり、析出粒子の中央粒子径が約1ミクロン〜約2.5ミクロンであり、析出粒子の粒度分布が約1ミクロン〜約50ミクロンであり、バルク表面積が約25m2/g〜約32.5m2/gであり、軟化点が約20℃〜約50℃である析出粒子を提供するように選択される、請求項3に記載の方法。
- 凝塊粒状体を提供する方法であって、請求項12に記載の方法によって提供された析出粒子を前記溶剤および抗溶剤とともに集める工程と、少なくとも約60体積%の合わせた液体を大気圧より低い圧力および析出粒子の軟化点より低い温度で留去する工程とを含む、方法。
- 蒸留条件は、バルク表面積中央値が約5m2/g〜約12m2/gであり、凝塊粒状体の中央粒径が約1ミクロン〜約2.5ミクロンであり、凝塊粒状体の粒度分布が約1ミクロン〜約50ミクロンであり、軟化点が約20℃〜約50℃である凝塊粒状体を生じるように選択される、請求項14に記載の方法。
- 166mg/mlの3−[2−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−6,6−ジメチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸(2−カルバモイル−1−シクロブチルメチル−2−オキソ−エチル)−アミドの化合物(式Bの化合物)を溶解して含むメチル第三級ブチルエーテル(MTBE)を含む溶液の0℃の流れを、−20℃のヘプタンの流れと合わせる工程を含む方法であって、該溶液の流れが、10650のレイノルズ数を生じる条件下で提供され、該ヘプタンの流れが、23,650のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、該溶液の流れが、抗溶剤の流れに対して実質的に90°の角度で合わされ、これによって、式Bの化合物の析出粒子を含むスラリーを提供する、方法。
- 前記スラリーを集める工程と、該集められたスラリーからの上澄み液を大気圧より低い圧力および約25℃より高い軟化点を持つ凝塊粒状体を形成する温度で蒸留する工程とをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 分級された顆粒状物を作製する方法であって、
(a)該顆粒状物のうちの55.6重量%を提供するための、請求項17に記載の方法に従って調製された十分な量の析出粒状体材料(API)、該顆粒状物のうちの5.6重量%を提供するのに十分な量の微結晶性セルロース、該顆粒状物のうちの16.6重量%を提供するのに十分な量のアルファ化デンプン、該顆粒状物のうちの3.3重量%を提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウム、および該顆粒状物のうちの15.6重量%を提供するのに十分な量のラクトース一水和物ををブレンドすることによって乾式ブレンド混合物を提供する工程;と
(b)使用したラウリル硫酸ナトリウムの重量の約12倍〜約13倍の重量と等しい重量の水に溶解した該顆粒状物のうちの6.6重量%までを提供するのに十分な量のラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒流体を使用して、工程「a」からの該乾式ブレンド混合物を凝塊し、それによって、第一顆粒状物を提供する工程;と
(c)工程「b」からの該第一顆粒状物の湿式ミリングを行って、大きさが均一な第二顆粒状物を得る工程;と
(d)工程(c)で調製された該第二顆粒状物を、該第二顆粒状物が約1.5重量%〜約2.5重量%の乾燥減量(LOD)を示すまで乾燥する工程;と
(e)スクリーンを通して該乾燥された第二顆粒状物の乾式ミリングを行う工程;と
を含む、方法。 - 造粒工程「b」で使用されるラウリル硫酸ナトリウムの量が、3.3重量%の顆粒状ラウリル硫酸ナトリウムを提供するのに十分な量である、請求項18に記載の方法。
- 湿式ミリング工程「c」が、0.375インチの孔を持つスクリーンを備えた湿式ミルで行われる、請求項18に記載の方法。
- 乾燥工程「d」が、流動床乾燥機で行われる、請求項20に記載の方法。
- 乾式ミリング工程「e」が、0.040インチの孔を持つスクリーンを備えたスクリーンミルで行われる、請求項21に記載の方法。
- 顆粒状医薬処方物を提供する方法であって、
(a)請求項19に記載の工程「e」からの前記分級された顆粒状物を、該分級された顆粒状物中に存在する微結晶性セルロースの量と等しい量の微結晶性セルロース、および該分級された顆粒状物中に存在するクロスカルメロースナトリウムの重量と等しい量のクロスカルメロースナトリウムと乾式ブレンドして、均質な顆粒状粉末を提供する工程;と
(b)工程「a」からの均質な顆粒状粉末を、2重量%の乾式ブレンドされた生成物を提供するのに十分な量のステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドし、これによって顆粒状医薬処方物を提供する工程;と
を含む、方法。 - ある量の請求項23に記載の顆粒状医薬処方物をカプセル中に含む、投薬形態。
- 単一用量として投与した場合、約3時間における2106ng/mlのCmaxおよび7029ng・時間/mlのAUCを示す800mgの前記APIを含有する請求項24に記載の顆粒状医薬処方物のある量を含む、投薬形態。
- 請求項13に記載の方法に従って調製された、析出粒子。
- 請求項14に記載の方法に従って調製された、凝塊粒状体。
- 請求項4の方法に従って調製された、析出粒子。
- 請求項22の方法に従って調製された、分級された顆粒状物。
- 請求項23の方法に従って調製された、顆粒状医薬処方物。
- 請求項18の方法に従って調製された分級された顆粒状物であって、式Aの化合物が、式I〜式XXVIIIの任意の構造の化合物で置換されている、分級された顆粒状物。
- 式Bの化合物を含む析出粒子であって、一次粒子径が約1.0ミクロン未満であり、析出粒子の粒度分布が約1ミクロン〜約50ミクロンであり、バルク表面積が約25m2/g〜約32.5m2/gであり、軟化点が約20℃〜約50℃である、析出粒子。
- バルク表面積中央値が約5m2/g〜約12m2/gの式Bの化合物を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体粒径が約1ミクロン〜約2.5ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が約1ミクロン〜約50ミクロンであり、軟化点が約20℃〜約50℃である、凝塊粒状体。
- 55.6重量%のAPIと、5.6重量%の微結晶性セルロースと、16.6重量%のアルファ化デンプンと、3.3重量%のクロスカルメロースナトリウムと、15.6重量%のラクトース一水和物と、6.6重量%までのラウリル硫酸ナトリウムとを含み、容積密度が約0.4g/ml〜約0.6g/mlである顆粒状物であって、該APIは、バルク表面積中央値が約5m2/g〜約12m2/gの式Bの化合物を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体粒径が約1ミクロン〜約2.5ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が約1ミクロン〜約50ミクロンであり、容積密度が約0.15g/ml〜約0.19g/mlであり、軟化点が約20℃〜約50℃である凝塊粒状体である、顆粒状物。
- 前記ラウリル硫酸ナトリウムが、前記顆粒状物のうちの3.3重量%を提供する量で存在する、請求項35に記載の顆粒状物。
- 50重量%のAPIと、14重量%のラクトース一水和物(顆粒内)と、5重量%の顆粒内微結晶性セルロースと、5重量%の顆粒外微結晶性セルロースと、3重量%の顆粒内クロスカルメロースナトリウムと、3重量%顆粒外クロスカルメロースナトリウムと、15重量%のアルファ化デンプン(顆粒内)と、3重量%のラウリル硫酸ナトリウム(顆粒内)と、2重量%のステアリン酸マグネシウム(顆粒外)とを含む顆粒状医薬処方物であって、該APIは、バルク表面積中央値が約5m2/g〜約12m2/gの式Bの化合物を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体粒径が約1ミクロン〜約2.5ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が約1ミクロン〜約50ミクロンであり、容積密度が約0.15g/ml〜約0.19g/mlであり、軟化点が約20℃〜約50℃である凝塊粒状体である、顆粒状医薬処方物。
- 800mgのAPIを含有する請求項37に記載の顆粒状医薬処方物のある量を含む投薬形態であって、該投薬形態が、ヒトに投与した場合、約3時間における2106ng/mlのCmaxおよび7029ng・時間/mlのAUCを提供する、投薬形態。
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